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Receptor de glutamato

El receptor AMPA se une a un antagonista de glutamato que muestra el dominio amino terminal, de unión al ligando y transmembrana, PDB 3KG2.
Ácido glutamico

Los receptores de glutamato son receptores sinápticos y no sinápticos ubicados principalmente en las membranas de las células neuronales y gliales . [1] El glutamato (la base conjugada del ácido glutámico ) es abundante en el cuerpo humano, pero particularmente en el sistema nervioso y especialmente prominente en el cerebro humano , donde es el neurotransmisor más prominente del cuerpo, el principal neurotransmisor excitador del cerebro y también el precursor de GABA , el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro . [2] Los receptores de glutamato son responsables de la excitación postsináptica de las células neuronales mediada por glutamato y son importantes para la comunicación neuronal , la formación de la memoria , el aprendizaje y la regulación .

Los receptores de glutamato están implicados en una serie de afecciones neurológicas . Su papel central en la excitotoxicidad y prevalencia en el sistema nervioso central se ha relacionado o se ha especulado que está relacionado con muchas enfermedades neurodegenerativas , y varias otras afecciones se han relacionado además con mutaciones del gen del receptor de glutamato o con la actividad de autoantígeno / anticuerpo del receptor .

Función

Glutamato

El glutamato es el neurotransmisor más destacado del cuerpo y es el principal neurotransmisor excitador , estando presente en más del 50% del tejido nervioso . [2] [3] Inicialmente se descubrió que el glutamato era un neurotransmisor en estudios con insectos a principios de la década de 1960.

El cerebro también utiliza el glutamato para sintetizar GABA (ácido γ-aminobutírico), el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central de los mamíferos . GABA desempeña un papel en la regulación de la excitabilidad neuronal en todo el sistema nervioso y también es directamente responsable de la regulación del tono muscular en los seres humanos. [2] [4]

Receptores de glutamato

Los receptores de glutamato de mamíferos se clasifican según su farmacología. [5] Sin embargo, los receptores de glutamato en otros organismos tienen una farmacología diferente y, por lo tanto, estas clasificaciones no se mantienen. Una de las principales funciones de los receptores de glutamato parece ser la modulación de la plasticidad sináptica, una propiedad del cerebro que se cree vital para la memoria y el aprendizaje. Se ha demostrado que tanto los receptores de glutamato metabotrópicos como los ionotrópicos tienen un efecto sobre la plasticidad sináptica . [6] Un aumento o disminución en el número de receptores ionotrópicos de glutamato en una célula postsináptica puede conducir a una potenciación o depresión a largo plazo de esa célula, respectivamente. [7] [8] [9] Además, los receptores metabotrópicos de glutamato pueden modular la plasticidad sináptica regulando la síntesis de proteínas postsinápticas a través de sistemas de segundos mensajeros. [10] Las investigaciones muestran que los receptores de glutamato están presentes en las células gliales del SNC y en las neuronas. [11] Se sugiere que estos receptores de glutamato desempeñan un papel en la modulación de la expresión genética en las células gliales, tanto durante la proliferación como en la diferenciación de las células precursoras gliales en el desarrollo del cerebro y en las células gliales maduras. [12]

Los receptores de glutamato sirven para facilitar el efecto del neurotransmisor glutamato en el sistema nervioso central. Estos receptores son fundamentales en la transmisión sináptica excitadora, la plasticidad sináptica y el desarrollo neuronal. Son vitales para funciones como el aprendizaje, la memoria y la comunicación neuronal. [13] Varios subtipos de receptores de glutamato, como NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) y receptores de kainato, tienen funciones distintas en Transmisión sináptica y plasticidad. [13] [14]

1. Receptores NMDA (N-metil-D-aspartato): estos receptores participan en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria. Son únicos porque requieren tanto glutamato como el coagonista glicina para activarse, y también dependen del voltaje, lo que significa que solo se abren cuando la membrana postsináptica está despolarizada. Los receptores NMDA son permeables a los iones de calcio, que pueden desencadenar vías de señalización intracelular que conducen a cambios en la fuerza sináptica. [14]

2. Receptores AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico): estos receptores median la mayoría de la transmisión sináptica excitadora rápida en el cerebro. Son permeables a los iones de sodio y potasio y son responsables de la rápida despolarización de la membrana postsináptica que subyace al potencial postsináptico excitador (EPSP). Los receptores AMPA también participan en la plasticidad sináptica, particularmente en las primeras etapas de la potenciación a largo plazo (LTP).

3. Receptores de kainato: estos receptores participan en la señalización pre y postsináptica y se cree que desempeñan un papel en la regulación de la transmisión y la plasticidad sinápticas. Son activados por el neurotransmisor kainato y son permeables a los iones de sodio y potasio. Los receptores de kainato se expresan en una variedad de regiones del cerebro y participan en procesos como el procesamiento sensorial, el control motor y el aprendizaje y la memoria.

Cada subtipo de receptor de glutamato tiene una función única y juega un papel crucial en la comunicación y plasticidad neuronal. [14]

Tipos

Los receptores ionotrópicos de glutamato (iGluR) forman el poro del canal iónico que se activa cuando el glutamato se une al receptor. Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) afectan a la célula a través de una cascada de transducción de señales y pueden ser principalmente activadores (mGlur 1/5 ) o principalmente inhibidores (mGlur 2/3 y mGlur 4/6/7/8 ). Los receptores ionotrópicos tienden a ser más rápidos a la hora de transmitir información, pero los metabotrópicos se asocian con un estímulo más prolongado. La cascada de señalización inducida por la activación del receptor metabotrópico significa que incluso una señal sináptica relativamente breve o pequeña puede tener efectos grandes y duraderos, es decir, el sistema puede tener una " ganancia " alta. La activación del receptor NMDA es particularmente compleja, ya que la apertura del canal requiere no sólo la unión de glutamato sino también la unión de glicina o serina simultáneamente en un sitio separado , y también muestra un grado de dependencia del voltaje debido a la unión de Zn 2+ o Mg 2+ en el poro. [15] Además, las corrientes de Ca 2+ a través del receptor NMDA modulan no sólo el potencial de membrana sino que actúan como un importante sistema de segundo mensajero. La dinámica particular del NMDAR le permite funcionar como un detector de coincidencias neuronales , y las corrientes NMDAR Ca 2+ son críticas en la plasticidad sináptica ( LTP y LTD ) y en el aprendizaje y la memoria en general. [15]

De los muchos subtipos específicos de receptores de glutamato, se acostumbra referirse a los subtipos primarios por una sustancia química que se une a ellos de manera más selectiva que el glutamato. Sin embargo, la investigación continúa, a medida que se identifican los subtipos y se miden las afinidades químicas. Varios compuestos se utilizan habitualmente en la investigación de receptores de glutamato y se asocian con subtipos de receptores:

Debido a la diversidad de los receptores de glutamato, sus subunidades están codificadas por numerosas familias de genes. Las similitudes de secuencia entre mamíferos muestran un origen evolutivo común para muchos genes mGluR y todos los iGluR. [16] La conservación de los marcos de lectura y los sitios de empalme de los genes GluR entre chimpancés y humanos está completa, lo que sugiere que no hay cambios estructurales importantes después de que los humanos se separaron del ancestro común humano-chimpancé. Sin embargo, existe la posibilidad de que dos sustituciones de aminoácidos "fijos" específicas de humanos, D71G en GRIN3A y R727H en GRIN3B , estén asociadas específicamente con la función del cerebro humano. [17]

ionotrópico

Subunidades del receptor ionotrópico de glutamato de mamíferos y sus genes: [18] [19]

metabotrópico

Los receptores metabotrópicos de glutamato de los mamíferos se denominan todos mGluR# y se dividen en tres grupos:

En otros organismos (no mamíferos), la clasificación y composición de subunidades de los receptores de glutamato es diferente.

Estructura, mecanismo y función.

Los receptores de glutamato existen principalmente en el sistema nervioso central . Estos receptores se pueden encontrar en las dendritas de las células postsinápticas y se unen al glutamato liberado en la hendidura sináptica por las células presinápticas. También están presentes tanto en astrocitos como en oligodendrocitos . [12] Los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos, con la excepción de NMDA, se encuentran en células gliales cultivadas, que pueden abrirse en respuesta al glutamato y hacer que las células activen segundos mensajeros para regular la expresión genética y liberar compuestos neuroactivos. [11] Además, cortes de cerebro muestran que los receptores de glutamato se expresan de manera ubicua tanto en astrocitos y oligodendrocitos maduros como en desarrollo in vivo . Debido a esto, se cree que los receptores de glutamato glial son vitales para el desarrollo de las células gliales. [12]

ionotrópico

Los receptores ionotrópicos de glutamato, por definición, son canales catiónicos no selectivos activados por ligando que permiten el flujo de K + , Na + y, a veces, Ca 2+ en respuesta a la unión del glutamato. (En C. elegans y Drosophila , las subunidades específicas de los invertebrados permiten el flujo de iones de cloruro negativos en lugar de cationes). Al unirse, el agonista estimulará la acción directa del poro central del receptor, un canal iónico, que permite el flujo de iones y provoca Corriente postsináptica excitadora (EPSC). Esta corriente es despolarizante y, si se activan suficientes receptores de glutamato, puede desencadenar un potencial de acción en la neurona postsináptica. Todos producen corriente postsináptica excitadora, pero la velocidad y duración de la corriente es diferente para cada tipo. Los receptores NMDA tienen un sitio de unión interno para un ion Mg 2+ , lo que crea un bloqueo dependiente del voltaje, que se elimina mediante un flujo de corriente positiva hacia afuera. [21] Dado que el bloqueo debe eliminarse mediante el flujo de corriente de salida, los receptores NMDA dependen del EPSC producido por los receptores AMPA para abrirse. Los receptores NMDA son permeables al Ca 2+ , [22] que es un catión importante en el sistema nervioso [23] y se ha relacionado con la regulación genética. [24] Se cree que el flujo de Ca 2+ a través de los receptores NMDA causa tanto potenciación a largo plazo (LTP, de eficacia sináptica) como depresión a largo plazo (LTD) al transducir cascadas de señalización y regular la expresión génica.

metabotrópico

Los receptores metabotrópicos de glutamato, que pertenecen a la subfamilia C de los receptores acoplados a proteínas G, se dividen en tres grupos, con un total de ocho subtipos (en los mamíferos; este no es necesariamente el caso en la mayoría de los organismos). Los mGluR se componen de tres regiones distintas: la región extracelular, la región transmembrana y la región intracelular. [25] La región extracelular está compuesta por un módulo Venus atrapamoscas (VFT) que se une al glutamato , [26] y un dominio rico en cisteína que se cree que desempeña un papel en la transmisión del cambio conformacional inducido por la unión del ligando desde el módulo VFT. a la región transmembrana. [25] La región transmembrana consta de siete dominios transmembrana y conecta la región extracelular con la región intracelular donde se produce el acoplamiento de la proteína G. [26] La unión del glutamato a la región extracelular de un mGluR hace que las proteínas G unidas a la región intracelular se fosforilen, lo que afecta múltiples vías bioquímicas y canales iónicos en la célula. [27] Debido a esto, los mGluR pueden aumentar o disminuir la excitabilidad de la célula postsináptica, causando así una amplia gama de efectos fisiológicos.

Fuera del sistema nervioso central

Se cree que los receptores de glutamato son responsables de la recepción y transducción de los estímulos del gusto umami . Están implicados los receptores gustativos de la familia T1R, que pertenecen a la misma clase de GPCR que los receptores metabotrópicos de glutamato. Además, los mGluR, así como los receptores ionotrópicos de glutamato en las células neuronales, se han encontrado en las papilas gustativas y pueden contribuir al sabor umami. [28] Numerosas subunidades del receptor ionotrópico de glutamato se expresan en el tejido cardíaco, pero su función específica aún se desconoce. Las transferencias Western y Northern confirmaron la presencia de iGluR en el tejido cardíaco. La inmunohistoquímica localizó los iGluR en las terminales nerviosas cardíacas, los ganglios, las fibras conductoras y algunos miocardiocitos. [29] Los receptores de glutamato (como se mencionó anteriormente) también se expresan en las células de los islotes pancreáticos. [30] Los AMPA iGluR modulan la secreción de insulina y glucagón en el páncreas, abriendo la posibilidad de tratamiento de la diabetes mediante antagonistas del receptor de glutamato. [31] [32] Las pequeñas terminales nerviosas sensoriales amielínicas de la piel también expresan receptores NMDA y no NMDA. Las inyecciones subcutáneas de bloqueadores de receptores en ratas analgésizaron con éxito la piel de la inflamación inducida por formalina, lo que aumentó las posibilidades de apuntar a los receptores periféricos de glutamato en la piel para el tratamiento del dolor. [33]

Implicaciones clínicas generales

Las condiciones médicas y los síntomas específicos se analizan a continuación.

Autoinmunidad e interacciones de anticuerpos con receptores de glutamato y sus genes de subunidades.

Diversos trastornos neurológicos se acompañan de actividad de anticuerpos o autoantígenos asociados con los receptores de glutamato o sus genes de subunidad (p. ej., GluR3 en la encefalitis de Rasmussen , [34] y GluR2 en la degeneración olivopontocerebelosa no familiar). [35] En 1994 se demostró que GluR3 actúa como un autoantígeno en la encefalitis de Rasmussen, lo que llevó a la especulación de que la actividad autoinmune podría ser la base de la afección. [36] Estos hallazgos "sugieren" que los vínculos entre los receptores de glutamato y las interacciones autoinmunes son posibles y pueden ser significativos en algunas enfermedades degenerativas ; [35] sin embargo, el papel exacto de dichos anticuerpos en la manifestación de la enfermedad aún no se conoce por completo. [37]

Excitotoxicidad

La sobreestimulación de los receptores de glutamato provoca neurodegeneración y daño neuronal mediante un proceso llamado excitotoxicidad . El exceso de glutamato, o excitotoxinas que actúan sobre los mismos receptores de glutamato, sobreactivan los receptores de glutamato (específicamente NMDAR), lo que provoca que altos niveles de iones calcio (Ca 2+ ) ingresen a la célula postsináptica. [38]

Las altas concentraciones de Ca 2+ activan una cascada de procesos de degradación celular que involucran proteasas, lipasas, óxido nítrico sintasa y una serie de enzimas que dañan las estructuras celulares a menudo hasta el punto de la muerte celular. [39] La ingestión o exposición a excitotoxinas que actúan sobre los receptores de glutamato puede inducir excitotoxicidad y causar efectos tóxicos en el sistema nervioso central. [40] Esto se convierte en un problema para las células, ya que alimenta un ciclo de muerte celular por retroalimentación positiva.

La excitotoxicidad del glutamato provocada por la sobreestimulación de los receptores de glutamato también contribuye al estrés oxidativo intracelular . Las células gliales proximales utilizan un antiportador de cistina/glutamato (xCT) para transportar la cistina al interior de la célula y el glutamato al exterior. Las concentraciones excesivas de glutamato extracelular revierten la xCT, por lo que las células gliales ya no tienen suficiente cistina para sintetizar glutatión (GSH), un antioxidante . [41] La falta de GSH conduce a más especies reactivas de oxígeno (ROS) que dañan y matan las células gliales, que luego no pueden recaptar ni procesar el glutamato extracelular. [42] Esta es otra retroalimentación positiva en la excitotoxicidad del glutamato. Además, el aumento de las concentraciones de Ca 2+ activa la óxido nítrico sintasa (NOS) y la sobresíntesis de óxido nítrico (NO). Una concentración alta de NO daña las mitocondrias, lo que provoca un mayor agotamiento de energía y agrega estrés oxidativo a la neurona, ya que el NO es un ROS. [43]

Neurodegeneración

En el caso de lesión cerebral traumática o isquemia cerebral (p. ej., infarto cerebral o hemorragia ), la neurodegeneración aguda causada por excitotoxicidad puede extenderse a las neuronas proximales a través de dos procesos. La hipoxia y la hipoglucemia desencadenan una falla bioenergética; las mitocondrias dejan de producir energía ATP. La Na+/K+-ATPasa ya no puede mantener los gradientes de concentración de iones sodio/potasio a través de la membrana plasmática. Los transportadores de glutamato (EAAT), que utilizan el gradiente de Na + /K + , invierten el transporte de glutamato (eflujo) en las neuronas y astrocitos afectados, y la despolarización aumenta la liberación sináptica de glutamato. [44] Además, la muerte celular mediante lisis o apoptosis libera glutamato citoplasmático fuera de la célula rota. [45] Estas dos formas de liberación de glutamato causan una cascada continua de muerte celular excitotóxica y un aumento adicional de las concentraciones de glutamato extracelular.

La importancia de los receptores de glutamato en la excitotoxicidad también los vincula con muchas enfermedades neurogenerativas. Condiciones como la exposición a excitotoxinas, la vejez, la predisposición congénita y el trauma cerebral pueden desencadenar la activación del receptor de glutamato y la consiguiente neurodegeneración excitotóxica. Este daño al sistema nervioso central propaga los síntomas asociados con una serie de enfermedades. [46]

Condiciones con asociaciones demostradas con los receptores de glutamato.

Varias enfermedades en humanos tienen una asociación comprobada con mutaciones genéticas de genes del receptor de glutamato, o interacciones autoantígeno / anticuerpo con receptores de glutamato o sus genes. Los receptores de glutamato y la regulación alterada (en particular, aquellos que resultan en niveles excesivos de glutamato) también son una causa de excitotoxicidad (descrita anteriormente), que a su vez ha sido implicada o asociada con una serie de afecciones neurodegenerativas específicas en las que la muerte o degradación de las células neurales dentro del cerebro ocurre con el tiempo. [42] [46]

La estimulación excesiva de los receptores sinápticos por parte del glutamato está directamente relacionada con muchas afecciones. El magnesio es uno de los muchos antagonistas del receptor de glutamato, y se ha demostrado que las deficiencias de magnesio están relacionadas con muchas afecciones relacionadas con el receptor de glutamato. [47]

Se ha descubierto que los receptores de glutamato influyen en la isquemia / accidente cerebrovascular , las convulsiones , la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington y el dolor [48] , la adicción [49] y una asociación tanto con el TDAH [50] como con el autismo . [51]

En la mayoría de los casos, estas son áreas de investigación en curso.

Dolor

La hiperalgesia está directamente involucrada con los receptores espinales NMDA. Los antagonistas de NMDA administrados en un entorno clínico producen efectos secundarios importantes, aunque se están realizando más investigaciones sobre la administración intratecal . [40] Dado que los receptores NMDA espinales vinculan el área del dolor con el centro de procesamiento del dolor del cerebro, el tálamo , estos receptores de glutamato son un objetivo principal para el tratamiento. Una forma propuesta de afrontar el dolor es de forma inconsciente mediante la técnica de visualización. [52] [ ¿ fuente poco confiable? ]

Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)

En 2006, el gen de la subunidad del receptor de glutamato GRIN2B (responsable de funciones clave en la memoria y el aprendizaje ) se asoció con el TDAH . [53] Esto siguió a estudios anteriores que mostraban un vínculo entre la modulación del glutamato y la hiperactividad (2001), [54] y luego entre la parte del proceso transportador de glutamato que codifica el gen portador de soluto SLC1A3 que se asigna al cromosoma 5 (5p12) observado en múltiples casos de TDAH. exploraciones del genoma . [55]

Se identificaron más mutaciones en cuatro genes diferentes del receptor metabotrópico de glutamato en un estudio de 1.013 niños con TDAH en comparación con 4.105 controles sin TDAH, replicadas en un estudio posterior de 2.500 pacientes más. Las eliminaciones y duplicaciones afectaron a GRM1, GRM5, GRM7 y GRM8. El estudio concluyó que " las CNV que afectan a los genes del receptor metabotrópico de glutamato se enriquecieron en todas las cohortes (P = 2,1 × 10-9)", "más de 200 genes que interactúan con los receptores de glutamato [...] fueron afectados colectivamente por las CNV", "principales centros del (genes afectados) incluyen TNIK50, GNAQ51 y CALM", y "el hecho de que los niños con TDAH tengan más probabilidades de tener alteraciones en estos genes refuerza la evidencia previa de que la vía GRM es importante en el TDAH". [50]

Un artículo de SciBX de enero de 2012 comentó que " los equipos de UPenn y MIT han convergido de forma independiente en los mGluR como actores en el TDAH y el autismo. Los hallazgos sugieren mGluR agonizantes en pacientes con TDAH". [56]

Autismo

La etiología del autismo puede incluir mecanismos glutamatérgicos excesivos. En estudios pequeños, se ha demostrado que la memantina mejora significativamente la función del lenguaje y el comportamiento social en niños con autismo. [57] [58] Se están realizando investigaciones sobre los efectos de la memantina en adultos con trastornos del espectro autista. [59]

También se identificó un vínculo entre los receptores de glutamato y el autismo a través de la proteína estructural ProSAP1 SHANK2 y potencialmente ProSAP2 SHANK3 . Los autores del estudio concluyeron que el estudio "ilustra el importante papel que desempeñan los sistemas glutamatérgicos en el autismo" y "Al comparar los datos de los mutantes ProSAP1/Shank2 -/- con los ratones ProSAP2/Shank3αβ -/- , mostramos que diferentes anomalías en el receptor sináptico de glutamato "La expresión puede causar alteraciones en las interacciones sociales y la comunicación. En consecuencia, proponemos que las terapias apropiadas para los trastornos del espectro autista se adapten cuidadosamente al fenotipo sinaptopático subyacente". [51]

Diabetes

La diabetes es un caso peculiar porque está influenciada por los receptores de glutamato presentes fuera del sistema nervioso central y también influye en los receptores de glutamato en el sistema nervioso central.

La diabetes mellitus , un trastorno endocrino, induce deterioro cognitivo y defectos potenciales a largo plazo en el hipocampo, interfiriendo con la plasticidad sináptica. Los defectos de potencial a largo plazo en el hipocampo se deben a receptores de glutamato anormales, en concreto al mal funcionamiento de los receptores de glutamato NMDA durante las primeras etapas de la enfermedad. [60]

Se están realizando investigaciones para abordar la posibilidad de utilizar la hiperglucemia y la insulina para regular estos receptores y restaurar las funciones cognitivas.Los islotes pancreáticos que regulan los niveles de insulina y glucagón también expresan receptores de glutamato. [30] Es posible tratar la diabetes mediante antagonistas del receptor de glutamato, pero no se han realizado muchas investigaciones. La causa de esto puede ser la dificultad de modificar el GluR periférico sin tener efectos perjudiciales sobre el sistema nervioso central, que está saturado de GluR.

enfermedad de Huntington

En 2004, se descubrió que un genotipo específico de GluR6 humano tenía una ligera influencia en la edad de aparición de la enfermedad de Huntington. [61]

Además de mecanismos similares que causan la enfermedad de Parkinson con respecto a los receptores NMDA o AMPA, también se propuso que la enfermedad de Huntington exhibiera una deficiencia metabólica y mitocondrial, que expone a las neuronas estriatales a la sobreactivación de los receptores NMDA. [40] Se ha propuesto el uso de ácido fólico como un posible tratamiento para la enfermedad de Huntington debido a la inhibición que exhibe sobre la homocisteína , lo que aumenta la vulnerabilidad de las células nerviosas al glutamato. [62] Esto podría disminuir el efecto que tiene el glutamato sobre los receptores de glutamato y reducir la respuesta celular a un nivel más seguro, sin alcanzar la excitotoxicidad .

Isquemia

Durante la isquemia, se ha observado que el cerebro tiene una concentración anormalmente alta de glutamato extracelular. [63] Esto está relacionado con un suministro inadecuado de ATP, que impulsa los niveles de transporte de glutamato que mantienen las concentraciones de glutamato en equilibrio. [64] Esto generalmente conduce a una activación excesiva de los receptores de glutamato, lo que puede provocar lesión neuronal. Después de esta sobreexposición, las terminales postsinápticas tienden a mantener el glutamato durante largos períodos de tiempo, lo que resulta en una dificultad en la despolarización. [64] Los antagonistas de los receptores NMDA y AMPA parecen tener un gran beneficio, con mayor ayuda cuanto antes se administren después del inicio de la isquemia neural. [sesenta y cinco]

Esclerosis múltiple

La inducción de encefalomielitis autoinmune experimental en animales como modelo para la esclerosis múltiple (EM) se ha dirigido a algunos receptores de glutamato como vía para posibles aplicaciones terapéuticas. [66] Esta investigación ha descubierto que un grupo de fármacos interactúa con el receptor NMDA, AMPA y kainato de glutamato para controlar la permeabilidad neurovascular, la síntesis de mediadores inflamatorios y las funciones de las células gliales residentes, incluida la mielinización del SNC. Los oligodendrocitos del SNC mielinizan los axones; La disfunción de la mielinización en la EM se debe en parte a la excitotoxicidad de esas células. Al regular los fármacos que interactúan con esos receptores de glutamato, puede ser posible regular la unión del glutamato y, por lo tanto, reducir los niveles de entrada de Ca 2+ . Los experimentos mostraron una mejor supervivencia de los oligodendrocitos y un aumento de la remielinización. Además, se redujeron la inflamación del SNC, la apoptosis y el daño axonal. [66]

Enfermedad de Parkinson (Parkinsonismo)

Los trastornos neurológicos de aparición tardía, como la enfermedad de Parkinson , pueden deberse en parte a la unión del glutamato a los receptores de glutamato NMDA y AMPA. [40] Los cultivos de médula espinal in vitro con inhibidores del transporte de glutamato condujeron a la degeneración de las neuronas motoras , que fue contrarrestada por algunos antagonistas del receptor AMPA como GYKI 52466. [40] La investigación también sugiere que el receptor metabotrópico de glutamato mGlu4 está directamente involucrado en los trastornos del movimiento. asociado con los ganglios basales mediante la modulación selectiva del glutamato en el cuerpo estriado . [67]

Encefalitis de Rasmussen

En 1994, se demostró que GluR3 actúa como un autoantígeno en la encefalitis de Rasmussen , lo que llevó a especular que la actividad autoinmune podría ser la base de esta afección. [36]

Esquizofrenia

En la esquizofrenia , se encontró que la expresión del ARNm de la subunidad NR2A del receptor de glutamato NMDA estaba disminuida en un subconjunto de interneuronas inhibidoras de la corteza cerebral. [68] Esto se sugiere por la regulación positiva de GABA , un neurotransmisor inhibidor. En la esquizofrenia, la expresión de la subunidad NR2A de los receptores NDMA en el ARNm fue experimentalmente indetectable en un 49-73% de las neuronas GABA que habitualmente la expresan. Estos se encuentran principalmente en las células GABA que expresan la proteína parvalbúmina (PV), amortiguadora del calcio , que exhibe propiedades de activación rápida y se dirige a los compartimentos perisomáticos (células de cesta) y axoaxónicos (células de araña) de las neuronas piramidales . [68] El estudio encontró que la densidad de las neuronas PV que expresan ARNm NR2A disminuyó hasta en un 50% en sujetos con esquizofrenia.

Además, la densidad de los terminales glutamatérgicos marcados inmunohistoquímicamente con un anticuerpo contra el transportador vesicular de glutamato vGluT1 también mostró una reducción paralela a la reducción en las neuronas PV que expresan NR2A. En conjunto, estas observaciones sugieren que la inervación glutamatérgica de las neuronas inhibidoras que contienen PV parece ser deficiente en la esquizofrenia. [68] También se ha descubierto que la expresión del ARNm de NR2A está alterada en las neuronas inhibidoras que contienen otro tampón de calcio, la calbindina, que se dirige a las dendritas de las neuronas piramidales, [69] y la expresión del ARNm para el receptor de kainato GluR5 en las neuronas GABA. También se ha descubierto que cambia en personas con esquizofrenia. [70]

La investigación actual se centra en los antagonistas del receptor de glutamato como posibles tratamientos para la esquizofrenia. En un ensayo clínico se utilizó memantina , un antagonista débil y no selectivo del receptor NMDA, como complemento al tratamiento con clozapina. Los pacientes con esquizofrenia refractaria mostraron mejoras asociadas en los síntomas tanto negativos como positivos, lo que subraya los usos potenciales de los antagonistas de GluR como antipsicóticos . [71] Además, se ha probado la administración de antagonistas no competitivos del receptor NMDA en modelos de ratas. Los científicos han propuesto que antagonistas específicos pueden actuar sobre las interneuronas GABAérgicas, mejorando la inhibición cortical y previniendo la transmisión glutamatérgica excesiva asociada con la esquizofrenia. Estos y otros fármacos antipsicóticos atípicos se pueden utilizar juntos para inhibir la excitabilidad excesiva de las células piramidales, disminuyendo los síntomas de la esquizofrenia. [72]

Convulsiones

Se ha descubierto que los receptores de glutamato desempeñan un papel en la aparición de la epilepsia . Se ha descubierto que los tipos NMDA y metabotrópicos inducen convulsiones epilépticas. Utilizando modelos de roedores , los laboratorios han descubierto que la introducción de antagonistas de estos receptores de glutamato ayuda a contrarrestar los síntomas epilépticos. [73] Dado que el glutamato es un ligando para los canales iónicos activados por ligando, la unión de este neurotransmisor abrirá las puertas y aumentará la conductancia del sodio y el calcio. Estos iones juegan un papel integral en las causas de las convulsiones. Los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo 1 (mGlu1 y mGlu5) son la causa principal de las convulsiones, por lo que la aplicación de un antagonista a estos receptores ayuda a prevenir las convulsiones. [74]

Otras enfermedades sospechosas de conexión con el receptor de glutamato

Enfermedades neurodegenerativas con sospecha de vínculo de excitotoxicidad.

Enfermedades neurodegenerativas que se sospecha tienen un vínculo mediado (al menos en parte) a través de la estimulación de los receptores de glutamato: [38] [75]

Ver también

Referencias

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