El ácido kaínico , o kainato , es un ácido que se encuentra naturalmente en algunas algas . El ácido kaínico es un potente agonista de aminoácidos neuroexcitador que actúa activando los receptores de glutamato , el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central. El glutamato se produce mediante procesos metabólicos de la célula y existen cuatro clasificaciones principales de receptores de glutamato : receptores NMDA , receptores AMPA , receptores de kainato y receptores metabotrópicos de glutamato . El ácido kaínico es un agonista de los receptores de kainato , un tipo de receptor ionotrópico de glutamato . Los receptores de kainato probablemente controlan un canal de sodio que produce potenciales postsinápticos excitadores (EPSP) cuando se une el glutamato. [1]
El ácido kaínico se inyecta comúnmente en modelos animales de laboratorio para estudiar los efectos de la ablación experimental . El ácido kaínico es un agonista directo de los receptores de kainato glutámico y grandes dosis de soluciones concentradas producen muerte neuronal inmediata al sobreestimularlas hasta la muerte. Este daño y muerte de las neuronas se denomina lesión excitotóxica . Por lo tanto, en grandes dosis concentradas, el ácido kaínico puede considerarse una neurotoxina, y en pequeñas dosis de solución diluida, el ácido kaínico estimulará químicamente las neuronas. [2] De hecho, el kainato parece regular la actividad serotoninérgica en la retina de los vertebrados. [3]
La estimulación eléctrica de áreas designadas del cerebro generalmente se administra pasando una corriente eléctrica a través de un cable que se inserta en el cerebro para lesionar un área particular del cerebro. La estimulación eléctrica destruye indiscriminadamente todo lo que se encuentre cerca de la punta del electrodo, incluidos los cuerpos neuronales y los axones de las neuronas que lo atraviesan; por tanto, es difícil atribuir los efectos de la lesión a una sola zona. La estimulación química generalmente se administra a través de una cánula que se inserta en el cerebro mediante cirugía estereotáxica . La estimulación química, aunque más complicada que la estimulación eléctrica, tiene la clara ventaja de activar los cuerpos celulares, pero no los axones cercanos, porque sólo los cuerpos celulares y las dendritas posteriores contienen receptores de glutamato. Por tanto, la estimulación química por el ácido kaínico es más localizada que la estimulación eléctrica. Tanto las lesiones químicas como las eléctricas causan potencialmente daños adicionales al cerebro debido a la naturaleza misma del electrodo o cánula insertado. Por lo tanto, los estudios de ablación más efectivos se realizan en comparación con una lesión simulada que duplica todos los pasos para producir una lesión cerebral excepto el que realmente causa el daño cerebral, es decir, la inyección de ácido kaínico o la administración de una descarga eléctrica.
En 2019, Chekan et al. Pudieron utilizar herramientas bioinformáticas para buscar homólogos del gen del ácido domoico en el alga Digenea simplex . [4] Los investigadores identificaron un grupo que contiene genes identificados como genes de biosíntesis del ácido kaínico ( kab ). Este grupo contiene una N-preniltransferasa anotada, dioxigenasa dependiente de α-cetoglutarato (αKG) y varios elementos retrotransponibles. Para confirmar la producción de ácido kaínico a través del grupo identificado, Chekan et al. expresaron los genes en Escherichia coli y validaron las funciones enzimáticas de cada gen propuesto.
El primer paso de la vía involucra la N-preniltransferasa, KabA, que permite la prenilación del ácido L-glutámico con pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP) para formar el ácido N -dimetilalil-l-glutámico intermedio (ácido precaínico). Luego, KabC cataliza la formación estereocontrolada del anillo de pirrolidina trisustituido, llevando el ácido precaínico al ácido kaínico final. KabC también pudo producir otro isómero del ácido kaínico, la lactona del ácido kaínico.
El ácido kaínico se aisló originalmente de las algas Digenea simplex y Chondria armata en 1953. [5] Se llaman "Kainin-sou" o "Makuri" en Japón y se utilizan como antihelmíntico .
El ácido kaínico se utiliza en cultivos primarios de células neuronales [6] y en la preparación de cortes cerebrales agudos [7] para estudiar el efecto fisiológico de la excitotoxicidad y evaluar las capacidades neuroprotectoras de posibles terapias.
El ácido kaínico es un potente excitante del sistema nervioso central que se utiliza en la investigación de la epilepsia para inducir convulsiones en animales de experimentación, [8] en una dosis típica de 10 a 30 mg/kg en ratones. Además de inducir convulsiones, el ácido kaínico es excitotóxico y epileptógeno. [9] El ácido kaínico induce convulsiones mediante la activación de los receptores de kainato que contienen la subunidad GluK2 y también mediante la activación de los receptores AMPA, para los cuales sirve como agonista parcial. [10] Además, la infusión de ácido kaínico en el hipocampo de los animales produce un daño importante de las neuronas piramidales y la posterior actividad convulsiva. La escasez de suministro a partir del año 2000 ha provocado un aumento significativo del coste del ácido kaínico. [11]