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Vástago3

SH3 y múltiples dominios de repetición de anquirina 3 (Shank3), también conocida como proteína 2 asociada a sinapsis rica en prolina (ProSAP2), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SHANK3 en el cromosoma 22 . [5] Se han descrito isoformas adicionales para este gen, pero aún no se han verificado experimentalmente.

Función

Este gen es miembro de la familia de genes Shank. El gen codifica una proteína que contiene cinco dominios o motivos de interacción, incluido el dominio de repeticiones de anquirina (ANK), un dominio src 3 ( SH3 ), un dominio rico en prolina, un dominio PDZ y un dominio de motivo α estéril (SAM). [6] Las proteínas de vástago son proteínas de andamio multidominio de densidad postsináptica que conectan receptores de neurotransmisores , canales iónicos y otras proteínas de membrana con el citoesqueleto de actina y las vías de señalización acopladas a proteína G. Las proteínas del vástago también desempeñan un papel en la formación de sinapsis y la maduración de las espinas dendríticas . [7]

Significación clínica

Las mutaciones en este gen están asociadas con el trastorno del espectro autista . [8] Este gen suele faltar en pacientes con síndrome de deleción 22q13.3 ( síndrome de Phelan-McDermid ), [9] aunque no en todos los casos. [10]

Interacciones

Se ha demostrado que SHANK3 interactúa con ARHGEF7 . [11]

Modelos de ratón

Los modelos de ratón de SHANK3 incluyen knock-outs N-terminales [12] [13] y un knock-out de dominio PDZ [14], todos los cuales también muestran déficits de interacción social y otros fenotipos variables. La mayoría de estos ratones son homocigotos knock-out, mientras que todas las mutaciones humanas de SHANK3 han sido heterocigotas.

En un knockout inducible, la restauración de la expresión de SHANK3 en ratones adultos promovió el crecimiento de la columna dendrítica y recuperó el comportamiento normal de aseo y la interacción social voluntaria. [15] Sin embargo, la locomoción reducida, la ansiedad y los déficits de rotarod persistieron. La restauración de la línea germinal de la expresión del gen rescató todos los fenotipos medidos. Los experimentos en diferentes ventanas de desarrollo sugirieron que la intervención temprana fue más efectiva para restaurar rasgos de comportamiento.

Modelos de ratas

Se desarrolló un modelo de rata de SHANK3 utilizando nucleasas de dedos de zinc dirigidas al exón 6 del dominio repetido de anquirina (ANK). La eliminación (-68 pb) dio como resultado la reducción de la proteína SHANK3a de longitud completa. No está claro si la expresión de otras isoformas (byc) de SHANK3 se ve afectada en este modelo de roedor. Las ratas mutantes shank3 tienen déficits en la memoria de reconocimiento social a largo plazo, pero no en la memoria de reconocimiento social a corto plazo, así como déficits en la atención. [16] Estos mutantes también tienen una plasticidad sináptica deteriorada . En humanos, se han descrito cinco pacientes que albergan diversas mutaciones en el exón 6 de la proteína SHANK3.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000251322 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000022623 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: SHANK3 SH3 y múltiples dominios repetidos de anquirina 3".
  6. ^ Sheng M, Kim E (junio de 2000). "La familia Shank de proteínas de andamio". Revista de ciencia celular . 113 (parte 11) (11): 1851–6. doi :10.1242/jcs.113.11.1851. PMID  10806096.
  7. ^ Boeckers TM, Bockmann J, Kreutz MR, Gundelfinger ED (junio de 2002). "Proteínas ProSAP/Shank: una familia de moléculas organizadoras de orden superior de la densidad postsináptica con un papel emergente en las enfermedades neurológicas humanas". Revista de neuroquímica . 81 (5): 903–10. doi : 10.1046/j.1471-4159.2002.00931.x . PMID  12065602. S2CID  19894590.
  8. ^ Marrón, EA; et al. (2018). "Agrupación de autismos utilizando redes de interacción de proteínas sinapsis de glutamato del tejido cortical y del hipocampo de siete modelos de ratón". Autismo molecular . 9 (48). Central de BioMed: 1–16. doi : 10.1186/s13229-018-0229-1 . PMC 6139139 . PMID  30237867. 
  9. ^ Sarasua SM, Dwivedi A, Boccuto L, Rollins JD, Chen CF, Rogers RC, Phelan K, DuPont BR, Collins JS (noviembre de 2011). "La asociación entre el tamaño de la deleción y fenotipos importantes amplía la región genómica de interés en el síndrome de Phelan-McDermid (síndrome de deleción 22q13)". Revista de genética médica . 48 (11): 761–6. doi :10.1136/jmedgenet-2011-100225. PMID  21984749. S2CID  28620399.
  10. ^ Simenson K, Õiglane-Shlik E, Teek R, Kuuse K, Õunap K (marzo de 2014). "Un paciente con las características clásicas del síndrome de Phelan-McDermid y un nivel alto de inmunoglobulina E causado por una deleción intersticial críptica de 0,72 Mb en la región 22q13.2". Revista Estadounidense de Genética Médica. Parte A. 164A (3): 806–9. doi :10.1002/ajmg.a.36358. PMID  24375995. S2CID  7917552.
  11. ^ Park E, Na M, Choi J, Kim S, Lee JR, Yoon J, Park D, Sheng M, Kim E (mayo de 2003). "La familia Shank de proteínas de densidad postsináptica interactúa y promueve la acumulación sináptica del factor de intercambio de nucleótidos de guanina beta PIX para Rac1 y Cdc42". La Revista de Química Biológica . 278 (21): 19220–9. doi : 10.1074/jbc.M301052200 . PMID  12626503.
  12. ^ Wang X, McCoy PA, Rodriguiz RM, Pan Y, Je HS, Roberts AC, Kim CJ, Berrios J, Colvin JS, Bousquet-Moore D, Lorenzo I, Wu G, Weinberg RJ, Ehlers MD, Philpot BD, Beaudet AL , Wetsel WC, Jiang YH (agosto de 2011). "Disfunción sináptica y comportamientos anormales en ratones que carecen de isoformas principales de Shank3". Genética Molecular Humana . 20 (15): 3093–108. doi :10.1093/hmg/ddr212. PMC 3131048 . PMID  21558424. 
  13. ^ Bozdagi O, Sakurai T, Papapetrou D, Wang X, Dickstein DL, Takahashi N, Kajiwara Y, Yang M, Katz AM, Scattoni ML, Harris MJ, Saxena R, Silverman JL, Crawley JN, Zhou Q, Hof PR, Buxbaum JD (diciembre de 2010). "La haploinsuficiencia del gen Shank3 asociado al autismo conduce a déficits en la función sináptica, la interacción social y la comunicación social". Autismo molecular . 1 (1): 15. doi : 10.1186/2040-2392-1-15 . PMC 3019144 . PMID  21167025. 
  14. ^ Peça J, Feliciano C, Ting JT, Wang W, Wells MF, Venkatraman TN, Lascola CD, Fu Z, Feng G (abril de 2011). "Los ratones mutantes Shank3 muestran comportamientos autistas y disfunción estriatal" (PDF) . Naturaleza . 472 (7344): 437–42. Código Bib :2011Natur.472..437P. doi : 10.1038/naturaleza09965. PMC 3090611 . PMID  21423165. 
  15. ^ Mei Y, Monteiro P, Zhou Y, Kim JA, Gao X, Fu Z, Feng G (febrero de 2016). "La restauración en adultos de la expresión Shank3 rescata fenotipos selectivos similares al autismo". Naturaleza . 530 (7591): 481–4. Código Bib :2016Natur.530..481M. doi : 10.1038/naturaleza16971. PMC 4898763 . PMID  26886798. 
  16. ^ "La oxitocina mejora los déficits electrofisiológicos y de comportamiento en una nueva rata con deficiencia de Shank3". eVida . 6 .

Otras lecturas

enlaces externos