Se ha sugerido que la reelina está implicada en la patogénesis de varias enfermedades cerebrales. Se ha descubierto que la expresión de la proteína es significativamente menor en la esquizofrenia y el trastorno bipolar psicótico , [12] pero la causa de esta observación sigue siendo incierta, ya que los estudios muestran que la medicación psicotrópica en sí misma afecta la expresión de la reelina. Además, las hipótesis epigenéticas destinadas a explicar los niveles modificados de expresión de la reelina [13] son controvertidas. [14] [15] La falta total de reelina causa una forma de lisencefalia . La reelina también puede desempeñar un papel en la enfermedad de Alzheimer , [16] la epilepsia del lóbulo temporal y el autismo .
El nombre de reelina proviene del modo de andar anormalmente tambaleante de los ratones reeler , [17] que posteriormente se descubrió que tenían una deficiencia de esta proteína cerebral y eran homocigotos para la mutación del gen RELN. El fenotipo primario asociado con la pérdida de la función de la reelina es una falla en el posicionamiento neuronal a lo largo del sistema nervioso central (SNC) en desarrollo. Los ratones heterocigotos para el gen reelina, si bien tienen pocos defectos neuroanatómicos, muestran los rasgos endofenotípicos vinculados a los trastornos psicóticos. [18]
Descubrimiento
Vídeo: los ratones mutantes reeler, descritos por primera vez en 1951 por DSFalconer , posteriormente se descubrió que carecían de la proteína reelina.Cortes de cerebro de ratones normales y ratones relevista .
Los ratones mutantes han proporcionado información sobre los mecanismos moleculares subyacentes al desarrollo del sistema nervioso central . Las mutaciones espontáneas útiles fueron identificadas por primera vez por científicos interesados en el comportamiento motor , y resultó relativamente fácil seleccionar ratones de camada que mostraban dificultades para moverse por la jaula. Se encontraron varios ratones de este tipo y se les dieron nombres descriptivos como reeler, weaver, lurcher, nerve y staggerer. [ cita requerida ]
El ratón " reeler " fue descrito por primera vez en 1951 por DSFalconer en la Universidad de Edimburgo como una variante espontánea que surgió en una colonia de ratones de vientre blanco como la nieve al menos ligeramente endogámicos en 1948. [17] Los estudios histopatológicos en la década de 1960 revelaron que el cerebelo de los ratones reeler se reduce drásticamente en tamaño, mientras que la organización laminar normal encontrada en varias regiones del cerebro se ve alterada. [19] La década de 1970 trajo consigo el descubrimiento de la inversión de la capa celular en el neocórtex del ratón, [20] lo que atrajo más atención a la mutación reeler.
En 1994, se obtuvo un nuevo alelo de reeler mediante mutagénesis insercional . [21] Esto proporcionó el primer marcador molecular del locus , lo que permitió mapear el gen RELN en el cromosoma 7q22 y posteriormente clonarlo e identificarlo. [22] Los científicos japoneses de la Escuela de Medicina de Kochi generaron con éxito anticuerpos contra extractos de cerebro normal en ratones reeler, más tarde se descubrió que estos anticuerpos eran anticuerpos monoclonales específicos para reelina, y se denominaron CR-50 (marcador 50 de Cajal-Retzius). [23] Observaron que CR-50 reaccionaba específicamente con las neuronas de Cajal-Retzius , cuyo papel funcional era desconocido hasta entonces. [ cita requerida ]
Los receptores de reelina, el receptor 2 de apolipoproteína E (ApoER2) y el receptor de lipoproteína de muy baja densidad (VLDLR), fueron descubiertos por Trommsdorff, Herz y colegas, quienes inicialmente encontraron que la proteína adaptadora citosólica Dab1 interactúa con el dominio citoplasmático de los miembros de la familia del receptor LDL. [24] Luego demostraron que los ratones doblemente knock out para ApoER2 y VLDLR, que interactúan con Dab1, tenían defectos de estratificación cortical similares a los de reelina. [25]
La vía descendente de la reelina se aclaró aún más con la ayuda de otros ratones mutantes, incluidos yotari y scrambler . Estos mutantes tienen fenotipos similares a los de los ratones reeler, pero sin mutación en la reelina. Luego se demostró que el gen homólogo 1 deshabilitado del ratón ( Dab1 ) es responsable de los fenotipos de estos ratones mutantes, ya que la proteína Dab1 estaba ausente (yotari) o apenas era detectable (scrambler) en estos mutantes. [26] La interrupción dirigida de Dab1 también causó un fenotipo similar al de reeler. Identificar el DAB1 como un regulador fundamental de la cascada de señalización de la reelina inició el tedioso proceso de descifrar sus complejas interacciones. [ cita requerida ]
A esto le siguió una serie de informes especulativos que vinculaban la variación genética y las interacciones de la reelina con la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el autismo y otras disfunciones sumamente complejas. Estos y otros descubrimientos, junto con la perspectiva de desentrañar los cambios evolutivos que permitieron la creación del cerebro humano, intensificaron enormemente la investigación. En 2008, unos 13 años después de que se descubriera el gen que codifica la proteína, cientos de artículos científicos abordaban los múltiples aspectos de su estructura y funcionamiento. [27] [28]
Durante el desarrollo cerebral, la reelina es secretada en la corteza y el hipocampo por las llamadas células de Cajal-Retzius , células de Cajal y células de Retzius. [30] Las células que expresan reelina en el cerebro prenatal y postnatal temprano se encuentran predominantemente en la zona marginal (MZ) de la corteza y en la capa granular subpial temporal (SGL), que se manifiesta en mayor medida en humanos, [31] y en el estrato lacunosum-moleculare del hipocampo y la capa marginal superior del giro dentado .
En el cerebelo en desarrollo , la reelina se expresa primero en la capa de células granulares externas (EGL), antes de que tenga lugar la migración de las células granulares a la capa de células granulares internas (IGL). [32]
Tras alcanzar su pico justo después del nacimiento, la síntesis de reelina desciende bruscamente posteriormente, volviéndose más difusa en comparación con la expresión claramente laminar en el cerebro en desarrollo. En el cerebro adulto, la reelina se expresa en las interneuronas GABAérgicas de la corteza y las neuronas cerebelosas glutamatérgicas, [33] las células estrelladas glutamatérgicas y las células en abanico de la corteza entorinal superficial que se supone que desempeñan un papel en la codificación de nuevos recuerdos episódicos , [34] y en las pocas células de Cajal-Retzius existentes. Entre las interneuronas GABAérgicas, la reelina parece detectarse predominantemente en las que expresan calretinina y calbindina , como las células bitufted, horizontales y Martinotti , pero no en las células que expresan parvalbúmina , como las neuronas araña o en cesta . [35] [36] En la materia blanca, también se ha descubierto que una pequeña proporción de neuronas intersticiales se tiñen de forma positiva para la expresión de reelina. [37]
La proteína también es producida por los odontoblastos , que son células en los márgenes de la pulpa dental. La reelina se encuentra aquí tanto durante la odontogénesis como en el diente maduro. [42] Algunos autores sugieren que los odontoblastos juegan un papel adicional como células sensoriales capaces de transducir señales de dolor a las terminaciones nerviosas. [43] Según la hipótesis, la reelina participa en el proceso [28] mejorando el contacto entre los odontoblastos y las terminales nerviosas. [44]
La reelina está compuesta por 3461 aminoácidos con una masa molecular relativa de 388 kDa . También tiene actividad de serina proteasa . [46] El gen RELN murino consta de 65 exones que abarcan aproximadamente 450 kb . [47] Un exón, que codifica solo dos aminoácidos cerca del extremo C de la proteína , sufre un empalme alternativo , pero se desconoce el impacto funcional exacto de esto. [28] Se identifican dos sitios de inicio de la transcripción y dos sitios de poliadenilación en la estructura del gen. [47]
La proteína reelina comienza con un péptido de señalización de 27 aminoácidos de longitud, seguido de una región que tiene similitud con la F-espondina (el dominio reeler ), marcado como "SP" en el esquema, y de una región exclusiva de la reelina, marcada como "H". A continuación vienen 8 repeticiones de 300 a 350 aminoácidos. Estas se denominan repeticiones de reelina y tienen un motivo de factor de crecimiento epidérmico en su centro, dividiendo cada repetición en dos subrepeticiones, A (la repetición BNR/Asp-box ) y B (el dominio similar a EGF ). A pesar de esta interrupción, los dos subdominios hacen contacto directo, lo que da como resultado una estructura general compacta. [48]
El dominio final de reelina contiene una región C-terminal (CTR, marcada con un "+") muy básica y corta con una longitud de 32 aminoácidos. Esta región está muy conservada, siendo 100% idéntica en todos los mamíferos investigados. Se pensaba que la CTR era necesaria para la secreción de reelina, porque la mutación reeler de Orleans , que carece de una parte de la octava repetición y de la CTR completa, es incapaz de secretar la proteína deformada, lo que conduce a su concentración en el citoplasma. Sin embargo, otros estudios han demostrado que la CTR no es esencial para la secreción en sí, pero los mutantes que carecen de la CTR fueron mucho menos eficientes en la activación de eventos de señalización posteriores. [49]
La reelina se escinde in vivo en dos sitios ubicados después de los dominios 2 y 6, aproximadamente entre las repeticiones 2 y 3 y entre las repeticiones 6 y 7, lo que da como resultado la producción de tres fragmentos. [50] Esta división no disminuye la actividad de la proteína, ya que las construcciones hechas de los fragmentos centrales previstos (repeticiones 3-6) se unen a los receptores de lipoproteína, desencadenan la fosforilación de Dab1 e imitan las funciones de la reelina durante el desarrollo de la placa cortical . [51] Además, el procesamiento de la reelina por neuronas embrionarias puede ser necesario para una corticogénesis adecuada. [52]
Función
A medida que viajan a través de la corriente migratoria rostral , los neuroblastos se mantienen unidos, probablemente en parte por la unión de la trombospondina-1 a los receptores de reelina ApoER2 y VLDLR . [53] A medida que llegan al destino, los grupos se dispersan por la reelina y las células emprenden sus caminos individuales. Un fragmento de una ilustración de Lennington et al., 2003. [54]
Las funciones principales de la reelina son la regulación de la corticogénesis y la ubicación de las células neuronales en el período prenatal, pero la proteína también sigue desempeñando un papel en los adultos. La reelina se encuentra en numerosos tejidos y órganos, y se podrían subdividir a grandes rasgos sus funciones según el momento de expresión y la localización de su acción. [11]
Durante el desarrollo
Varios tejidos y órganos no nerviosos expresan reelina durante el desarrollo, y su expresión disminuye bruscamente una vez que se han formado los órganos. El papel de la proteína en este caso es en gran parte inexplorado, porque los ratones knock-out no muestran patología importante en estos órganos. El papel de la reelina en el sistema nervioso central en crecimiento ha sido ampliamente caracterizado. Promueve la diferenciación de células progenitoras en glía radial y afecta la orientación de sus fibras, que sirven como guías para los neuroblastos migratorios. [55] La posición de la capa de células secretoras de reelina es importante, porque las fibras se orientan en la dirección de su mayor concentración. [56] Por ejemplo, la reelina regula el desarrollo de conexiones específicas de la capa en el hipocampo y la corteza entorinal. [57] [58]
La reelina controla la dirección del crecimiento de la glía radial. Fragmento de una ilustración de Nomura T. et al., 2008. [56] Las células que expresan reelina (en rojo) en C estimulan el crecimiento de las fibras gliales verdes, mientras que en B, donde las células rojas no expresan reelina, la glía radial está más desordenada.
La corticogénesis en los mamíferos es otro proceso en el que la reelina desempeña un papel importante. En este proceso, la capa temporal denominada preplaca se divide en la zona marginal superior y la subplaca inferior, y el espacio entre ellas se llena de capas neuronales en un patrón de adentro hacia afuera. Esta disposición, en la que las neuronas recién creadas pasan a través de las capas establecidas y se colocan un paso por encima, es una característica distintiva del cerebro de los mamíferos, en contraste con la corteza de los reptiles, más antigua evolutivamente, en la que las capas se colocan de manera "de afuera hacia adentro". Cuando la reelina está ausente, como en el ratón reeler mutante , el orden de las capas corticales se invierte aproximadamente, y las neuronas más jóvenes se encuentran incapaces de pasar las capas establecidas. Las neuronas de la subplaca no se detienen e invaden la capa superior, creando la llamada superplaca en la que se mezclan con las células de Cajal-Retzius y algunas células normalmente destinadas a la segunda capa. [ cita requerida ]
El aumento de la expresión de reelina modifica la morfología de las neuronas migratorias: a diferencia de las neuronas redondas con ramas cortas (C), adoptan una forma bipolar (D) y se adhieren (E) a las fibras gliales radiales que se extienden en dirección a las células que expresan reelina. Nomura T. et al., 2008. [56]
No hay acuerdo sobre el papel de la reelina en la colocación adecuada de las capas corticales. La hipótesis original, de que la proteína es una señal de parada para las células migratorias, está respaldada por su capacidad para inducir la disociación, [59] su papel en la reafirmación de la capa de células granulares compactas en el hipocampo y por el hecho de que los neuroblastos migratorios evaden las áreas ricas en reelina. Pero un experimento en el que la corticogénesis murina se desarrolló con normalidad a pesar de la malposición de la capa secretora de reelina [60] y la falta de evidencia de que la reelina afecte a los conos de crecimiento y los bordes delanteros de las neuronas, hizo que se propusieran algunas hipótesis adicionales. Según una de ellas, la reelina hace que las células sean más susceptibles a una cascada de señalización posicional aún no descrita. [ cita requerida ]
La reelina también puede asegurar el posicionamiento neuronal correcto en la médula espinal : según un estudio, la ubicación y el nivel de su expresión afectan el movimiento de las neuronas preganglionares simpáticas. [61]
Se cree que la proteína actúa sobre los precursores neuronales migratorios y, por lo tanto, controla la posición correcta de las células en la corteza y otras estructuras cerebrales. La función propuesta es la de una señal de disociación para los grupos neuronales, lo que les permite separarse y pasar de una migración en cadena tangencial a una migración individual radial. [59] La disociación separa a las neuronas migratorias de las células gliales que actúan como sus guías, convirtiéndolas en células individuales que pueden emprender el camino solas para encontrar su posición final. [ cita requerida ]
Arriba: Imagen representativa de inmunorreactividades somáticas de reelina encontradas en neuronas hipocampales in vitro durante 12 días. Abajo: inmunofluorescencia de reelina (rojo) superpuesta con tinción de contraste MAP2 (verde). Fragmento de una ilustración de Campo et al., 2009. [62]
La reelina participa en el cambio de desarrollo de la configuración del receptor NMDA , aumentando la movilidad de los receptores que contienen NR2B y disminuyendo así el tiempo que pasan en la sinapsis . [63] [ dead link ] [64] [65] Se ha planteado la hipótesis de que esto puede ser parte del mecanismo detrás del "cambio NR2B-NR2A" que se observa en el cerebro durante su desarrollo postnatal. [66] La secreción continua de reelina por las neuronas hipocampales GABAérgicas es necesaria para mantener los receptores NMDA que contienen NR2B en un nivel bajo. [62]
En adultos
En el sistema nervioso adulto, la reelina desempeña un papel eminente en los dos sitios de neurogénesis más activos, la zona subventricular y el giro dentado. En algunas especies, los neuroblastos de la zona subventricular migran en cadenas en la corriente migratoria rostral (RMS) para alcanzar el bulbo olfatorio, donde la reelina los disocia en células individuales que pueden migrar más individualmente. Cambian su modo de migración de tangencial a radial, y comienzan a utilizar las fibras gliales radiales como guías. Hay estudios que muestran que a lo largo del propio RMS los dos receptores, ApoER2 y VLDLR , y su adaptador intracelular DAB1 funcionan independientemente de la reelina, [67] muy probablemente por la influencia de un ligando recientemente propuesto, la trombospondina-1 . [53] En el giro dentado adulto, la reelina proporciona señales de guía para las nuevas neuronas que llegan constantemente a la capa de células granulares desde la zona subgranular, manteniendo la capa compacta. [68]
La reelina también juega un papel importante en el cerebro adulto al modular la densidad de expresión de las espinas dendríticas de las neuronas piramidales corticales , la ramificación de las dendritas y la expresión de la potenciación a largo plazo [8] ya que su secreción es continuada de forma difusa por las interneuronas corticales GABAérgicas cuyo origen se remonta a la eminencia ganglionar medial .
En el organismo adulto, la expresión no neuronal está mucho menos extendida, pero aumenta bruscamente cuando se lesionan algunos órganos. [40] [41] La función exacta de la regulación positiva de reelina después de una lesión aún se está investigando. [ cita requerida ]
Importancia evolutiva
Células de Cajal-Retzius , dibujadas por Cajal en 1891. El desarrollo de una capa distinta de estas células secretoras de reelina jugó un papel importante en la evolución del cerebro.Desarrollo neuronal: los mamíferos (izquierda) y las aves (derecha) tienen diferentes patrones de expresión de reelina (rosa). Nomura T. et al., 2008. [56]
Las interacciones reelina-DAB1 podrían haber desempeñado un papel clave en la evolución estructural de la corteza que evolucionó de una sola capa en el predecesor común de los amniotas a la corteza de múltiples capas de los mamíferos contemporáneos. [69] La investigación muestra que la expresión de reelina aumenta a medida que la corteza se vuelve más compleja, alcanzando el máximo en el cerebro humano en el que las células de Cajal-Retzius secretoras de reelina tienen un arboreto axonal significativamente más complejo. [70] La reelina está presente en el telencéfalo de todos los vertebrados estudiados hasta ahora, pero el patrón de expresión difiere ampliamente. Por ejemplo, el pez cebra no tiene células de Cajal-Retzius en absoluto; en cambio, la proteína está siendo secretada por otras neuronas. [71] [72] Estas células no forman una capa dedicada en los anfibios, y la migración radial en sus cerebros es muy débil. [71]
A medida que la corteza se vuelve más compleja y contorneada, la migración a lo largo de las fibras gliales radiales se vuelve más importante para la laminación adecuada. Se cree que la aparición de una capa distinta que secreta reelina desempeña un papel importante en esta evolución. [56] Existen datos contradictorios sobre la importancia de esta capa, [60] y estos se explican en la literatura ya sea por la existencia de un mecanismo posicional de señalización adicional que interactúa con la cascada de reelina, [60] o por la suposición de que los ratones que se utilizan en dichos experimentos tienen una secreción redundante de reelina [73] en comparación con una síntesis más localizada en el cerebro humano. [31]
Se cree que el control de las interacciones entre células por parte de la reelina está mediado por la unión de la reelina a los dos miembros de la familia de genes del receptor de lipoproteína de baja densidad : VLDLR y ApoER2 . [78] [79] [80] [81] Los dos receptores principales de reelina parecen tener funciones ligeramente diferentes: VLDLR conduce la señal de parada, mientras que ApoER2 es esencial para la migración de neuronas neocorticales de nacimiento tardío. [82] También se ha demostrado que la región N-terminal de la reelina, un sitio distinto de la región de la reelina que se ha demostrado que se asocia con VLDLR/ApoER2, se une al receptor de integrina alfa-3-beta-1 . [83] La propuesta de que la protocadherina CNR1 se comporta como un receptor de reelina [84] ha sido refutada. [51]
Como miembros de la superfamilia de receptores de lipoproteínas, tanto VLDLR como ApoER2 tienen en su estructura un dominio de internalización llamado motivo NPxY . Después de unirse a los receptores, la reelina se internaliza por endocitosis y el fragmento N-terminal de la proteína se vuelve a secretar. [85] Este fragmento puede servir postnatalmente para prevenir el crecimiento excesivo de las dendritas apicales de las neuronas piramidales de la capa cortical II/III, actuando a través de una vía independiente de los receptores canónicos de reelina. [86]
Los receptores de reelina están presentes tanto en neuronas como en células gliales . Además, la glía radial expresa la misma cantidad de ApoER2 pero es diez veces menos rica en VLDLR . [55] Los receptores de integrina beta-1 en las células gliales desempeñan un papel más importante en la estratificación neuronal que los mismos receptores en los neuroblastos migratorios. [87]
El fortalecimiento dependiente de reelina de la potenciación a largo plazo es causado por la interacción de ApoER2 con el receptor NMDA . Esta interacción ocurre cuando ApoER2 tiene una región codificada por el exón 19. El gen ApoER2 se empalma alternativamente, y la variante que contiene el exón 19 se produce de forma más activa durante los períodos de actividad. [88] Según un estudio, la expresión de reelina en el hipocampo aumenta rápidamente cuando hay necesidad de almacenar un recuerdo, ya que las desmetilasas abren el gen RELN. [89] La activación del crecimiento de las dendritas por reelina aparentemente se lleva a cabo a través de las quinasas de la familia Src y depende de la expresión de las proteínas de la familia Crk , [90] en consonancia con la interacción de Crk y CrkL con Dab1 fosforilado en tirosina. [91] Además, se informó que un modelo de ratón de recombinación Cre-loxP que carece de Crk y CrkL en la mayoría de las neuronas [92] tenía el fenotipo reeler , lo que indica que Crk/CrkL se encuentran entre DAB1 y Akt en la cadena de señalización reelina.
Cascadas de señalización
La reelina activa la cascada de señalización de Notch-1 , induciendo la expresión de FABP7 y provocando que las células progenitoras asuman el fenotipo glial radial . [93] Además, la corticogénesis in vivo depende en gran medida de que la reelina sea procesada por neuronas embrionarias, [52] que se cree que secretan algunas metaloproteinasas aún no identificadas que liberan la parte central competente para la señal de la proteína. Algunos otros mecanismos proteolíticos desconocidos también pueden desempeñar un papel. [94] Se supone que la reelina de tamaño completo se adhiere a las fibras de la matriz extracelular en los niveles superiores, y los fragmentos centrales, a medida que se liberan por la ruptura de la reelina, pueden permear a los niveles inferiores. [52] Es posible que a medida que los neuroblastos alcanzan los niveles superiores detengan su migración ya sea por la expresión combinada aumentada de todas las formas de reelina, o debido al modo de acción peculiar de las moléculas de reelina de tamaño completo y sus homodímeros. [28]
El adaptador intracelular DAB1 se une a VLDLR y ApoER2 a través de un motivo NPxY y está involucrado en la transmisión de señales de reelina a través de estos receptores de lipoproteína. Se fosforila por las quinasas Src [95] y Fyn [96] y aparentemente estimula el citoesqueleto de actina para cambiar su forma, afectando la proporción de receptores de integrina en la superficie celular, lo que conduce al cambio en la adhesión . La fosforilación de DAB1 conduce a su ubiquitinación y posterior degradación, y esto explica los niveles elevados de DAB1 en ausencia de reelina. [97] Se cree que dicha retroalimentación negativa es importante para la laminación cortical adecuada. [98] Activados por dos anticuerpos, VLDLR y ApoER2 causan la fosforilación de DAB1 pero aparentemente sin la posterior degradación y sin rescatar el fenotipo reeler , y esto puede indicar que una parte de la señal se conduce independientemente de DAB1. [51]
La reelina estimula a las células progenitoras para que se diferencien en glía radial, lo que induce la expresión del marcador glial radial BLBP al afectar la cascada NOTCH1 . Fragmento de una ilustración de Keilani et al., 2008. [93]
Se ha demostrado que una proteína que tiene un papel importante en la lisencefalia y, en consecuencia, denominada LIS1 ( PAFAH1B1 ), interactúa con el segmento intracelular de VLDLR, reaccionando así a la activación de la vía de la reelina. [77]
Complejos
Se ha demostrado [99] [100] que las moléculas de reelina forman un gran complejo proteico, un homodímero unido por disulfuro . Si el homodímero no se forma, falla la fosforilación eficiente de tirosina de DAB1 in vitro . Además, los dos receptores principales de reelina pueden formar grupos [101] que probablemente desempeñan un papel importante en la señalización, haciendo que el adaptador intracelular DAB1 se dimerice u oligomerice a su vez. Se ha demostrado en el estudio que dicha agrupación activa la cadena de señalización incluso en ausencia de la propia reelina. [101] Además, la propia reelina puede cortar los enlaces peptídicos que mantienen unidas a otras proteínas, al ser una serina proteasa [46] , y esto puede afectar a los procesos de adhesión y migración celular. La señalización de reelina conduce a la fosforilación de la proteína cofilina 1 que interactúa con la actina en ser3; Esto puede estabilizar el citoesqueleto de actina y anclar los procesos principales de los neuroblastos migratorios, evitando su mayor crecimiento. [102] [103]
Interacción con Cdk5
Se sabe que la quinasa dependiente de ciclina 5 (Cdk5), un importante regulador de la migración y el posicionamiento neuronal, fosforila DAB1 [104] [105] [106] y otros objetivos citosólicos de la señalización de reelina, como Tau , [107] que también podría activarse mediante la desactivación inducida por reelina de GSK3B , [108] y NUDEL , [109] asociada con Lis1 , uno de los objetivos de DAB1. La inducción de LTP por reelina en cortes de hipocampo falla en knockouts de p35 . [110] P35 es un activador clave de Cdk5, y los knockouts dobles de p35/Dab1, p35/RELN, p35/ApoER2, p35/VLDLR muestran mayores déficits de migración neuronal, [110] [111] lo que indica una acción sinérgica de las vías reelina → ApoER2/VLDLR → DAB1 y p35/p39 → Cdk5 en la corticogénesis normal.
En 1998 [115] y 2000 [116] se había informado de una expresión reducida de reelina y de sus niveles de ARNm en los cerebros de pacientes con esquizofrenia , y se confirmó de forma independiente en estudios post mortem del hipocampo, [12] el cerebelo , [117] los ganglios basales , [118] y la corteza cerebral. [119] [120] La reducción puede alcanzar hasta el 50% en algunas regiones del cerebro y está asociada a una expresión reducida de la enzima GAD-67 , [117] que cataliza la transición del glutamato a GABA . Los niveles sanguíneos de reelina y sus isoformas también se alteran en la esquizofrenia, junto con los trastornos del estado de ánimo , según un estudio. [121] La expresión reducida del ARNm de reelina en la región prefrontal en la esquizofrenia fue la alteración estadísticamente más relevante encontrada en el estudio multicéntrico realizado en 14 laboratorios separados en 2001 por el Consorcio de Neuropatología de la Fundación Stanley. [122]
Un estudio indicó la regulación positiva de la histona desacetilasa HDAC1 en los hipocampos de los pacientes. [137] Las histonas desacetilasas suprimen los promotores de genes; se ha demostrado que la hiperacetilación de las histonas desmetila los promotores tanto de reelina como de GAD67 en modelos murinos. [138] Se ha demostrado que los inhibidores de DNMT1 en animales aumentan la expresión tanto de reelina como de GAD67, [139] y se ha demostrado en un estudio [140] que tanto los inhibidores de DNMT como los inhibidores de HDAC activan ambos genes con una dependencia comparable de la dosis y el tiempo. Como muestra un estudio, la concentración de S-adenosil metionina (SAM) en la corteza prefrontal de los pacientes es dos veces más alta que en las cortezas de las personas no afectadas. [141] La SAM, al ser un donante de grupos metilo necesario para la actividad de DNMT, podría cambiar aún más el control epigenético de la expresión génica. [ cita requerida ]
La región cromosómica 7q22 que alberga el gen RELN está asociada con la esquizofrenia, [142] y el gen en sí mismo se asoció con la enfermedad en un estudio a gran escala que encontró que el polimorfismo rs7341475 aumenta el riesgo de la enfermedad en mujeres, pero no en hombres. Las mujeres que tienen el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) tienen aproximadamente 1,4 veces más probabilidades de enfermarse, según el estudio. [143] Las variaciones alélicas de RELN también se han correlacionado con la memoria de trabajo, la memoria y el funcionamiento ejecutivo en familias nucleares donde uno de los miembros sufre de esquizofrenia. [142] La asociación con la memoria de trabajo se replicó más tarde. [144] En un estudio pequeño, el polimorfismo no sinónimo Val997Leu del gen se asoció con agrandamiento del ventrículo izquierdo y derecho en pacientes. [145]
Un estudio mostró que los pacientes tienen niveles disminuidos de uno de los receptores de reelina, VLDLR , en los linfocitos periféricos . [146] Después de seis meses de terapia antipsicótica , la expresión aumentó; según los autores, los niveles periféricos de VLRLR pueden servir como un biomarcador periférico confiable de la esquizofrenia. [146]
Considerando el papel de la reelina en la promoción de la dendritogénesis, [9] [90] se hicieron sugerencias de que el déficit localizado de espinas dendríticas observado en la esquizofrenia [147] [148] podría estar en parte relacionado con la regulación negativa de la reelina. [149] [150]
La vía de la reelina también podría estar vinculada a la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos a través de su interacción con genes de riesgo. Un ejemplo es el factor de transcripción neuronal NPAS3 , cuya interrupción está vinculada a la esquizofrenia [151] y la discapacidad de aprendizaje. Los ratones knockout que carecen de NPAS3 o la proteína similar NPAS1 tienen niveles significativamente más bajos de reelina; [152] se desconoce el mecanismo preciso detrás de esto. Otro ejemplo es el gen MTHFR vinculado a la esquizofrenia , con knockouts murinos que muestran niveles disminuidos de reelina en el cerebelo. [153] En la misma línea, vale la pena señalar que el gen que codifica la subunidad NR2B que presumiblemente se ve afectada por la reelina en el proceso de cambio de desarrollo NR2B->NR2A de la composición del receptor NMDA, [65] se destaca como uno de los candidatos a genes de riesgo más fuertes . [154] Otro aspecto compartido entre NR2B y RELN es que ambos pueden ser regulados por el factor de transcripción TBR1 . [155]
El ratón reeler heterocigoto , que es haploinsuficiente para el gen RELN, comparte varias anomalías neuroquímicas y conductuales con la esquizofrenia y el trastorno bipolar, [156] pero la relevancia exacta de estos cambios conductuales murinos para la fisiopatología de la esquizofrenia sigue siendo discutible. [157]
Como se describió previamente, la reelina juega un papel crucial en la modulación de la migración temprana de neuroblastos durante el desarrollo cerebral. Evidencias de posicionamiento alterado de células neuronales en cerebros de pacientes con esquizofrenia post-mortem [158] [159] y cambios en las redes reguladoras de genes que controlan la migración celular [160] [161] sugieren un vínculo potencial entre la expresión alterada de reelina en el tejido cerebral del paciente con la migración celular interrumpida durante el desarrollo cerebral. Para modelar el papel de la reelina en el contexto de la esquizofrenia a nivel celular, se generaron células derivadas de neuroesferas olfativas a partir de biopsias nasales de pacientes con esquizofrenia y se compararon con células de controles sanos. [160] Las células derivadas de pacientes con esquizofrenia tienen niveles reducidos de ARNm de reelina [160] y proteína [162] en comparación con las células de control sanas, pero expresan los receptores clave de reelina y la proteína accesoria DAB1. [162] Cuando se cultivaron in vitro , las células derivadas de pacientes con esquizofrenia no pudieron responder a la reelina recubierta en superficies de cultivo de tejidos ; por el contrario, las células derivadas de controles sanos pudieron alterar su migración celular cuando se expusieron a la reelina. [162] Este trabajo continuó demostrando que la falta de respuesta de migración celular en células derivadas de pacientes fue causada por la incapacidad de la célula para producir suficientes adherencias focales del tamaño apropiado cuando estaba en contacto con la reelina extracelular. [162] Se necesita más investigación en modelos basados en células de esquizofrenia para observar la función de la reelina, o la falta de ella, en la fisiopatología de la esquizofrenia.
Trastorno bipolar
La disminución de la expresión de RELN con una regulación positiva concurrente de DNMT1 es típica del trastorno bipolar con psicosis, pero no es característica de los pacientes con depresión mayor sin psicosis, lo que podría hablar de una asociación específica del cambio con las psicosis. [116] Un estudio sugiere que a diferencia de la esquizofrenia, dichos cambios se encuentran solo en la corteza y no afectan las estructuras más profundas en los pacientes bipolares psicóticos, ya que se encontró que sus ganglios basales tenían niveles normales de DNMT1 y, posteriormente, los niveles de reelina y GAD67 estaban dentro del rango normal. [118]
En un estudio genético realizado en 2009, la evidencia preliminar que requiere una mayor replicación del ADN sugirió que la variación del gen RELN (SNP rs362719) puede estar asociada con la susceptibilidad al trastorno bipolar en mujeres. [163]
Autismo
El autismo es un trastorno del desarrollo neurológico que, en general, se cree que es causado por mutaciones en varios lugares, probablemente desencadenadas por factores ambientales. El papel de la reelina en el autismo aún no se ha determinado. [164]
En 2001, la reelina se vio implicada originalmente en un estudio que encontró asociaciones entre el autismo y una repetición polimórfica GGC/CGG que precede al codón iniciador ATG 5' del gen RELN en una población italiana. Las repeticiones de tripletes más largas en la región 5' se asociaron con un aumento en la susceptibilidad al autismo. [165] Sin embargo, otro estudio de 125 familias de incidencia múltiple y 68 familias de incidencia única del año posterior no encontró diferencias significativas entre la longitud de las repeticiones polimórficas en los afectados y los controles. Aunque, utilizando una prueba de asociación basada en la familia, se encontró que los alelos de reelina más grandes se transmitían con mayor frecuencia de lo esperado a los niños afectados. [166] Un estudio adicional que examinó a 158 sujetos con linaje alemán tampoco encontró evidencia de polimorfismos de repetición de tripletes asociados con el autismo. [167] Y un estudio más amplio de 2004 que consistió en 395 familias no encontró asociación entre los sujetos autistas y la repetición del triplete CGG, así como el tamaño del alelo en comparación con la edad de la primera palabra. [168]
En 2010, un estudio a gran escala que utilizó datos de 4 cohortes europeas encontraría alguna evidencia de una asociación entre el autismo y el polimorfismo RELN rs362780. [169]
Los estudios realizados en ratones transgénicos han sugerido una asociación, pero no son definitivos. [170]
Epilepsia del lóbulo temporal: dispersión de células granulares
Se encontró que la expresión reducida de reelina en las muestras de tejido hipocampal de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal estaba directamente correlacionada con el grado de dispersión de células granulares (GCD), una característica importante de la enfermedad que se observa en el 45%–73% de los pacientes. [171] [172] La dispersión, según un pequeño estudio, está asociada con la hipermetilación del promotor RELN. [173] Según un estudio, las convulsiones prolongadas en un modelo de rata de epilepsia del lóbulo temporal mesial han llevado a la pérdida de interneuronas que expresaban reelina y la posterior migración de la cadena ectópica e integración aberrante de células granulares dentadas recién nacidas. Sin reelina, los neuroblastos que migraban en cadena no se desprendían correctamente. [174] Además, en un modelo de epilepsia de ratón inducida por kainato , la reelina exógena había impedido la GCD, según un estudio. [175]
Enfermedad de Alzheimer
Los receptores de reelina ApoER2 y VLDLR pertenecen a la familia de genes del receptor LDL . [176] Todos los miembros de esta familia son receptores de apolipoproteína E (ApoE). Por lo tanto, a menudo se los denomina sinónimamente "receptores de ApoE". ApoE se presenta en 3 isoformas comunes (E2, E3, E4) en la población humana. ApoE4 es el principal factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía . Esta fuerte asociación genética ha llevado a la propuesta de que los receptores de ApoE desempeñan un papel central en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. [176] [177] Según un estudio, la expresión de reelina y los patrones de glicosilación están alterados en la enfermedad de Alzheimer . En la corteza de los pacientes, los niveles de reelina fueron un 40% más altos en comparación con los controles, pero los niveles cerebelosos de la proteína permanecen normales en los mismos pacientes. [178] Este hallazgo concuerda con un estudio anterior que mostraba la presencia de reelina asociada con placas amiloides en un modelo de ratón transgénico de EA. [179] Un gran estudio genético de 2008 mostró que la variación del gen RELN está asociada con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer en mujeres. [180] El número de células de Cajal-Retzius productoras de reelina disminuye significativamente en la primera capa cortical de los pacientes. [181] [182] Se ha demostrado que la reelina interactúa con la proteína precursora amiloide , [183] y, según un estudio in vitro, es capaz de contrarrestar la amortiguación inducida por Aβ de la actividad del receptor NMDA . [184] Esto está modulado por las isoformas de ApoE, que alteran selectivamente el reciclaje de ApoER2, así como de los receptores AMPA y NMDA. [185]
Cáncer
Los patrones de metilación del ADN a menudo se modifican en los tumores, y el gen RELN podría verse afectado: según un estudio, en el cáncer de páncreas la expresión se suprime, junto con otros componentes de la vía de la reelina [186]. En el mismo estudio, el corte de la vía de la reelina en células cancerosas que aún expresaban reelina resultó en un aumento de la motilidad y la invasividad. Por el contrario, en el cáncer de próstata la expresión de RELN es excesiva y se correlaciona con la puntuación de Gleason . [187] El retinoblastoma presenta otro ejemplo de sobreexpresión de RELN. [188] Este gen también se ha visto mutado de forma recurrente en casos de leucemia linfoblástica aguda . [189]
Otras condiciones
Un estudio de asociación de todo el genoma indica un posible papel de la variación del gen RELN en la otosclerosis , un crecimiento anormal del hueso del oído medio . [190] En una búsqueda estadística de los genes que se expresan de forma diferencial en los cerebros de ratones cerebrales resistentes a la malaria frente a los de ratones cerebrales susceptibles a la malaria, Delahaye et al. detectaron una regulación positiva significativa tanto de RELN como de DAB1 y especularon sobre los posibles efectos protectores de dicha sobreexpresión. [191] En 2020, un estudio informó de una nueva variante del gen RELN (S2486G) que se asoció a la espondilitis anquilosante en una familia numerosa. Esto sugirió una posible comprensión de la implicación fisiopatológica de la reelina a través de las vías de inflamación y osteogénesis en la espondilitis anquilosante, y podría ampliar el horizonte hacia nuevas estrategias terapéuticas. [192] Un estudio de 2020 del UT Southwestern Medical Center sugiere que los niveles circulantes de Reelin podrían correlacionarse con la gravedad y los estadios de la EM, y que reducir los niveles de Reelin podría ser una nueva forma de tratar la EM. [193]
Factores que afectan la expresión de reelina
Aumento de la expresión cortical de reelina en las crías de ratas "High LG" (lamidas y acicaladas). Figura de Smit-Righter et al., 2009 [194]
La expresión de reelina está controlada por una serie de factores además del gran número de células de Cajal-Retzius. Por ejemplo, el factor de transcripción TBR1 regula RELN junto con otros genes que contienen elementos T. [155] En un nivel superior, se encontró que un mayor cuidado materno se correlacionaba con la expresión de reelina en crías de rata; dicha correlación se informó en el hipocampo [195] y en la corteza. [194] Según un informe, la exposición prolongada a la corticosterona disminuyó significativamente la expresión de reelina en hipocampos murinos, un hallazgo posiblemente pertinente para el papel hipotético de los corticosteroides en la depresión . [196] Un pequeño estudio post mortem ha encontrado un aumento de la metilación del gen RELN en el neocórtex de personas que pasaron la pubertad en comparación con aquellas que aún no habían entrado en el período de maduración. [197]
Medicación psicotrópica
Como la reelina está implicada en una serie de trastornos cerebrales y su expresión generalmente se mide póstumamente, es importante evaluar los posibles efectos de la medicación. [198]
Según la hipótesis epigenética, los fármacos que inclinan el equilibrio a favor de la desmetilación tienen el potencial de aliviar la regulación negativa de RELN y GAD67 provocada por la metilación. En un estudio, se demostró que la clozapina y la sulpirida, pero no el haloperidol y la olanzapina, aumentaban la desmetilación de ambos genes en ratones tratados previamente con l-metionina. [199] Se propone que el ácido valproico , un inhibidor de la histona desacetilasa , cuando se toma en combinación con antipsicóticos, tiene algunos beneficios. Pero hay estudios que contradicen la premisa principal de la hipótesis epigenética, y un estudio de Fatemi et al. no muestra ningún aumento en la expresión de RELN por el ácido valproico; eso indica la necesidad de una mayor investigación. [ cita requerida ]
Fatemi et al. realizaron un estudio en el que se midieron los niveles de ARNm de RELN y proteína reelina en la corteza prefrontal de ratas después de 21 días de inyecciones intraperitoneales de los siguientes fármacos: [28]
En 2009, Fatemi et al. publicaron un trabajo más detallado sobre ratas que utilizaban el mismo medicamento. En este trabajo, se midió la expresión cortical de varios participantes ( VLDLR , DAB1 , GSK3B ) de la cadena de señalización, además de la propia reelina, y también la expresión de GAD65 y GAD67 . [200]
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Lectura adicional
Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Reelin .
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Enlaces externos
Busque reelin en Wikcionario, el diccionario libre.
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q60841 (Mouse Reelin) en PDBe-KB .
"Gabriella D'Arcangelo". Universidad Rutgers. Archivado desde el original el 25 de julio de 2008. Consultado el 23 de agosto de 2008. La científica que descubrió el gen y la proteína reelina
RELN humana en WikiGenes
"Expresión del gen reelina en ratones". Mapa de expresión génica cerebral . St. Jude Children's Research Hospital. Archivado desde el original el 23 de enero de 2005. Consultado el 23 de agosto de 2008 .
