La corriente migratoria rostral ( RMS ) es una ruta migratoria especializada que se encuentra en el cerebro de algunos animales a lo largo de la cual migran los precursores neuronales que se originaron en la zona subventricular (SVZ) del cerebro para alcanzar el bulbo olfatorio principal (OB). La importancia de la RMS radica en su capacidad para refinar e incluso cambiar la sensibilidad de un animal a los olores, lo que explica su importancia y mayor tamaño en el cerebro de roedores en comparación con el cerebro humano, ya que nuestro sentido del olfato no está tan desarrollado. [2] Esta vía se ha estudiado en el roedor , el conejo y tanto el mono ardilla como el mono rhesus . [3] Cuando las neuronas alcanzan el OB se diferencian en interneuronas GABAérgicas ya que se integran en la capa de células granulares o en la capa periglomerular .
Aunque originalmente se creía que las neuronas no podían regenerarse en el cerebro adulto, se ha demostrado que la neurogénesis se produce en los cerebros de los mamíferos, incluidos los de los primates. Sin embargo, la neurogénesis se limita al hipocampo y al SVZ, y el RMS es uno de los mecanismos que utilizan las neuronas para trasladarse desde estas áreas. [4]
El RMS fue bautizado y descubierto por J. Altman en 1969 [5] mediante autorradiografía con 3 H-timidina en el cerebro de la rata. Altman rastreó la migración de células marcadas desde el SVZ, que se encuentra a lo largo de las paredes laterales de los ventrículos laterales , rostralmente hasta el bulbo olfatorio principal. También estudió cuantitativamente el efecto de la edad en el tamaño del RMS. Todavía hay cierto debate en curso sobre el alcance de la neurogénesis de nuevas neuronas en humanos a través del RMS y el SVZ adulto. [6]
Se sabe que las células vasculares desempeñan un papel destacado en la regulación de la proliferación de precursores neuronales adultos. En la zona subgranular (SGZ) adulta, se encontró que grupos densos de células en división estaban anatómicamente cerca de la vasculatura, especialmente de los capilares. Los contactos entre los precursores neuronales de la SVZ adulta y los vasos sanguíneos son inusualmente permeables y con frecuencia carecen de interferencias de astrocitos y pericitos , lo que sugiere que las señales derivadas de la sangre están ganando acceso directo a los precursores neuronales adultos y su progenie. La vasculatura también proporciona el sustrato para la migración de nuevas neuronas después de una lesión en el cuerpo estriado adulto . [6] En el RMS, las células vasculares están dispuestas en paralelo a la ruta de las células migratorias y proporcionan un andamiaje. Las células gliales también están asociadas con los vasos sanguíneos; la comunicación entre estas células puede ser importante para la migración del RMS, por ejemplo, en BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), un factor de crecimiento que se cree que modula la migración del RMS. [7]
Los astrocitos forman uniones en hendidura [8] y están estrechamente asociados con la vasculatura y su lámina basal en el SVZ adulto y posteriormente en el RMS. Pueden servir como una interfaz para modular las influencias de los factores endoteliales y derivados de la circulación, así como la disponibilidad de citocinas y factores de crecimiento en este sistema. Además, los astrocitos derivados del hipocampo neurogénico y el SVZ, pero no de la médula espinal no neurogénica , promueven la proliferación y el compromiso del destino neuronal de las células madre neuronales adultas multipotentes en cultivo, lo que sugiere un papel en el RMS. Los astrocitos expresan una serie de factores secretados y unidos a la membrana tanto in vitro como in vivo que se sabe que regulan la proliferación y la especificación del destino de los precursores neuronales adultos, así como la migración neuronal, la maduración y la formación de sinapsis . En el SVZ adulto, los astrocitos expresan receptores Robo y regulan la rápida migración de neuroblastos que expresan SLIT1 a través del RMS. Además, se ha propuesto que los propios neuroblastos desempeñan un papel en la modulación de los astrocitos a través de interacciones Slit-Robo. En ausencia de Slit, los procesos astrocíticos no se alinean correctamente, o crean los "tubos", sino que corren a través de las neuronas migratorias. [9] Los astrocitos adultos de la SVZ también parecen liberar glutamato para regular la supervivencia de los neuroblastos . Exclusivamente de la SVZ adulta, las células ependimarias que recubren la pared ventricular están en estrecha asociación con los precursores neuronales y su progenie, actuando como un escudo para proteger el "nicho neurogénico", una zona en la que las células madre se retienen después del desarrollo embrionario para la producción de nuevas células del sistema nervioso. [6] [10]
Las células ependimarias regulan activamente la especificación del destino neuronal de los precursores neuronales adultos a través de la liberación de Noggin . El movimiento de los cilios de las células ependimarias parece establecer gradientes de concentración de moléculas de guía, como las citocinas TNF-α (factor de necrosis tumoral) e IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina), [11] para dirigir la migración de neuroblastos, como en el RMS. La microglía también regula activamente la neurogénesis adulta. En condiciones basales, los cadáveres apoptóticos de las neuronas recién generadas son fagocitados rápidamente del nicho por la microglía inactivada en la SGZ adulta. En condiciones inflamatorias , la microglía reactivada puede tener efectos tanto beneficiosos como perjudiciales en diferentes aspectos de la neurogénesis adulta, dependiendo del equilibrio entre las moléculas secretadas con acción proinflamatoria y antiinflamatoria. En un estudio, se sugirió que la activación de la microglía y el reclutamiento de células T eran necesarios para la neurogénesis de la SGZ inducida por un entorno enriquecido, lo que sugiere un posible papel en el RMS. [6]
Se cree que las células del RMS se mueven mediante una "migración en cadena". Estos neuroblastos están conectados por especializaciones de membrana, que incluyen uniones en hendidura y uniones adherentes , y se desplazan unas junto a otras hacia el bulbo olfatorio a través de los tubos gliales. La vía y los mecanismos detrás de este movimiento son un sistema neurogénico ventriculoolfativo (VONS), un marco glial y un sistema de señalización celular quimiotáxico.
El sistema olfativo está formado en parte por el RMS que se extiende desde la zona subventricular en la pared del ventrículo lateral, a través del prosencéfalo basal, hasta el bulbo olfatorio (OB). VONS es el nombre que se le da a esta vía, y consta de la zona subventricular, el RMS, el tracto olfatorio y el bulbo olfatorio. [12] Las neuronas en desarrollo abandonan la zona subventricular y entran en el RMS y viajan caudal y ventralmente a lo largo de la superficie inferior del núcleo caudado; esto se conoce como la rama descendente. Al llegar al lado ventral del núcleo caudado, las neuronas siguen la rama rostral y viajan ventral y rostralmente, entrando en la corteza olfatoria anterior (AOC). La AOC da lugar al tracto olfatorio, que termina en el bulbo olfatorio.
Las neuronas en desarrollo viajan hacia el bulbo olfatorio a lo largo del RMS a través de los tubos gliales, que marcan la división entre el tejido nervioso diferenciado y el tejido con características embrionarias. [14] De manera única, las células viajan tangencialmente a la superficie del cerebro, paralelas a las superficies piales en lugar de radialmente como la mayoría de las neuronas en desarrollo. Se cree que las neuronas que migran tangencialmente migran típicamente de manera independiente de la glía radial [15] pero en el RMS los investigadores creen que este no es el caso. Los tubos gliales de ratas adultas se han observado mediante microscopía óptica y electrónica y se han descrito como una red de cuerpos y procesos astrocíticos. [14] Se ha determinado que son astrocitos según la expresión típica de GFAP (proteína ácida fibrilar glial) y más específicamente como astrocitos protoplásmicos según su morfología. Además, se encontró que estas células gliales eran positivas para la expresión de vimentina , una proteína que se encuentra comúnmente en células gliales embrionarias o inmaduras. Las neuronas en desarrollo se identifican por su expresión de la molécula de superficie celular, una forma embrionaria polisialilada (PSA) de la molécula de adhesión celular neural ( NCAM ) llamada PSA-NCAM, así como β-tubulina , una proteína que a menudo se encuentra en neuroblastos postmitóticos, lo que demuestra que las células de RMS están comprometidas a desarrollarse en neuronas y lo harán al ingresar al bulbo olfatorio. Con la eliminación de NCAM, los neuroblastos se dispersan, lo que demuestra la importancia de NCAM en la formación de cadenas. Las neuronas forman grupos y cadenas a lo largo del lumen de estos tubos gliales. Una vez que las neuronas en desarrollo alcanzan el núcleo del bulbo olfatorio, se desprenden del RMS, que es iniciado por Reelin y tenascina [16] y se mueven radialmente hacia los glomérulos, esta migración depende de tenascina-R , [16] y se diferencian en subtipos de interneuronas. Estas neuronas se han estudiado in vivo a través de electrofisiología e imágenes confocales. [6]
La naturaleza de las señales moleculares implicadas en la correcta orientación de los precursores migratorios sigue siendo una incógnita. La secreción de un factor quimioatrayente por el OB parece ser una posibilidad. Los quimioatrayentes y repelentes actúan sobre las neuronas migratorias induciendo cambios en el cono de crecimiento para dirigirlas. Sin embargo, el tejido derivado de esta estructura no tuvo influencia directiva sobre la migración. Por otro lado, un factor secretado derivado del septo mostró un efecto repulsivo sobre las células SVZ. Más recientemente, se ha demostrado que la molécula secretada SLIT muestra dicho efecto repulsivo sobre los precursores derivados de SVZ. Además, se ha demostrado que las integrinas tienen una influencia reguladora sobre la migración de la cadena de células precursoras y la regulación de sus divisiones. PSA-NCAM parece otro candidato. Los ratones que carecen de NCAM muestran un OB de tamaño drásticamente reducido y una acumulación de precursores migratorios a lo largo del RMS. Es posible que la falta de NCAM provoque una agitación de las interacciones neurona-glía, y que las modificaciones en estas interacciones puedan a su vez ser responsables de la inhibición de la migración en el RMS. Se ha demostrado que existe una comunicación cruzada entre neuronas y células gliales y se han presentado datos a favor de un papel activo del PSA-NCAM en este proceso. La falta de PSA-NCAM en la superficie de los precursores migrantes podría alterar las propiedades proliferativas de esta población de células gliales, un escenario que parece recordar a la astrogliosis que ocurre en enfermedades neurodegenerativas incluso antes de cualquier signo de daño neuronal. [17]
La presencia de un RMS análogo en humanos ha sido difícil de identificar, posiblemente porque el bulbo olfatorio está significativamente menos desarrollado en humanos que en roedores y por lo tanto es más difícil de estudiar, y gran parte del trabajo científico previo ha sido cuestionado en relación con el RMS en humanos. En el cerebro fetal en desarrollo y en bebés jóvenes postnatales, se observaron cadenas de neuronas inmaduras típicas del RMS. Sin embargo, hubo poca evidencia de la existencia de una cadena migratoria a lo largo del SVZ o pedúnculo olfatorio hasta el bulbo en el cerebro humano adulto, a pesar de que había una población distinta de células madre neuronales adultas en el SVZ. [18] Estos investigadores estudiaron sujetos de 0 a 84 años de edad analizando secciones de cerebro que habían sido extraídas durante cirugía o durante autopsias. Descubrieron que las células que expresaban DCX (doblecortina) y PSA-NCAM están presentes en las secciones de cerebro tomadas de bebés, pero han desaparecido a los 18 meses. [18] Estudios posteriores indicaron la presencia de una pequeña población de neuronas inmaduras migrantes, que se originan únicamente en el SVZ. Estos neuroblastos aparecen solos o en pares sin formar cadenas, en contraste con las cadenas alargadas de neuroblastos observadas en el RMS de roedores. [19] Esto sugiere que el RMS se reduce drásticamente después de la infancia [20] y especialmente en la edad adulta, pero no está ausente. Sin embargo, aún no se ha definido una correlación directa entre la inactividad de las células madre y la edad debido a un alto nivel de variabilidad entre individuos. [21] Por lo tanto, una estructura análoga al RMS en el cerebro humano adulto sigue siendo muy controvertida.
El grado de declive del RMS relacionado con la edad en humanos ha sido objeto de un importante debate. El declive de la neurogénesis y la migración desde el hipocampo en humanos ya ha sido bien documentado. [22] Además, los declives relacionados con la edad en las actividades de las células madre del SVZ , que migran al OB a través del RMS, se producen en la mediana edad en roedores. En ratones ancianos, los estudios mostraron que la población de células del SVZ en división activa y la tasa de reemplazo de interneuronas en el OB se reducen drásticamente, lo que indica un declive relacionado con la edad en la proliferación y migración neuronal a través del RMS. Se demostró que este declive se debía a la inactividad de las células madre neuronales en el SVZ incluso en la mediana edad, y no a la destrucción, como en el hipocampo. [23]
Otro tema de la investigación actual sobre el RMS se refiere a los productos farmacéuticos . Los científicos siguen intentando abordar la difícil tarea de administrar fármacos al cerebro y conseguir que superen la barrera hematoencefálica selectiva . En un estudio reciente, los investigadores probaron el papel del RMS en la “administración intranasal de fármacos al SNC”. [24] En este estudio, los investigadores alteraron el RMS en ratones, lo que obstruyó “la captación de radioligandos administrados por vía intranasal en el SNC”. También se utilizaron trazadores fluorescentes para rastrear el medicamento por todo el cerebro. Se descubrió que el medicamento se propagaba a todas las regiones del cerebro, incluido el bulbo olfatorio. El estudio concluyó que el RMS era extremadamente frecuente y necesario en el sistema nervioso central para administrar fármacos por vía intranasal. El estudio también señaló que esta investigación sobre el RMS no es suficiente, sino que necesita ampliarse. Algunos de los límites y capacidades del RMS aún se desconocen, así como algunos de sus peligros. Si se van a administrar medicamentos al SNC a través del RMS, se deben conocer todos los detalles del RMS para garantizar una administración segura de los medicamentos al cerebro.
Se realizó un estudio para probar una integrina específica , alfa-seis-beta-uno, y el papel que desempeña en el RMS. El estudio investigó el principio de que las moléculas quimioatrayentes pueden desempeñar un papel importante en la migración de neuroblastos en el RMS. El estudio de esta integrina en particular se realizó en ratones. Al usar anticuerpos para unirse a las subunidades de la integrina α6β1, que se encuentran en los neuroblastos, los investigadores observaron que la migración se interrumpió. Además, investigaron el mecanismo a través del cual funciona la integrina α6β1 y determinaron que era a través del quimioatrayente laminina. Esto se completó inyectando laminina perpendicularmente al RMS y observando que al hacerlo se alejaban "los neuroblastos de su curso normal de migración". [25] Los investigadores concluyeron con la idea de que esta investigación podría resultar útil para fines terapéuticos en el sentido de que los neuroblastos podrían ser atraídos potencialmente a lugares de lesión o enfermedad.