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Factor neurotrófico derivado del cerebro

El factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ), o abrineurina , [5] es una proteína [6] que, en los seres humanos, está codificada por el gen BDNF . [7] [8] El BDNF es un miembro de la familia de factores de crecimiento de las neurotrofinas , que están relacionadas con el factor de crecimiento nervioso canónico (NGF), una familia que también incluye NT-3 y NT-4 /NT-5. Los factores neurotróficos se encuentran en el cerebro y la periferia. El BDNF fue aislado por primera vez de un cerebro de cerdo en 1982 por Yves-Alain Barde y Hans Thoenen. [9]

El BDNF activa el receptor de tirosina quinasa TrkB . [10] [11]

Función

El BDNF actúa sobre ciertas neuronas del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico que expresan TrkB , ayudando a mantener la supervivencia de las neuronas existentes y fomentando el crecimiento y la diferenciación de nuevas neuronas y sinapsis . [12] [13] En el cerebro, está activo en el hipocampo , la corteza y el prosencéfalo basal , áreas vitales para el aprendizaje , la memoria y el pensamiento superior. [14] El BDNF también se expresa en la retina , los riñones , la próstata , las neuronas motoras y el músculo esquelético , y también se encuentra en la saliva . [15] [16]

El BDNF en sí es importante para la memoria a largo plazo . [17] Aunque la gran mayoría de las neuronas en el cerebro de los mamíferos se forman prenatalmente, partes del cerebro adulto conservan la capacidad de hacer crecer nuevas neuronas a partir de células madre neurales en un proceso conocido como neurogénesis . Las neurotrofinas son proteínas que ayudan a estimular y controlar la neurogénesis, siendo el BDNF una de las más activas. [18] [19] [20] Los ratones nacidos sin la capacidad de producir BDNF tienen defectos de desarrollo en el cerebro y el sistema nervioso sensorial , y generalmente mueren poco después del nacimiento, lo que sugiere que el BDNF juega un papel importante en el desarrollo neuronal normal . [21] Otras neurotrofinas importantes relacionadas estructuralmente con el BDNF incluyen NT-3 , NT-4 y NGF .

El BDNF se produce en el retículo endoplasmático y se secreta a partir de vesículas de núcleo denso . Se une a la carboxipeptidasa E (CPE), y se ha propuesto que la interrupción de esta unión causa la pérdida de la clasificación del BDNF en vesículas de núcleo denso. El fenotipo de los ratones knock out de BDNF puede ser grave, incluida la letalidad posnatal. Otros rasgos incluyen pérdidas de neuronas sensoriales que afectan la coordinación, el equilibrio, la audición, el gusto y la respiración. Los ratones knock out también presentan anomalías cerebelosas y un aumento en el número de neuronas simpáticas. [22]

Se ha demostrado que ciertos tipos de ejercicio físico aumentan notablemente (tres veces) la síntesis de BDNF en el cerebro humano, un fenómeno que es en parte responsable de la neurogénesis inducida por el ejercicio y las mejoras en la función cognitiva. [16] [23] [24] [25] [26] La niacina también parece regular positivamente la expresión de BDNF y de la quinasa del receptor de tropomiosina B (TrkB). [27]

Mecanismo de acción

El BDNF se une al menos a dos receptores en la superficie de las células que son capaces de responder a este factor de crecimiento, TrkB (pronunciado "Track B") [10] [11] y el LNGFR (para receptor de factor de crecimiento nervioso de baja afinidad , también conocido como p75). [28] También puede modular la actividad de varios receptores de neurotransmisores, incluido el receptor nicotínico Alfa-7 . [29] También se ha demostrado que el BDNF interactúa con la cadena de señalización de reelina . [30] La expresión de reelina por células de Cajal-Retzius disminuye durante el desarrollo bajo la influencia del BDNF. [31] Este último también disminuye la expresión de reelina en el cultivo neuronal.

TrkB

El receptor TrkB está codificado por el gen NTRK2 y es miembro de una familia de receptores de tirosina quinasas que incluye TrkA y TrkC . La autofosforilación de TrkB depende de su asociación específica de ligando con BDNF, [10] [11] un factor neurotrófico dependiente de la actividad ampliamente expresado que regula la plasticidad y se desregula después de una lesión hipóxica . La activación de la vía BDNF-TrkB es importante en el desarrollo de la memoria a corto plazo y el crecimiento de las neuronas. [ cita requerida ]

GNLFR

El papel del otro receptor de BDNF, p75 , es menos claro. Mientras que el receptor TrkB interactúa con BDNF de una manera específica del ligando, todas las neurotrofinas pueden interactuar con el receptor p75. [32] Cuando el receptor p75 se activa, conduce a la activación del receptor NFkB . [32] Por lo tanto, la señalización neurotrófica puede desencadenar la apoptosis en lugar de las vías de supervivencia en las células que expresan el receptor p75 en ausencia de receptores Trk. Estudios recientes han revelado que una isoforma truncada del receptor TrkB (t-TrkB) puede actuar como un negativo dominante para el receptor de neurotrofina p75, inhibiendo la actividad de p75 y previniendo la muerte celular mediada por BDNF. [33]

Expresión

La proteína BDNF está codificada por un gen que también se llama BDNF, que se encuentra en los humanos en el cromosoma 11. [7] [8] Estructuralmente, la transcripción de BDNF está controlada por ocho promotores diferentes, cada uno de los cuales conduce a diferentes transcripciones que contienen uno de los ocho exones 5' no traducidos (I a VIII) empalmados al exón codificador 3' . La actividad del promotor IV, que conduce a la traducción del ARNm que contiene el exón IV, es fuertemente estimulada por el calcio y está principalmente bajo el control de un componente regulador Cre , lo que sugiere un papel putativo para el factor de transcripción CREB y la fuente de los efectos dependientes de la actividad de BDNF. [34] Existen múltiples mecanismos a través de la actividad neuronal que pueden aumentar la expresión específica del exón IV de BDNF. [34] La excitación neuronal mediada por estímulos puede conducir a la activación del receptor NMDA , lo que desencadena una afluencia de calcio. A través de una cascada de señalización de proteínas que requiere Erk , CaM KII/IV , PI3K y PLC , la activación del receptor NMDA es capaz de desencadenar la transcripción del exón IV de BDNF. La expresión del exón IV de BDNF también parece capaz de estimular aún más su propia expresión a través de la activación de TrkB. BDNF se libera de la membrana postsináptica de una manera dependiente de la actividad, lo que le permite actuar sobre los receptores TrkB locales y mediar efectos que pueden conducir a cascadas de señalización que también involucran a Erk y CaM KII/IV. [34] [35] Ambas vías probablemente involucran la fosforilación mediada por calcio de CREB en Ser133, lo que le permite interactuar con el dominio regulador Cre de BDNF y regular positivamente la transcripción. [36] Sin embargo, la señalización del receptor mediada por NMDA es probablemente necesaria para desencadenar la regulación positiva de la expresión del exón IV de BDNF porque normalmente la interacción de CREB con CRE y la posterior traducción de la transcripción de BDNF está bloqueada por la proteína 2 del factor de transcripción hélice-bucle-hélice básico ( BHLHB2 ). [37] La ​​activación del receptor NMDA desencadena la liberación del inhibidor regulador, lo que permite que se produzca la regulación positiva del exón IV de BDNF en respuesta al influjo de calcio iniciado por la actividad. [37] La ​​activación del receptor de dopamina D 5 también promueve la expresión de BDNF en las neuronas de la corteza prefrontal . [38]

SNP comunes en el gen BDNF

El BDNF tiene varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), entre los que se incluyen, entre otros, rs6265, C270T, rs7103411, rs2030324, rs2203877, rs2049045 y rs7124442. A partir de 2008, rs6265 es el SNP más investigado del gen BDNF [39] [40]

Val66Met

Un SNP común en el gen BDNF es rs6265. [41] Esta mutación puntual en la secuencia codificante, un cambio de guanina a adenina en la posición 196, da como resultado un cambio de aminoácidos: intercambio de valina a metionina en el codón 66, Val66Met, que está en el prodominio de BDNF. [41] [40] Val66Met es exclusivo de los humanos. [41] [40]

La mutación interfiere con la traducción normal y el tráfico intracelular del ARNm del BDNF, ya que desestabiliza el ARNm y lo vuelve propenso a la degradación. [41] Las proteínas resultantes del ARNm que se traduce no se transportan ni se secretan normalmente, ya que el cambio de aminoácidos ocurre en la parte del prodominio donde se une la sortilina ; y la sortilina es esencial para el tráfico normal. [41] [40] [42]

La mutación Val66Met produce una reducción del tejido hipocampal y desde entonces se ha informado en un gran número de personas con trastornos del aprendizaje y la memoria, [40] trastornos de ansiedad , [43] depresión mayor , [44] y enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson . [45]

Un metanálisis indica que la variante Val66Met del BDNF no está asociada con el BDNF sérico. [46]

Papel en la transmisión sináptica

Señalización glutamatérgica

El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del cerebro y su liberación puede desencadenar la despolarización de las neuronas postsinápticas . Los receptores AMPA y NMDA son dos receptores ionotrópicos de glutamato que participan en la neurotransmisión glutamatérgica y son esenciales para el aprendizaje y la memoria a través de la potenciación a largo plazo . Mientras que la activación del receptor AMPA conduce a la despolarización a través de la entrada de sodio, la activación del receptor NMDA por disparos sucesivos rápidos permite la entrada de calcio además de sodio. La entrada de calcio desencadenada a través de los receptores NMDA puede conducir a la expresión de BDNF, así como otros genes que se cree que están involucrados en la LTP, la dendritogénesis y la estabilización sináptica.

Actividad del receptor NMDA

La activación del receptor NMDA es esencial para producir los cambios moleculares dependientes de la actividad implicados en la formación de nuevos recuerdos. Tras la exposición a un entorno enriquecido, los niveles de fosforilación de BDNF y NR1 se regulan positivamente de forma simultánea, probablemente porque el BDNF es capaz de fosforilar las subunidades NR1, además de sus muchos otros efectos. [47] [48] Una de las principales formas en que el BDNF puede modular la actividad del receptor NMDA es a través de la fosforilación y activación de la subunidad uno del receptor NMDA, en particular en el sitio Ser-897 de PKC. [47] El mecanismo subyacente a esta actividad depende de las vías de señalización de ERK y PKC , cada una actuando individualmente, y toda la actividad de fosforilación de NR1 se pierde si se bloquea el receptor TrKB. [47] La ​​PI3 quinasa y Akt también son esenciales en la potenciación inducida por BDNF de la función del receptor NMDA y la inhibición de cualquiera de las moléculas eliminadas del receptor BDNF también puede aumentar la actividad del receptor NMDA a través de la fosforilación de la subunidad NR2B . La señalización de BDNF conduce a la autofosforilación del dominio intracelular del receptor TrkB (ICD-TrkB). Tras la autofosforilación, Fyn se asocia con el pICD-TrkB a través de su dominio de homología Src 2 (SH2) y se fosforila en su sitio Y416. [49] [50] Una vez activado, Fyn puede unirse a NR2B a través de su dominio SH2 y mediar la fosforilación de su sitio Tyr-1472. [51] Estudios similares han sugerido que Fyn también es capaz de activar NR2A, aunque esto no se encontró en el hipocampo. [52] [53] Por lo tanto, BDNF puede aumentar la actividad del receptor NMDA a través de la activación de Fyn. Se ha demostrado que esto es importante para procesos como la memoria espacial en el hipocampo, lo que demuestra la relevancia terapéutica y funcional de la activación del receptor NMDA mediada por BDNF. [52]

Estabilidad de la sinapsis

Además de mediar efectos transitorios en la activación de NMDAR para promover cambios moleculares relacionados con la memoria, el BDNF también debería iniciar efectos más estables que podrían mantenerse en su ausencia y no depender de su expresión para el apoyo sináptico a largo plazo. [54] Se mencionó anteriormente que la expresión del receptor AMPA es esencial para el aprendizaje y la formación de la memoria, ya que estos son los componentes de la sinapsis que se comunicarán regularmente y mantendrán la estructura y función de la sinapsis mucho después de la activación inicial de los canales NMDA. El BDNF es capaz de aumentar la expresión de ARNm de GluR1 y GluR2 a través de su interacción con el receptor TrkB y promover la localización sináptica de GluR1 a través de la fosforilación de Ser-831 mediada por PKC y CaMKII. [55] También parece que el BDNF puede influir en la actividad de Gl1 a través de sus efectos sobre la actividad del receptor NMDA. [56] El BDNF mejoró significativamente la activación de GluR1 a través de la fosforilación de la tirosina 830, un efecto que se eliminó en presencia de un antagonista específico de NR2B o un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor trk. [56] Por lo tanto, parece que el BDNF puede regular positivamente la expresión y la localización sináptica de los receptores AMPA, así como mejorar su actividad a través de sus interacciones postsinápticas con la subunidad NR2B. Esto sugiere que el BDNF no solo es capaz de iniciar la formación de sinapsis a través de sus efectos sobre la actividad del receptor NMDA, sino que también puede apoyar la señalización diaria regular necesaria para la función de memoria estable.

Señalización GABAérgica

Un mecanismo a través del cual el BDNF parece mantener niveles elevados de excitación neuronal es mediante la prevención de las actividades de señalización GABAérgica . [57] Mientras que el glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del cerebro y la fosforilación normalmente activa los receptores, el GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro y la fosforilación de los receptores GABAA tiende a reducir su actividad. [ aclaración necesaria ] El bloqueo de la señalización del BDNF con un inhibidor de la tirosina quinasa o un inhibidor de la PKC en ratones de tipo salvaje produjo reducciones significativas en las frecuencias del potencial de acción espontánea que fueron mediadas por un aumento en la amplitud de las corrientes postsinápticas inhibidoras GABAérgicas (IPSC). [57] Se pudieron obtener efectos similares en ratones knock out de BDNF, pero estos efectos se revirtieron con la aplicación local de BDNF. [57] Esto sugiere que el BDNF aumenta la señalización sináptica excitatoria en parte a través de la supresión postsináptica de la señalización GABAérgica al activar la PKC a través de su asociación con TrkB. [57] Una vez activada, la PKC puede reducir la amplitud de las IPSC a través de la fosforilación e inhibición del receptor GABAA. [57] En apoyo de este supuesto mecanismo, la activación de PKCε conduce a la fosforilación del factor sensible a N-etilmaleimida (NSF) en la serina 460 y la treonina 461, lo que aumenta su actividad ATPasa que regula negativamente la expresión de la superficie del receptor GABAA y posteriormente atenúa las corrientes inhibitorias. [58]

Sinaptogénesis

El BDNF también mejora la sinaptogénesis. La sinaptogénesis depende del ensamblaje de nuevas sinapsis y del desensamblaje de sinapsis antiguas por la β-aducina . [59] Las aducinas son proteínas de la membrana esquelética que tapan los extremos en crecimiento de los filamentos de actina y promueven su asociación con la espectrina, otra proteína del citoesqueleto, para crear redes citoesqueléticas estables e integradas. [60] Las actinas tienen una variedad de funciones en el funcionamiento sináptico. En las neuronas presinápticas, las actinas están involucradas en el reclutamiento de vesículas sinápticas y la recuperación de vesículas después de la liberación de neurotransmisores. [61] En las neuronas postsinápticas pueden influir en la formación y retracción de espinas dendríticas, así como en la inserción y eliminación del receptor AMPA. [61] En su extremo C, las aducinas poseen un dominio de sustrato de quinasa C rico en alanina miristoilado (MARCKS) que regula su actividad de tapado. [60] El BDNF puede reducir las actividades de protección mediante la regulación positiva de la PKC, que puede unirse al dominio aductor MRCKS, inhibir la actividad de protección y promover la sinaptogénesis a través del crecimiento y desmontaje de espinas dendríticas y otras actividades. [59] [61]

Dendritogénesis

La interacción local de BDNF con el receptor TrkB en un solo segmento dendrítico es capaz de estimular un aumento en el tráfico de PSD-95 a otras dendritas separadas, así como a las sinapsis de neuronas estimuladas localmente. [62] PSD-95 localiza las GTPasas de remodelación de actina, Rac y Rho , en las sinapsis a través de la unión de su dominio PDZ a la kalirina , lo que aumenta el número y el tamaño de las espinas. [63] Por lo tanto, el tráfico de PSD-95 inducido por BDNF a las dendritas estimula la remodelación de actina y provoca el crecimiento dendrítico en respuesta a BDNF.

Neurogénesis

Los estudios de laboratorio indican que el BDNF puede desempeñar un papel en la neurogénesis . El BDNF puede promover vías protectoras e inhibir vías dañinas en las células madre neurales y las células madre neurales que contribuyen a la respuesta neurogénica del cerebro al mejorar la supervivencia celular. Esto se hace especialmente evidente después de la supresión de la actividad de TrkB. [32] La inhibición de TrkB da como resultado un aumento de 2 a 3 veces en los precursores corticales que muestran núcleos apoptóticos condensados ​​positivos para EGFP y un aumento de 2 a 4 veces en los precursores corticales que se tiñeron inmunopositivamente para la caspasa-3 escindida . [32] El BDNF también puede promover la proliferación de células madre neurales y células madre neurales a través de la activación de Akt y la inactivación de PTEN . [64] Algunos estudios sugieren que el BDNF puede promover la diferenciación neuronal. [32] [65]

Investigación

La investigación preliminar se ha centrado en los posibles vínculos entre el BDNF y las condiciones clínicas, como la depresión , [66] la esquizofrenia , [67] y la enfermedad de Alzheimer . [68]

Esquizofrenia

Estudios preliminares han evaluado una posible relación entre la esquizofrenia y el BDNF. [69] Se ha demostrado que los niveles de ARNm del BDNF están disminuidos en las capas corticales IV y V de la corteza prefrontal dorsolateral de pacientes esquizofrénicos, un área asociada con la memoria de trabajo. [70]

Depresión

La hipótesis neurotrófica de la depresión afirma que la depresión está asociada con una disminución de los niveles de BDNF. [66]

Epilepsia

Se sabe que los niveles tanto del ARNm del BDNF como de la proteína BDNF aumentan en la epilepsia . [71]

Véase también

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