Gen codificador de proteínas en humanos.
SH3 y múltiples dominios de repetición de anquirina 3 (Shank3), también conocida como proteína 2 asociada a sinapsis rica en prolina (ProSAP2), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SHANK3 en el cromosoma 22 . [5] Se han descrito isoformas adicionales para este gen, pero aún no se han verificado experimentalmente.
Función
Este gen es miembro de la familia de genes Shank. El gen codifica una proteína que contiene cinco dominios o motivos de interacción, incluido el dominio de repeticiones de anquirina (ANK), un dominio src 3 ( SH3 ), un dominio rico en prolina, un dominio PDZ y un dominio de motivo α estéril (SAM). [6] Las proteínas de vástago son proteínas de andamio multidominio de densidad postsináptica que conectan receptores de neurotransmisores , canales iónicos y otras proteínas de membrana con el citoesqueleto de actina y las vías de señalización acopladas a proteína G. Las proteínas del vástago también desempeñan un papel en la formación de sinapsis y la maduración de las espinas dendríticas . [7]
Significación clínica
Las mutaciones en este gen están asociadas con el trastorno del espectro autista . [8] Este gen suele faltar en pacientes con síndrome de deleción 22q13.3 ( síndrome de Phelan-McDermid ), [9] aunque no en todos los casos. [10]
Interacciones
Se ha demostrado que SHANK3 interactúa con ARHGEF7 . [11]
Modelos de ratón
Los modelos de ratón de SHANK3 incluyen knock-outs N-terminales [12] [13] y un knock-out de dominio PDZ [14], todos los cuales también muestran déficits de interacción social y otros fenotipos variables. La mayoría de estos ratones son homocigotos knock-out, mientras que todas las mutaciones humanas de SHANK3 han sido heterocigotas.
En un knockout inducible, la restauración de la expresión de SHANK3 en ratones adultos promovió el crecimiento de la columna dendrítica y recuperó el comportamiento normal de aseo y la interacción social voluntaria. [15] Sin embargo, la locomoción reducida, la ansiedad y los déficits de rotarod persistieron. La restauración de la línea germinal de la expresión del gen rescató todos los fenotipos medidos. Los experimentos en diferentes ventanas de desarrollo sugirieron que la intervención temprana fue más efectiva para restaurar rasgos de comportamiento.
Modelos de ratas
Se desarrolló un modelo de rata de SHANK3 utilizando nucleasas de dedos de zinc dirigidas al exón 6 del dominio repetido de anquirina (ANK). La eliminación (-68 pb) dio como resultado la reducción de la proteína SHANK3a de longitud completa. No está claro si la expresión de otras isoformas (byc) de SHANK3 se ve afectada en este modelo de roedor. Las ratas mutantes shank3 tienen déficits en la memoria de reconocimiento social a largo plazo, pero no en la memoria de reconocimiento social a corto plazo, así como déficits en la atención. [16] Estos mutantes también tienen una plasticidad sináptica deteriorada . En humanos, se han descrito cinco pacientes que albergan diversas mutaciones en el exón 6 de la proteína SHANK3.
Referencias
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre Phelan-McDermid o síndrome de deleción 22q13.3