La leucoencefalopatía con esferoides neuroaxonales (LENAS) , también conocida como leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axónicos y glía pigmentada (ALSP) , leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides (HDLS) y leucodistrofia pigmentaria ortocromática (POLD) [1] es un tipo extremadamente raro de leucoencefalopatía y se clasifica como una enfermedad neurodegenerativa . LENAS es una causa de demencia grave y subaguda que resulta del daño a ciertas áreas del cerebro. Este daño es a un tipo de tejido cerebral llamado sustancia blanca y daño axónico debido a hinchazones que se denominan esferoides . [2]
La rareza y la prevalencia desconocida de esta enfermedad pueden deberse a que la mayoría de los síntomas son similares a otros trastornos comunes, lo que lleva a un diagnóstico erróneo. [3] La LENAS normalmente tiene un inicio en la edad adulta (pero también puede estar presente en la infancia), que puede presentarse en resonancias magnéticas que imitan la esclerosis múltiple progresiva y, por lo tanto, se diagnostica erróneamente como esta. [4]
Se sabe que la etiología genética de LENAS sigue un patrón autosómico dominante a través de una mutación en el gen CSF1R .
Los signos y síntomas que se presentan varían en cada individuo, ya que algunos pueden presentar todos los síntomas mientras que otros pueden presentar solo algunos de los que se enumeran a continuación. Sin embargo, la progresión de esta enfermedad es diferente en cada individuo, lo que refleja cómo cambian los síntomas con el tiempo. Además, se cree que el daño que vemos en la mielina y los axones contribuye a muchos de los signos y síntomas neurológicos que se presentan en esta afección. [2] Los síntomas más frecuentes se clasifican en psiquiátricos, psicóticos y neurológicos. [5]
Si bien estos varían entre individuos como se mencionó, con el tiempo, casi todos los pacientes con esta afección no podrán caminar, hablar ni cuidar de sí mismos. [2]
Se cree que la leucoencefalopatía con esferoides neuroaxonales (LENAS) ocurre cuando se observa la presencia de degeneración de la sustancia blanca y esferoides axonales con una biopsia cerebral o una resonancia magnética. [6] [3]
La materia blanca está formada por fibras nerviosas ( axones ) recubiertas por una sustancia llamada mielina que las aísla y las protege. [3] Los axones se extienden desde las células nerviosas ( neuronas ) y transmiten impulsos nerviosos por todo el cuerpo. [3]
El resultado de los esferoides en el cerebro conduce a esta disminución significativa del funcionamiento que empeora progresivamente la función cerebral y da lugar a diversos síntomas. Sin embargo, todavía no se entiende por completo por qué ocurre esto, por lo que se siguen realizando más investigaciones hasta el día de hoy.
Se han identificado diferencias genéticas que se comprenden mejor. Esta enfermedad se hereda siguiendo un patrón autosómico dominante .
Existen causas genéticas identificables que se comprenden mejor en esta enfermedad. La LENAS es causada por una mutación en un gen, específicamente el gen CSF1R . Esta mutación cambia los receptores proteicos del gen que normalmente desempeñan un papel en vías de señalización celular importantes; sin embargo, esta alteración inhibe la función normal. [2]
Función normal del gen CSF1R
El gen del receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSFR1) funciona regularmente dando instrucciones para la producción de una proteína denominada receptor del factor estimulante de colonias 1 (receptor CSF-1). [7] Las proteínas en general se unen (se unen) a su receptor específico que se "activa" para estimular una cascada de vías de señalización celular cruciales para que se produzca la función celular. Estos eventos ocurren con la proteína CSF-1 específica. A medida que se une y se activa, permite que se produzcan procesos celulares importantes que incluyen el crecimiento celular , la división y la maduración de las células para que a su vez asuman funciones específicas. [7]
Las células gliales , ubicadas en el cerebro, son responsables de la protección y el mantenimiento de las neuronas . En un cerebro sano, la membrana de las células gliales está llena del gen del receptor CSF-1 y también se cree que es un factor importante en la proliferación y diferenciación de estas células. [7]
Existen varios tipos de mutaciones que ocurren en los genes. La mayoría de las mutaciones genéticas de CSF1R en LENAS ocurren debido a un tipo de mutación que se llama mutación sin sentido . [3] Las mutaciones sin sentido ocurren cuando hay un cambio en un solo aminoácido de una proteína. Este único cambio puede resultar en problemas con las funciones de la proteína, como el receptor CSF-1. El dominio quinasa , que es la región del receptor CSF-1 donde ocurre la mutación, se altera y, por lo tanto, la función normal que activa otras proteínas se ve comprometida y no puede estimular las vías de señalización celular adecuadamente. [3]
Aunque este es el tipo principal de mutación en LENAS, también pueden ocurrir otros tipos, pero no se comprenden tan bien en esta enfermedad. [3]
Esta mutación genética está relacionada con LENAS y se dice que es la causa principal, pero aún no está completamente claro cómo esto conduce al daño en la sustancia blanca y los síntomas asociados (síntomas de deterioro cognitivo y del movimiento). [3] [7]
La lenas se hereda con un patrón autosómico dominante , lo que significa que una copia del gen mutado en cada célula es suficiente para causar el trastorno. [2]
Si un progenitor no afectado y otro afectado por LENAS tienen cuatro hijos, al menos dos de los cuatro se verán afectados y tendrán el trastorno porque el progenitor afectado transmitiría una copia del gen. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda la mutación de uno de los progenitores afectados, pero no en todos los casos.
Se han notificado muy pocos casos que resultan de nuevas mutaciones, así como casos en los que no había antecedentes de LENAS. [2] Estos pocos informes aún no son tan concretos ni se comprenden bien y se deben realizar más estudios.
La LENAS se observa con daño a la materia blanca y a los axones dentro del cerebro. El cerebro humano externo con LENAS muestra hallazgos en varias estructuras importantes. Hay una atrofia leve de las regiones frontoparietales del cerebro y una reducción leve del tálamo y la parte rostral (frontal) del núcleo caudado (que se encuentra en un área del cerebro llamada ganglios basales ). [5] Las anomalías en los lóbulos frontal , frontoparietal y temporal son más graves y predominantes con LENAS y, a veces, se ha encontrado asimetría de los hemisferios cerebrales . [5] LENAS también puede mostrar ventrículos laterales moderadamente agrandados y atrofia en los tractos corticoespinales , así como en la protuberancia . [5]
El área donde se observan las anomalías más pronunciadas aparece en la sustancia blanca debajo de los giros pre y poscentrales que se extienden a través de la rama posterior de la cápsula interna hacia los tractos piramidales del tronco encefálico . [5]
Las inmunotinciones específicas se utilizan como la identificación más fácil de los esferoides neuroaxonales en LENAS, que aparecen como hinchazones de forma redonda a ovalada y se ven en la materia blanca afectada. [5] Si parece haber una gran cantidad de pérdida en las vainas de mielina en los axones y estos esferoides, LENAS progresó y se generalizó. [5]
La microscopía electrónica también se ha utilizado para identificar esferoides. En LENAS, la evidencia de los esferoides puede mostrar neurofilamentos que están dispersos en una cantidad de material denso en electrones y mitocondrias . [5]
Las fibras U subcorticales en el cerebro parecen estar relativamente a salvo , lo que significa que parecen no estar involucradas en la mayoría de los casos, pero esto no significa que no estén siempre/eventualmente involucradas. [5] [8] Las fibras U representan conexiones que se encuentran entre áreas adyacentes del cerebro ubicadas dentro de la corteza o en lo profundo de la materia blanca que son una de las últimas partes del cerebro en ser mielinizadas. [8] En LENAS, se ha encontrado que debido a que estas fibras U son las últimas en mielinizarse normalmente, también son las últimas en verse afectadas a medida que la enfermedad progresa.
El defecto bioquímico primario en LENAS altera los estados normales y puede implicar estrés oxidativo . Los ceroides , que son esencialmente productos de ácidos grasos insaturados que se acumulan, se encuentran en macrófagos y otras células gliales y se cree que son un producto final del daño oxidativo , indicativo de daño de la membrana debido a una acumulación anormal. [9]
Los altos niveles de hierro también están presentes en LENAS, lo que puede estar asociado a causar un mayor nivel de radicales libres tóxicos y causar daño oxidativo al cuerpo, causando fallas en nuestros sistemas de energía celular. [10]
El mecanismo de LENAS aún parece no estar claro y varía a medida que se realizan más investigaciones al respecto. Se ha demostrado que algunos mecanismos que pueden tener importancia clínica son los que determinan por qué las personas presentan determinados síntomas y qué área del cerebro es la más frecuente. [10]
Normalmente, el lóbulo frontal de nuestro cerebro es importante para nuestras funciones ejecutivas de nivel superior. Se ha descubierto que el predominio del daño de la sustancia blanca en este lóbulo es coherente con los signos y síntomas psiquiátricos y conductuales relacionados con LENAS. [10] Los síntomas subyacentes observados en la demencia frontotemporal que se observan comúnmente en LENAS están asociados con el daño del lóbulo temporal . [10] Existe una gran desconexión en el cerebro entre los lóbulos que reflejan los síntomas neuropsiquiátricos que son comunes con la enfermedad. [10]
La ataxia , que está relacionada con nuestros movimientos musculares voluntarios diarios, a menudo está presente incluso en pacientes sin afectación cerebelosa, lo que podría reflejar un daño mínimo al cerebelo o lesiones difusas de la sustancia blanca cerebral. [10]
El diagnóstico de LENAS se basa generalmente en antecedentes médicos y familiares, pruebas genéticas , estudios de imagen y otras pruebas complementarias. Como esta enfermedad es extremadamente rara, el diagnóstico sigue siendo muy complejo, ya que muchos de estos criterios de diagnóstico para LENAS pueden confundirse con trastornos neurodegenerativos similares. El diagnóstico diferencial de la leucoencefalopatía en general es muy amplio y se requieren investigaciones especializadas para realizar un diagnóstico preciso. [11]
Nota: Estos criterios fueron establecidos por un grupo formado por neurólogos certificados de la Clínica Mayo, la Universidad de Niigata, la Facultad de Medicina de la Universidad de Shinshu, la Universidad de Medicina de la Prefectura de Kioto y la Escuela de Posgrado de la Universidad de Tokushima.
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La prueba de un solo gen se realiza primero para el análisis de la secuencia del gen CSF1R. [12]
Se puede considerar un panel multigénico que incluya el gen CSF1R y otros genes de interés para los diagnósticos diferenciales . [12]
Si es necesario, se pueden realizar pruebas genómicas más completas (aunque no siempre están disponibles). [12]
Recursos de prueba
ALSP Aware es una oportunidad de realizar pruebas sin costo para personas con antecedentes familiares de leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axónicos y glía pigmentada (ALSP). También está disponible para que los médicos realicen pruebas a personas que sospechen que pueden tener ALSP.
Requisitos de elegibilidad
Actualmente no hay hallazgos que sugieran medidas preventivas que se deban tomar para LENAS antes del diagnóstico. Sin embargo, se pueden tomar medidas preventivas de complicaciones secundarias una vez que se confirma el diagnóstico.
A medida que la enfermedad empeora con el tiempo, suelen ir asociados problemas sociales como desempleo, divorcio, dificultades económicas y alcoholismo, así como tendencias suicidas. Algunas de estas consecuencias sociales pueden evitarse si se informa a los miembros de la familia de forma temprana sobre la naturaleza de este trastorno y si se diagnostica lo suficientemente temprano. [12]
Como la depresión es un síntoma principal asociado, pueden aparecer tendencias suicidas. Se pueden recetar medicamentos antidepresivos para tratar esta depresión con el fin de intentar aliviarla, pero hasta la fecha no han demostrado beneficios a largo plazo. [12]
Se debe evitar lo siguiente, no para prevenir la enfermedad, sino para evitar que esta progrese más rápidamente y haga que los síntomas empeoren:
Actualmente no se conoce ni se ha demostrado que una terapia específica para la LENAS cure esta enfermedad, pero se debe iniciar el tratamiento inmediatamente después del diagnóstico. Si bien se deben realizar más investigaciones, algunos sugieren que el trasplante de células madre hematopoyéticas puede tener un papel terapéutico para esta enfermedad. [12]
El tratamiento es importante para apoyar esta enfermedad e incluye atención a los cuidados generales y los requisitos nutricionales y otras posibles terapias farmacológicas que pueden ayudar o retardar la progresión de la enfermedad. [12]
La L-dopa u otras terapias dopaminérgicas aún no han resultado beneficiosas en individuos con esta enfermedad, pero se observó que podría valer la pena probarlas ya que no muestran efectos negativos. [12]
En general, no se recomiendan los antipsicóticos debido a sus efectos secundarios extrapiramidales . Sin embargo, pueden utilizarse en individuos agresivos. [12]
Se debe iniciar el tratamiento con medicamentos anticonvulsivos en personas que presentan actividad convulsiva junto con esta enfermedad, ya que se informa que es beneficioso. [12]
La evaluación clínica periódica y la vigilancia para monitorear la progresión de la enfermedad son adecuadas para determinar si es necesario realizar cambios:
Debido a lo poco frecuente que es esta enfermedad genética, todavía no se conoce un pronóstico exacto y éste varía. Algunos datos sugieren que la edad media de aparición es de 45 años, pero también se han descrito pacientes con una edad de aparición tan temprana como 18 años. [6] Además, se cree que la esperanza de vida media es de 6 años, pero también es extremadamente variable, ya que también se ha informado de que algunos pacientes sobrevivieron hasta 29 años después de la aparición de los síntomas. [6]
Para obtener un pronóstico definitivo para esta enfermedad, los estudios sugieren algunas técnicas diferentes que pueden o no ayudar a obtener un mejor pronóstico para el paciente individual:
Los estudios epidemiológicos de enfermedades raras son difíciles de obtener con valores exactos y conocidos, que aún son difíciles de encontrar. Sin embargo, la mayoría de los estudios muestran que la edad media de aparición fue de 43 años (rango 18-78 años), con una media de muerte a los 53 años (rango 23-84 años) y la duración media de la enfermedad fue de 6,8 años (rango 1-29 años). [15]
LENAS se informó por primera vez en varios miembros de una gran familia sueca en 1984. En esta familia, 17 de 71 sujetos de 4 generaciones se vieron afectados por esta enfermedad. [5] Se encontró que la edad de aparición de esta familia variaba de 8 a 60 años de edad. [5] La edad de muerte en esta familia fue de 39 a 89 años con un tiempo entre el inicio y la muerte que variaba de 3 meses a más de 30 años. [5] Algunos pacientes de esta familia desarrollaron rápidamente demencia grave y murieron unos meses después de este inicio, mientras que otros tuvieron una progresión más prolongada de la enfermedad. [5] Esta familia también informó pacientes esporádicos . [5]
Hasta la fecha, la prevalencia de esta enfermedad no está clara. La literatura cuenta con pocas publicaciones al respecto debido a la rareza de la enfermedad. Sin embargo, un estudio realizado en 2011 encontró información que data de 1970 y que identificó 51 casos individuales que cumplían los criterios para ser identificados. [16] Hoy en día, podría haber más casos confirmados, pero estos datos no han aumentado significativamente.
La necesidad de realizar más investigaciones sobre esta enfermedad es necesaria por diversas razones. En primer lugar, esta enfermedad es todavía muy poco frecuente y, hasta la fecha, es muy difícil de diagnosticar. Además, los signos y síntomas de esta enfermedad se confunden a menudo con los de otras enfermedades más conocidas y, a menudo, se producen diagnósticos erróneos. Esta enfermedad puede confundirse comúnmente con la esclerosis múltiple (EM) u otra forma de leucoencefalopatía más común o también con enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, algunas investigaciones actuales se han realizado principalmente sobre estudios de casos en los que los científicos están intentando encontrar nuevas mutaciones o nuevas formas de diagnóstico. Sin embargo, hay algunos estudios que apuntan a una terapia con trasplante de células madre hematopoyéticas .
La médula ósea es la zona blanda y esponjosa de algunos huesos grandes del cuerpo que produce muchas células que forman los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas. [17] Estas células se desarrollan a partir de un tipo de célula que se encuentra en la médula ósea, denominada células madre hematopoyéticas . [17] El cuerpo puede dirigir estas células madre para que se desarrollen en la sangre en cualquier momento dado y este es un proceso rápido. [17] La mayoría de las células madre permanecen en la médula hasta que maduran, luego se liberan para funciones específicas en el cuerpo, como transportar oxígeno, brindar protección contra infecciones y ayudar a la coagulación de la sangre. [17] Las células madre que se encuentran en la sangre circulante se pueden extraer para su uso en terapias con células madre y para la investigación. [17]
Un estudio realizado con terapia con células madre hematopoyéticas (TCMH) mostró beneficios clínicos, pero sugirió que se debe realizar una mayor exploración. [18] Los hallazgos con TCM de células madre hematopoyéticas fueron beneficiosos en trastornos recesivos y se observó que de manera similar puede mejorar la señalización de CSF1R después de la pérdida parcial observada en LENAS. [18] En los sujetos que tenían LENAS se les introdujo el TCM de células madre hematopoyéticas y el hallazgo de células progresadas adicionales fue mínimo 15 años después de que se terminó la terapia. [18] El hallazgo más importante en el sujeto fue que mantuvieron un alto nivel de comunicación y sobrevivieron más de 15 años después del inicio de los síntomas. [18] Esto es muy raro para LENAS, ya que se ha informado que tiene un promedio de 6,8 años de supervivencia después del inicio. Este hallazgo brinda esperanza para la dirección de la investigación futura y sugiere que puede haber un gran beneficio para retrasar la progresión de LENAS utilizando TCM de células madre hematopoyéticas.