La neurogénesis es el proceso por el cual las células del sistema nervioso , las neuronas , son producidas por células madre neurales (CMN). [1] Esto ocurre en todas las especies de animales excepto en los poríferos (esponjas) y los placozoos . [2] Los tipos de CMN incluyen células neuroepiteliales (CNE), células gliales radiales (CGR), progenitores basales (BP), precursores neuronales intermedios (PNI), astrocitos de la zona subventricular y astrocitos radiales de la zona subgranular , entre otros. [2]
La neurogénesis es más activa durante el desarrollo embrionario y es responsable de producir todos los diversos tipos de neuronas del organismo, pero continúa durante toda la vida adulta en una variedad de organismos. [2] Una vez nacidas, las neuronas no se dividen (ver mitosis ), y muchas vivirán toda la vida del animal, excepto en circunstancias extraordinarias y generalmente patógenas. [3]
Durante el desarrollo embrionario, el sistema nervioso central (SNC; cerebro y médula espinal ) de los mamíferos se deriva del tubo neural , que contiene células madre neurales que luego generarán neuronas . [3] Sin embargo, la neurogénesis no comienza hasta que se ha logrado una población suficiente de células madre neurales. Estas células madre tempranas se denominan células neuroepiteliales (CNE), pero pronto adquieren una morfología radial muy alargada y luego se conocen como células gliales radiales (CGR). [3] Las CGR son las células madre primarias del SNC de los mamíferos y residen en la zona ventricular embrionaria , que se encuentra adyacente a la cavidad central llena de líquido ( sistema ventricular ) del tubo neural . [5] [6] Después de la proliferación de las CGR, la neurogénesis implica una división celular final de las CGR parentales, que produce uno de dos resultados posibles. Primero, esto puede generar una subclase de progenitores neuronales llamados precursores neuronales intermedios (PNI), que se dividirán una o más veces para producir neuronas. Alternativamente, las neuronas hijas pueden producirse directamente. Las neuronas no forman inmediatamente circuitos neuronales a través del crecimiento de axones y dendritas. En cambio, las neuronas recién nacidas primero deben migrar largas distancias hasta sus destinos finales, madurando y finalmente generando circuitos neuronales. Por ejemplo, las neuronas nacidas en la zona ventricular migran radialmente a la placa cortical , que es donde las neuronas se acumulan para formar la corteza cerebral . [5] [6] Por lo tanto, la generación de neuronas ocurre en un compartimento tisular específico o "nicho neurogénico" ocupado por sus células madre progenitoras.
La tasa de neurogénesis y el tipo de neurona generada (en términos generales, excitatoria o inhibidora) están determinados principalmente por factores moleculares y genéticos. Estos factores incluyen en particular la vía de señalización Notch , y muchos genes se han relacionado con la regulación de la vía Notch . [7] [8] Los genes y mecanismos involucrados en la regulación de la neurogénesis son objeto de una intensa investigación en entornos académicos, farmacéuticos y gubernamentales en todo el mundo.
La cantidad de tiempo necesaria para generar todas las neuronas del SNC varía ampliamente entre los mamíferos, y la neurogénesis cerebral no siempre está completa en el momento del nacimiento. [3] Por ejemplo, los ratones experimentan neurogénesis cortical desde aproximadamente el día embrionario (día posterior a la concepción) (E)11 hasta E17, y nacen aproximadamente en E19.5. [9] Los hurones nacen en E42, aunque su período de neurogénesis cortical no termina hasta unos días después del nacimiento. [10] En contraste, la neurogénesis en humanos generalmente comienza alrededor de la semana gestacional (GW) 10 y termina alrededor de GW 25 con el nacimiento aproximadamente en GW 38-40. [11]
A medida que se desarrolla el desarrollo embrionario del cerebro de los mamíferos , las células madre y progenitoras neuronales pasan de divisiones proliferativas a divisiones diferenciativas . Esta progresión conduce a la generación de neuronas y glía que pueblan las capas corticales . Las modificaciones epigenéticas desempeñan un papel clave en la regulación de la expresión génica en la diferenciación celular de las células madre neuronales . Las modificaciones epigenéticas incluyen la metilación de la citosina del ADN para formar 5-metilcitosina y la desmetilación de la 5-metilcitosina . [12] [13] Estas modificaciones son fundamentales para la determinación del destino celular en el cerebro de los mamíferos en desarrollo y adultos.
La metilación de la citosina del ADN es catalizada por las metiltransferasas del ADN (DNMT) . La desmetilación de la metilcitosina es catalizada en varias etapas por las enzimas TET que llevan a cabo reacciones oxidativas (por ejemplo, 5-metilcitosina a 5-hidroximetilcitosina ) y las enzimas de la vía de reparación por escisión de bases del ADN (BER). [12]
La neurogénesis puede ser un proceso complejo en algunos mamíferos. En los roedores, por ejemplo, las neuronas del sistema nervioso central surgen de tres tipos de células madre y progenitoras neurales: células neuroepiteliales, células gliales radiales y progenitoras basales, que pasan por tres divisiones principales: división proliferativa simétrica; división neurogénica asimétrica; y división neurogénica simétrica. De los tres tipos de células, las células neuroepiteliales que pasan por divisiones neurogénicas tienen un ciclo celular mucho más extenso que las que pasan por divisiones proliferativas, como las células gliales radiales y las progenitoras basales. [14] En los humanos, se ha demostrado que la neurogénesis adulta ocurre en niveles bajos en comparación con el desarrollo, y solo en tres regiones del cerebro: la zona subventricular adulta (SVZ) de los ventrículos laterales , la amígdala y el giro dentado del hipocampo . [15] [16] [17]
En muchos mamíferos, incluidos los roedores, el bulbo olfatorio es una región del cerebro que contiene células que detectan el olor , que presenta la integración de neuronas nacidas en adultos, que migran desde la SVZ del cuerpo estriado hasta el bulbo olfatorio a través de la corriente migratoria rostral (RMS). [15] [18] Los neuroblastos migrantes en el bulbo olfatorio se convierten en interneuronas que ayudan al cerebro a comunicarse con estas células sensoriales. La mayoría de esas interneuronas son células granulares inhibidoras , pero una pequeña cantidad son células periglomerulares . En la SVZ adulta, las células madre neurales primarias son astrocitos de la SVZ en lugar de RGC. La mayoría de estas células madre neurales adultas permanecen latentes en el adulto, pero en respuesta a ciertas señales, estas células latentes, o células B, pasan por una serie de etapas, primero produciendo células proliferantes, o células C. Las células C luego producen neuroblastos , o células A, que se convertirán en neuronas. [16]
También se produce una neurogénesis significativa durante la edad adulta en el hipocampo de muchos mamíferos, desde roedores hasta algunos primates , aunque se debate su existencia en humanos adultos. [19] [20] [21] El hipocampo juega un papel crucial en la formación de nuevos recuerdos declarativos, y se ha teorizado que la razón por la que los bebés humanos no pueden formar recuerdos declarativos es porque todavía están experimentando una neurogénesis extensa en el hipocampo y sus circuitos generadores de memoria son inmaduros. [22] Se ha informado que muchos factores ambientales, como el ejercicio, el estrés y los antidepresivos, cambian la tasa de neurogénesis dentro del hipocampo de los roedores. [23] [24] Algunas evidencias indican que la neurogénesis posnatal en el hipocampo humano disminuye drásticamente en los recién nacidos durante el primer año o dos después del nacimiento, cayendo a "niveles indetectables en adultos". [19]
La neurogénesis se ha caracterizado mejor en organismos modelo como la mosca de la fruta Drosophila melanogaster . La neurogénesis en estos organismos ocurre en la región de la corteza medular de sus lóbulos ópticos. Estos organismos pueden representar un modelo para el análisis genético de la neurogénesis adulta y la regeneración cerebral. Ha habido investigaciones que discuten cómo el estudio de las "células progenitoras sensibles al daño" en Drosophila puede ayudar a identificar la neurogénesis regenerativa y cómo encontrar nuevas formas de aumentar la reconstrucción cerebral. Recientemente, se realizó un estudio para mostrar cómo se ha identificado la "neurogénesis adulta de bajo nivel" en Drosophila, específicamente en la región de la corteza medular, en la que los precursores neuronales podrían aumentar la producción de nuevas neuronas, haciendo que se produzca la neurogénesis. [25] [26] [27] En Drosophila, se describió por primera vez la señalización Notch, que controla un proceso de señalización de célula a célula llamado inhibición lateral , en el que las neuronas se generan selectivamente a partir de células epiteliales . [28] [29] En algunos vertebrados también se ha demostrado que se produce neurogénesis regenerativa. [30]
Un estudio in vitro e in vivo encontró que la DMT presente en la infusión de ayahuasca promueve la neurogénesis en la zona subgranular del giro dentado en el hipocampo. [31] Un estudio mostró que una dosis baja (0,1 mg/kg) de psilocibina administrada a ratones aumentó la neurogénesis en el hipocampo 2 semanas después de la administración, mientras que una dosis alta (1 mg/kg) disminuyó significativamente la neurogénesis. [32] No se conocen fármacos disponibles por vía oral que provoquen neurogénesis fuera de los nichos ya neurogénicos.
Existen evidencias de que las nuevas neuronas se producen en el giro dentado del hipocampo de los mamíferos adultos, la región cerebral importante para el aprendizaje, la motivación, la memoria y la emoción. Un estudio informó que las células recién creadas en el hipocampo de ratones adultos pueden mostrar propiedades de membrana pasiva, potenciales de acción y entradas sinápticas similares a las que se encuentran en las células granulares dentadas maduras. Estos hallazgos sugirieron que estas células recién creadas pueden madurar y convertirse en neuronas más prácticas y útiles en el cerebro de los mamíferos adultos. [33] Estudios recientes confirman que la microglia , la célula inmune residente del cerebro, establece contactos directos con los cuerpos celulares de las neuronas en desarrollo y, a través de estas conexiones, regula la neurogénesis, la migración, la integración y la formación de redes neuronales. [34]
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