En neurociencia , el glutamato es el anión del ácido glutámico en su función como neurotransmisor (una sustancia química que las células nerviosas utilizan para enviar señales a otras células). Es, con diferencia, el neurotransmisor excitador más abundante en el sistema nervioso de los vertebrados . [1] Es utilizado por todas las funciones excitadoras importantes del cerebro de los vertebrados y representa en total más del 90% de las conexiones sinápticas del cerebro humano . También sirve como neurotransmisor primario para algunas regiones cerebrales localizadas, como las células granulares del cerebelo .
Los receptores bioquímicos de glutamato se dividen en tres clases principales, conocidos como receptores AMPA , receptores NMDA y receptores metabotrópicos de glutamato . Una cuarta clase, conocida como receptores de kainato , son similares en muchos aspectos a los receptores AMPA, pero mucho menos abundantes. Muchas sinapsis utilizan múltiples tipos de receptores de glutamato. Los receptores AMPA son receptores ionotrópicos especializados en excitaciones rápidas: en muchas sinapsis producen respuestas eléctricas excitadoras en sus objetivos una fracción de milisegundo después de ser estimulados. Los receptores NMDA también son ionotrópicos, pero se diferencian de los receptores AMPA en que, cuando se activan, son permeables al calcio. Sus propiedades los hacen particularmente importantes para el aprendizaje y la memoria. Los receptores metabotrópicos actúan a través de sistemas de segundos mensajeros para crear efectos lentos y sostenidos en sus objetivos.
Debido a su papel en la plasticidad sináptica , el glutamato participa en funciones cognitivas como el aprendizaje y la memoria en el cerebro. [2] La forma de plasticidad conocida como potenciación a largo plazo tiene lugar en las sinapsis glutamatérgicas del hipocampo , la neocorteza y otras partes del cerebro. El glutamato funciona no solo como un transmisor punto a punto, sino también a través de la diafonía sináptica entre sinapsis en la que la suma del glutamato liberado desde una sinapsis vecina crea una transmisión de volumen /señalización extrasináptica . [3] Además, el glutamato desempeña funciones importantes en la regulación de los conos de crecimiento y la sinaptogénesis durante el desarrollo del cerebro.
El glutamato es un componente muy importante de una amplia variedad de proteínas; en consecuencia es uno de los aminoácidos más abundantes en el cuerpo humano. [1] El glutamato se clasifica formalmente como un aminoácido no esencial , porque puede sintetizarse (en cantidades suficientes para la salud) a partir del ácido α-cetoglutárico , que se produce como parte del ciclo del ácido cítrico mediante una serie de reacciones cuyo inicio El punto es el citrato . El glutamato no puede cruzar la barrera hematoencefálica sin ayuda, pero es transportado activamente fuera del sistema nervioso mediante un sistema de transporte de alta afinidad, que mantiene su concentración en los fluidos cerebrales a un nivel bastante constante. [4]
El glutamato se sintetiza en el sistema nervioso central a partir de glutamina como parte del ciclo glutamato-glutamina mediante la enzima glutaminasa . Esto puede ocurrir en la neurona presináptica o en las células gliales vecinas.
El glutamato en sí sirve como precursor metabólico del neurotransmisor GABA , mediante la acción de la enzima glutamato descarboxilasa .
El glutamato ejerce sus efectos uniéndose y activando los receptores de la superficie celular . En los mamíferos se han identificado cuatro familias de receptores de glutamato, conocidos como receptores AMPA , receptores de kainato , receptores NMDA y receptores metabotrópicos de glutamato . Las tres primeras familias son ionotrópicas, lo que significa que cuando se activan abren canales de membrana que permiten el paso de los iones. La familia metabotrópica son receptores acoplados a proteína G , lo que significa que ejercen sus efectos a través de un complejo sistema de segundo mensajero .
Los transportadores de glutamato, EAAT y VGLUT , se encuentran en las membranas neuronales y gliales . Eliminan rápidamente el glutamato del espacio extracelular . En caso de lesión o enfermedad cerebral, a menudo funcionan a la inversa y el exceso de glutamato puede acumularse fuera de las células. Este proceso hace que los iones de calcio ingresen a las células a través de los canales del receptor NMDA , lo que provoca daño neuronal y, finalmente, muerte celular, y se denomina excitotoxicidad . [5] Los mecanismos de muerte celular incluyen
La excitotoxicidad debida a la liberación excesiva de glutamato y a la alteración de la absorción se produce como parte de la cascada isquémica y se asocia con accidente cerebrovascular , [9] autismo , [10] algunas formas de discapacidad intelectual y enfermedades como la esclerosis lateral amiotrófica , el latirismo y la enfermedad de Alzheimer . [9] [11] Por el contrario, se observa una disminución de la liberación de glutamato en condiciones de fenilcetonuria clásica [12], lo que conduce a una alteración del desarrollo de la expresión del receptor de glutamato . [13]
El ácido glutámico ha sido implicado en ataques epilépticos . La microinyección de ácido glutámico en las neuronas produce despolarizaciones espontáneas con aproximadamente un segundo de diferencia, y este patrón de activación es similar a lo que se conoce como cambio despolarizante paroxístico en los ataques epilépticos. Este cambio en el potencial de membrana en reposo en los focos convulsivos podría provocar la apertura espontánea de los canales de calcio activados por voltaje , lo que provocaría la liberación de ácido glutámico y una mayor despolarización. [ cita necesaria ]
El glutamato funciona como neurotransmisor en todo tipo de animales que tienen un sistema nervioso, incluidos los ctenóforos (medusas en forma de peine), que se separaron de otros filos en una etapa temprana de la evolución y carecen de otros neurotransmisores que se encuentran de manera ubicua entre los animales, incluidas la serotonina y la acetilcolina . [14] Más bien, los ctenóforos tienen tipos funcionalmente distintos de receptores ionotrópicos de glutamato, [14] de modo que la activación de estos receptores puede desencadenar la contracción muscular y otras respuestas. [14]
Las esponjas no tienen sistema nervioso, pero también utilizan glutamato para la señalización de célula a célula. Las esponjas poseen receptores metabotrópicos de glutamato, y la aplicación de glutamato a una esponja puede desencadenar una respuesta de todo el cuerpo que las esponjas utilizan para deshacerse de los contaminantes. [15] El genoma de Trichoplax , un organismo primitivo que también carece de sistema nervioso, contiene numerosos receptores metabotrópicos de glutamato, pero aún no se conoce su función. [dieciséis]
En artrópodos y nematodos, el glutamato estimula los canales de cloruro activados por glutamato. [17] Las subunidades β del receptor responden con muy alta afinidad al glutamato y la glicina. [18] Dirigirse a estos receptores ha sido el objetivo terapéutico de la terapia antihelmíntica con avermectinas . Las avermectinas se dirigen a la subunidad alfa de los canales de cloruro activados por glutamato con alta afinidad. [19] Estos receptores también se han descrito en artrópodos, como Drosophila melanogaster [20] y Lepeophtheirus salmonis . [21] La activación irreversible de estos receptores con avermectinas produce hiperpolarización en las sinapsis y uniones neuromusculares, lo que resulta en parálisis fláccida y muerte de nematodos y artrópodos.
La presencia de glutamato en todas las partes del cuerpo como componente básico de las proteínas hacía difícil reconocer su papel especial en el sistema nervioso: su función como neurotransmisor no fue generalmente aceptada hasta la década de 1970, décadas después de la identificación de la acetilcolina y la norepinefrina . y serotonina como neurotransmisores. [22] La primera sugerencia de que el glutamato podría funcionar como un transmisor provino de T. Hayashi en 1952, quien fue motivado por el hallazgo de que las inyecciones de glutamato en los ventrículos cerebrales de los perros podían causarles convulsiones. [22] [23] Pronto apareció otro apoyo a esta idea, pero la mayoría de los fisiólogos se mostraron escépticos, por una variedad de razones teóricas y empíricas. Una de las razones más comunes para el escepticismo fue la universalidad de los efectos excitadores del glutamato en el sistema nervioso central, que parecía inconsistente con la especificidad esperada de un neurotransmisor. [22] Otras razones para el escepticismo incluyeron la falta de antagonistas conocidos y la ausencia de un mecanismo conocido de inactivación. Una serie de descubrimientos durante la década de 1970 resolvieron la mayoría de estas dudas, y en 1980 la naturaleza convincente de la evidencia fue reconocida casi universalmente. [22]
consulte las páginas 19 y 20 de la guía