En bioquímica , el ciclo glutamato-glutamina es una vía metabólica cíclica que mantiene un suministro adecuado del neurotransmisor glutamato en el sistema nervioso central . [1] Las neuronas no pueden sintetizar ni el neurotransmisor excitatorio glutamato ni el inhibidor GABA a partir de la glucosa . Los descubrimientos de depósitos de glutamato y glutamina dentro de los compartimentos intercelulares llevaron a sugerir que el ciclo glutamato-glutamina funciona entre neuronas y astrocitos . El ciclo glutamato/GABA-glutamina es una vía metabólica que describe la liberación de glutamato o GABA de las neuronas, que luego es absorbido por los astrocitos ( células gliales no neuronales ). A cambio, los astrocitos liberan glutamina para que sea absorbida por las neuronas para su uso como precursor de la síntesis de glutamato o GABA. [2]
Inicialmente, en una sinapsis glutamatérgica, el neurotransmisor glutamato se libera de las neuronas y es absorbido por la hendidura sináptica. El glutamato que se encuentra en la sinapsis debe eliminarse rápidamente de una de tres maneras:
Las neuronas postsinápticas eliminan poco glutamato de la sinapsis. Hay una recaptación activa en las neuronas presinápticas, pero este mecanismo parece ser menos importante que el transporte astrocítico. Los astrocitos podrían deshacerse del glutamato transportado de dos maneras. Podrían exportarlo a los capilares sanguíneos, que lindan con los procesos del pie de los astrocitos. Sin embargo, esta estrategia daría como resultado una pérdida neta de carbono y nitrógeno del sistema. Un enfoque alternativo sería convertir el glutamato en otro compuesto, preferiblemente una especie no neuroactiva. La ventaja de este enfoque es que el glutamato neuronal podría restaurarse sin el riesgo de traficar el transmisor a través del líquido extracelular, donde el glutamato causaría la despolarización neuronal. Los astrocitos convierten fácilmente el glutamato en glutamina a través de la vía de la glutamina sintetasa y se libera en el espacio extracelular. [3] La glutamina es llevada a las terminales presinápticas y metabolizada en glutamato por la glutaminasa activada por fosfato (una enzima mitocondrial ). El glutamato que se sintetiza en la terminal presináptica se empaqueta en vesículas sinápticas por el transportador de glutamato, VGLUT . Una vez que se libera la vesícula, el glutamato se elimina de la hendidura sináptica por los transportadores de aminoácidos excitatorios (EAAT). Esto permite que las terminales sinápticas y las células gliales trabajen juntas para mantener un suministro adecuado de glutamato, que también puede producirse por transaminación de 2-oxoglutarato , un intermediario en el ciclo del ácido cítrico . [1] La evidencia electrofisiológica reciente sugiere que las sinapsis activas requieren un ciclo de glutamina-glutamato localizado presinápticamente para mantener la neurotransmisión excitatoria en circunstancias específicas. [4] En otros sistemas, se ha sugerido que las neuronas tienen mecanismos alternativos para hacer frente al ciclo glutamato-glutamina comprometido. [5]
En las sinapsis GABAérgicas, el ciclo se denomina ciclo GABA-glutamina. En este caso, la glutamina captada por las neuronas se convierte en glutamato, que luego es metabolizado en GABA por la glutamato descarboxilasa (GAD). Tras la liberación, el GABA es captado por los astrocitos a través de transportadores de GABA y luego catabolizado en succinato por las acciones conjuntas de la GABA transaminasa y la succinato-semialdehído deshidrogenasa . La glutamina se sintetiza a partir del succinato a través del ciclo del TCA, que incluye una reacción de condensación de oxaloacetato y citrato formador de acetil-CoA . A continuación, se produce la síntesis de α-cetoglutarato y glutamato , tras lo cual el glutamato es metabolizado nuevamente en GABA por la GAD. El suministro de glutamina a las neuronas GABAérgicas es menos significativo, porque estas neuronas muestran una mayor proporción de recaptación del neurotransmisor liberado en comparación con sus contrapartes glutamatérgicas [6].
Uno de los problemas tanto del ciclo glutamato-glutamina como del ciclo GABA-glutamina es la homeostasis del amoníaco . Cuando una molécula de glutamato o GABA se convierte en glutamina en los astrocitos, se absorbe una molécula de amoníaco. Además, por cada molécula de glutamato o GABA que se recicla en los astrocitos desde la sinapsis, se producirá una molécula de amoníaco en las neuronas. Obviamente, este amoníaco tendrá que ser transportado fuera de las neuronas y de vuelta a los astrocitos para su desintoxicación, ya que una concentración elevada de amoníaco tiene efectos perjudiciales en una serie de funciones celulares y puede causar un espectro de síntomas neuropsiquiátricos y neurológicos (alteración de la memoria, reducción de la capacidad de atención, inversiones sueño-vigilia, edema cerebral, hipertensión intracraneal, convulsiones, ataxia y coma). [7]
Esto podría ocurrir de dos maneras diferentes: el amoníaco en sí podría simplemente difundirse (como NH3) o ser transportado (como NH4+) a través de las membranas celulares dentro y fuera del espacio extracelular, o podría emplearse un sistema de transporte que involucre moléculas transportadoras ( aminoácidos ). Ciertamente, el amoníaco puede difundirse a través de las membranas lipídicas, y se ha demostrado que el amoníaco puede ser transportado por cotransportadores de K+/Cl−. [2]
Dado que la difusión y el transporte de amoníaco libre a través de la membrana celular afectarán el nivel de pH de la célula, la forma más atractiva y regulada de transportar amoníaco entre el compartimento neuronal y el astrocítico es a través de un transportador de aminoácidos, de los cuales hay dos: leucina y alanina . El aminoácido se mueve en la dirección opuesta a la glutamina. En la dirección opuesta del aminoácido, se transporta una molécula correspondiente; para la alanina, esta molécula es el lactato ; para la leucina, el α-cetoisocaproato .
El amoníaco fijado como parte de la reacción de la enzima glutamato deshidrogenasa en las neuronas se transamina en α-cetoisocaproato para formar el aminoácido de cadena ramificada leucina , que se exporta a los astrocitos, donde el proceso se invierte. El α-cetoisocaproato se transporta en la otra dirección.
El amoníaco producido en las neuronas se fija en α-cetoglutarato mediante la reacción de la glutamato-deshidrogenasa para formar glutamato, que luego es transaminado por la alanina aminotransferasa en piruvato derivado del lactato para formar alanina, que se exporta a los astrocitos. En los astrocitos, este proceso se invierte y el lactato se transporta en la otra dirección.
Se han publicado numerosos informes que indican que el ciclo glutamato/GABA-glutamina está comprometido en una variedad de trastornos y afecciones neurológicas. Las biopsias de tejido hipocampal esclerótico de sujetos humanos con epilepsia han mostrado una disminución del ciclo glutamato-glutamina. Otra patología en la que el ciclo glutamato/GABA-glutamina podría estar comprometido es la enfermedad de Alzheimer ; la espectroscopia de RMN mostró una disminución de la actividad de neurotransmisión del glutamato y de la tasa de ciclo del TCA en pacientes con enfermedad de Alzheimer. La hiperamonemia en el cerebro, que ocurre típicamente como una complicación secundaria de la enfermedad hepática primaria y se conoce como encefalopatía hepática , es una afección que afecta el ciclo glutamato/GABA-glutamina en el cerebro. [2] La investigación actual sobre el autismo también indica posibles funciones del glutamato, la glutamina y/o el GABA en los trastornos del espectro autista. [8]
En el tratamiento de la epilepsia , se han comercializado fármacos como la vigabatrina que se dirigen tanto a los transportadores de GABA como a la enzima metabolizadora de GABA, GABA-transaminasa , lo que proporciona una prueba de principio para los sistemas de ciclo de neurotransmisores como objetivos farmacológicos. Sin embargo, con respecto al transporte y metabolismo del glutamato, no se han desarrollado tales fármacos, porque las sinapsis glutamatérgicas son abundantes y el neurotransmisor glutamato es un metabolito importante en el metabolismo, lo que hace que la interferencia sea capaz de producir efectos adversos. Hasta ahora, la mayor parte del desarrollo de fármacos dirigidos al sistema glutamatérgico parece haberse centrado en los receptores ionotrópicos de glutamato como objetivos farmacológicos, aunque los receptores acoplados a proteína G han estado atrayendo una mayor atención a lo largo de los años. [9]
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