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Zona subgranular

Zona subgranular (en el cerebro de la rata). (A) Regiones del giro dentado: el hilio, la zona subgranular (zg), la capa de células granulares (GCL) y la capa molecular (ML). Las células se tiñeron para detectar la presencia de doblecortina (DCX), una proteína expresada por las células precursoras neuronales y las neuronas inmaduras. (B) Primer plano de la zona subgranular, ubicada entre el hilio y la GCL. De un artículo de Charlotte A. Oomen, et al., 2009.

La zona subgranular ( SGZ ) es una región cerebral en el hipocampo donde se produce la neurogénesis adulta . El otro sitio principal de la neurogénesis adulta es la zona subventricular (SVZ) en el cerebro. [1]

Estructura

La zona subgranular es una capa estrecha de células ubicada entre la capa de células granulares y el hilio del giro dentado . Esta capa se caracteriza por varios tipos de células, siendo el tipo más destacado las células madre neurales (CMN) en diversas etapas de desarrollo. Sin embargo, además de las CMN, también hay astrocitos , células endoteliales , vasos sanguíneos y otros componentes, que forman un microambiente que sustenta a las CMN y regula su proliferación, migración y diferenciación. El descubrimiento de este complejo microambiente y su papel crucial en el desarrollo de las CMN ha llevado a algunos a etiquetarlo como un "nicho" neurogénico . [2] [3] [4] También se lo conoce con frecuencia como un nicho vascular o angiogénico debido a la importancia y la omnipresencia de los vasos sanguíneos en la ZSG. [5]

Células madre neurales y neuronas

Estructura y características del nicho neurogénico. Adaptado de un artículo de Ilias Kazanis, et al., 2008.

El cerebro está compuesto por muchos tipos diferentes de neuronas , pero la SGZ genera solo un tipo: células granulares (las neuronas excitadoras primarias en el giro dentado , GD), que se cree que contribuyen a funciones cognitivas como la memoria y el aprendizaje . La progresión de la célula madre neural a la célula granular en la SGZ se puede describir rastreando el siguiente linaje de tipos de células: [6] [7]

  1. Células gliales radiales . Las células gliales radiales son un subconjunto de astrocitos , que generalmente se consideran células de soporte no neuronal. Las células gliales radiales en la SGZ tienen cuerpos celulares que residen en la SGZ y procesos verticales (o radiales) que se extienden hacia la capa molecular del DG. Estos procesos actúan como un andamio sobre el cual las neuronas recién formadas pueden migrar la corta distancia desde la SGZ hasta la capa de células granulares. La glía radial es astrocítica en su morfología, su expresión de marcadores gliales como GFAP y su función en la regulación del microambiente de las NSC. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los astrocitos, también actúan como progenitores neurogénicos; de hecho, se considera ampliamente que son las células madre neuronales que dan lugar a las células precursoras neuronales posteriores. Los estudios han demostrado que la glía radial en la SGZ expresa nestina y Sox2 , biomarcadores asociados con las células madre neuronales, y que la glía radial aislada puede generar nuevas neuronas in vitro . [8] Las células gliales radiales suelen dividirse de forma asimétrica , produciendo una nueva célula madre y una célula precursora neuronal por división. Por lo tanto, tienen la capacidad de autorrenovarse, lo que les permite mantener la población de células madre y, al mismo tiempo, producir los precursores neuronales posteriores, conocidos como células de amplificación transitoria. [9]
  2. Células progenitoras de amplificación transitoria . Las células progenitoras de amplificación transitoria (o de amplificación en tránsito) son células altamente proliferativas que frecuentemente se dividen y multiplican por mitosis , "amplificando" así el conjunto de células precursoras disponibles. Representan el comienzo de una etapa transitoria en el desarrollo de las células madre neurales en la que las células madre neurales comienzan a perder sus características gliales y asumen rasgos más neuronales. Por ejemplo, las células de esta categoría pueden expresar inicialmente marcadores gliales como GFAP y marcadores de células madre como nestina y Sox2, pero eventualmente pierden estas características y comienzan a expresar marcadores específicos de células granulares como NeuroD y Prox1 . Se cree que la formación de estas células representa una elección de destino en el desarrollo de células madre neurales.
  3. Neuroblastos . Los neuroblastos representan la última etapa del desarrollo de las células precursoras antes de que las células abandonen el ciclo celular y asuman su identidad como neuronas. La proliferación de estas células es más limitada, aunque la isquemia cerebral puede inducir la proliferación en esta etapa.
  4. Neuronas postmitóticas. En este punto, después de salir del ciclo celular, las células se consideran neuronas inmaduras. La gran mayoría de las neuronas postmitóticas experimentan apoptosis o muerte celular. Las pocas que sobreviven comienzan a desarrollar la morfología de las células granulares del hipocampo, marcada por la extensión de las dendritas hacia la capa molecular del DG y el crecimiento de los axones hacia la región CA3, y posteriormente la formación de conexiones sinápticas. Las neuronas postmitóticas también pasan por una fase de maduración tardía caracterizada por una mayor plasticidad sináptica y un umbral disminuido para la potenciación a largo plazo . Finalmente, las neuronas se integran en el circuito del hipocampo como células granulares completamente maduras.

Astrocitos

En la ZSG se encuentran dos tipos principales de astrocitos : astrocitos radiales y astrocitos horizontales. Los astrocitos radiales son sinónimos de las células gliales radiales descritas anteriormente y desempeñan funciones duales como células gliales y células madre neurales. [10] No está claro si los astrocitos radiales individuales pueden desempeñar ambas funciones o si solo ciertos astrocitos radiales pueden dar lugar a células madre neurales. Los astrocitos horizontales no tienen procesos radiales; más bien, extienden sus procesos horizontalmente, paralelos al límite entre el hilio y la ZSG. Además, no parecen generar progenitores neuronales. Debido a que los astrocitos están en estrecho contacto con muchas de las otras células de la ZSG, son adecuados para servir como canales sensoriales y reguladores en la neurogénesis.

Células endoteliales y vasos sanguíneos

Las células endoteliales , que recubren los vasos sanguíneos en la SGZ, son un componente crítico en la regulación de la autorrenovación de células madre y la neurogénesis. Estas células, que residen en estrecha proximidad a grupos de células neurogénicas proliferantes, proporcionan puntos de unión para las células neurogénicas y liberan señales difusibles como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que ayudan a inducir tanto la angiogénesis como la neurogénesis. De hecho, los estudios han demostrado que la neurogénesis y la angiogénesis comparten varias vías de señalización comunes , lo que implica que las células neurogénicas y las células endoteliales en la SGZ tienen un efecto recíproco entre sí. Los vasos sanguíneos transportan hormonas y otras moléculas que actúan sobre las células en la SGZ para regular la neurogénesis y la angiogénesis. [3]

Neurogénesis hipocampal

La función principal de la ZSG es llevar a cabo la neurogénesis hipocampal, el proceso mediante el cual se generan nuevas neuronas y se integran funcionalmente en la capa de células granulares del giro dentado. Contrariamente a las creencias tradicionales, la neurogénesis en la ZSG no solo ocurre durante el desarrollo prenatal , sino a lo largo de la vida adulta en la mayoría de los mamíferos, incluidos los humanos.

Regulación de la neurogénesis

La autorrenovación, la elección del destino, la proliferación, la migración y la diferenciación de las células madre neuronales en la SGZ están reguladas por muchas moléculas de señalización en la SGZ, incluidos varios neurotransmisores . Por ejemplo, Notch es una proteína de señalización que regula la elección del destino, generalmente manteniendo a las células madre en un estado de autorrenovación. Las neurotrofinas como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor de crecimiento nervioso (NGF) también están presentes en la SGZ y se presume que afectan la neurogénesis, aunque los mecanismos exactos no están claros. La señalización de Wnt y la proteína morfogénica ósea (BMP) también son reguladores de la neurogénesis, así como los neurotransmisores clásicos como el glutamato , GABA , dopamina y serotonina . [11] La neurogénesis en la SGZ también se ve afectada por varios factores ambientales como la edad y el estrés . Las disminuciones relacionadas con la edad en la tasa de neurogénesis se observan constantemente tanto en el laboratorio como en la clínica, pero el inhibidor ambiental más potente de la neurogénesis en la SGZ es el estrés. Los factores estresantes como la falta de sueño y el estrés psicosocial inducen la liberación de glucocorticoides desde la corteza suprarrenal hacia la circulación, lo que inhibe la proliferación, supervivencia y diferenciación de las células neuronales. Hay evidencia experimental de que las reducciones de la neurogénesis inducidas por el estrés pueden contrarrestarse con antidepresivos. Otros factores ambientales como el ejercicio físico y el aprendizaje continuo también pueden tener un efecto positivo en la neurogénesis, estimulando la proliferación celular a pesar del aumento de los niveles de glucocorticoides en la circulación.

Papel en la memoria y el aprendizaje

Existe una relación recíproca entre la neurogénesis en la ZSG y el aprendizaje y la memoria , particularmente la memoria espacial. [12] Por un lado, las altas tasas de neurogénesis pueden aumentar las capacidades de memoria. Por ejemplo, la alta tasa de neurogénesis y recambio neuronal en animales jóvenes puede ser la razón detrás de su capacidad para adquirir rápidamente nuevos recuerdos y aprender nuevas tareas. Existe una hipótesis de que la formación constante de nuevas neuronas es la razón por la que los recuerdos recién adquiridos tienen un aspecto temporal. Por otro lado, el aprendizaje, particularmente el aprendizaje espacial, que depende del hipocampo, tiene un efecto positivo en la supervivencia celular e induce la proliferación celular a través del aumento de la actividad sináptica y la liberación de neurotransmisores. Aunque se necesita más trabajo para solidificar la relación entre la neurogénesis hipocampal y la memoria, está claro a partir de los casos de degeneración hipocampal que la neurogénesis es necesaria para que el cerebro se enfrente a los cambios en el entorno externo y produzca nuevos recuerdos de una manera temporalmente correcta.

Importancia clínica

Existen muchas enfermedades y trastornos neurológicos que presentan cambios en la neurogénesis en la SGZ. Sin embargo, los mecanismos y significados de estos cambios aún no se comprenden por completo. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer generalmente presentan una disminución en la proliferación celular, lo cual es esperable. Sin embargo, aquellos que sufren epilepsia , un derrame cerebral o inflamación presentan aumentos en la neurogénesis, posible evidencia de intentos del cerebro de repararse a sí mismo. Una definición más detallada de los mecanismos y consecuencias de estos cambios puede conducir a nuevas terapias para estos trastornos neurológicos. Los conocimientos sobre la neurogénesis en la SGZ también pueden proporcionar pistas para comprender los mecanismos subyacentes del cáncer, ya que las células cancerosas exhiben muchas de las mismas características de las células precursoras indiferenciadas y proliferantes en la SGZ. La separación de las células precursoras del microambiente regulador de la SGZ puede ser un factor en la formación de tumores cancerosos. [13] [14] [15]

Véase también

Referencias

  1. ^ Ohira, Koji (2023). "Neurogénesis cortical adulta y su implicación biológica". Neuroinmunología clínica y experimental . 14 : 44–51. doi :10.1111/cen3.12652. ISSN  1759-1961. S2CID  236282146.
  2. ^ Doetsch, Fiona (2003). "Un nicho para las células madre neuronales adultas". Current Opinion in Genetics & Development . 13 (5): 543–550. doi :10.1016/j.gde.2003.08.012. PMID  14550422.
  3. ^ ab Riquelme, Patricio A.; Drapeau, Elodie; Doetsch, Fiona (2008). "Microecologías cerebrales: nichos de células madre neurales en el cerebro de mamíferos adultos". Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences . 363 (1489): 123–137. doi :10.1098/rstb.2006.2016. PMC 2605490 . PMID  17322003. 
  4. ^ Ma, DK, Ming, G., Gage, FH y Song, H. (2008). Nichos neurogénicos en el cerebro de mamíferos adultos. En FH Gage, G. Kempermann y H. Song (Eds.), Neurogénesis en adultos (pp. 207-225). Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press.
  5. ^ Tavazoie, Masoud; Van Der Veken, Lieven; Silva-Vargas, Violeta; Louissaint, Marjorie; Colonna, Lucrecia; Zaidi, Bushra; García-Verdugo, José Manuel; Doetsch, Fiona (2008). "Un nicho vascular especializado para células madre neurales adultas". Célula madre celular . 3 (3): 279–288. doi :10.1016/j.stem.2008.07.025. PMC 6864413 . PMID  18786415. 
  6. ^ Kempermann, G., Song, H. y Gage, FH (2008). Neurogénesis en el hipocampo adulto. En FH Gage, G. Kempermann y H. Song (Eds.), Neurogénesis en adultos (pp. 159-174). Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press.
  7. ^ Seri, Bettina; García-Verdugo, José Manuel; Collado-Morente, Lucia; McEwen, Bruce S.; Alvarez-Buylla, Arturo (2004). "Tipos celulares, linaje y arquitectura de la zona germinal en el giro dentado adulto". Journal of Comparative Neurology . 478 (4): 359–378. doi :10.1002/cne.20288. PMID  15384070. S2CID  38269066.
  8. ^ Palmer, Theo D.; Takahashi, Jun; Gage, Fred H. (1997). "El hipocampo de la rata adulta contiene células madre neuronales primordiales". Neurociencia molecular y celular . 8 (6): 389–404. doi :10.1006/mcne.1996.0595. PMID  9143557. S2CID  6264449.
  9. ^ Doetsch, Fiona (2003). "La identidad glial de las células madre neurales". Nature Neuroscience . 6 (11): 1127–1134. doi :10.1038/nn1144. PMID  14583753. S2CID  16088822.
  10. ^ Seri, Bettina; García-Verdugo, José Manuel; McEwen, Bruce S.; Álvarez-Buylla, Arturo (2001). "Los astrocitos dan lugar a nuevas neuronas en el hipocampo de los mamíferos adultos". Revista de neurociencia . 21 (18): 7153–7160. doi :10.1523/JNEUROSCI.21-18-07153.2001. PMC 6762987 . PMID  11549726. 
  11. ^ Johnson, Madeleine A.; Ables, Jessica L.; Eisch, Amelia J. (2009). "Señales intrínsecas a las células que regulan la neurogénesis adulta in vivo: perspectivas a partir de enfoques inducibles". BMB Reports . 42 (5): 245–259. doi :10.5483/bmbrep.2009.42.5.245. PMC 3601036 . PMID  19470237. 
  12. ^ Abrous, DN y Wojtowicz, JM (2008). Neurogénesis y sistema de memoria hipocampal. En FH Gage, G. Kempermann y H. Song (Eds.), Neurogénesis en adultos (pp. 445-461). Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press.
  13. ^ Das, Sulagna; Basu, Anirban (2008). "Inflamación: un nuevo candidato para modular la neurogénesis adulta". Revista de investigación en neurociencia . 86 (6): 1199–1208. doi :10.1002/jnr.21585. PMID  18058947. S2CID  23106806.
  14. ^ doi :10.1016/j.neuropharm.2009.12.013
  15. ^ Limke, Tobi L.; Rao, Mahendra S. (2003). "Terapia con células madre neuronales en el cerebro envejecido: trampas y posibilidades". Journal of Hematotherapy & Stem Cell Research . 12 (6): 615–623. doi :10.1089/15258160360732641. PMID  14977471.

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