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Trombospondina 1

La trombospondina 1 , abreviada como THBS1 , es una proteína que en humanos está codificada por el gen THBS1 . [5] [6]

La trombospondina 1 es una subunidad de una proteína homotrimérica unida por enlaces disulfuro . Esta proteína es una glicoproteína adhesiva que media en las interacciones entre células y entre células y matrices. Esta proteína puede unirse al fibrinógeno , fibronectina , laminina , colágenos tipos V y VII e integrinas alfa-V/beta-1. Se ha demostrado que esta proteína desempeña funciones en la agregación plaquetaria, la angiogénesis y la tumorigénesis . [7] [8]

Función

La proteína trombospondina-1 es un miembro de la familia de las trombospondinas . Es una glicoproteína de matriz multidominio que se ha demostrado que es un inhibidor natural de la neovascularización y la tumorigénesis en tejido sano. A TSP1 se le ha atribuido la modulación positiva y negativa de la adhesión, la motilidad y el crecimiento de las células endoteliales . Esto no debería sorprender considerando que TSP1 interactúa con al menos 12 receptores de adhesión celular, incluidos CD36 , integrinas αv , integrinas β1, sindecano y proteína asociada a integrinas (IAP o CD47 ). También interactúa con numerosas proteasas implicadas en la angiogénesis , incluyendo el plasminógeno , la uroquinasa , la metaloproteinasa de matriz , la trombina , la catepsina y la elastasa .

La trombospondina-1 se une a los receptores de reelina , ApoER2 y VLDLR , afectando así la migración neuronal en la corriente migratoria rostral . [9]

Las diversas funciones de los TSR se han atribuido a varios motivos de reconocimiento. La caracterización de estos motivos ha llevado al uso de proteínas recombinantes que contienen estos motivos; Estas proteínas recombinantes se consideran útiles en la terapia del cáncer. El TSP-1 3TSR (una versión recombinante del dominio antiangiogénico THBS1 que contiene las tres repeticiones de trombosopondina-1 tipo 1) puede activar el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFβ1) e inhibir la migración de células endoteliales, la angiogénesis y el crecimiento tumoral. [10]

Estructura

La actividad de la trombospondina se ha mapeado en varios dominios, en particular el dominio de unión a heparina amino-terminal , el dominio de procolágeno, las repeticiones tipo I de tipopropidina y el dominio carboxi-terminal globular. La proteína también contiene repeticiones de tipo II con homología similar al factor de crecimiento epidérmico y repeticiones de tipo III que contienen una secuencia RGD . [11]

extremo N

Se ha demostrado que el dominio de unión a heparina N-terminal de TSP1, cuando se aísla como un fragmento de 25 kDa , es un potente inductor de la migración celular en altas concentraciones. Sin embargo, cuando se escinde el dominio de unión a heparina de TSP1, se ha demostrado que los dominios antiangiogénicos restantes tienen una actividad antiangiogénica disminuida en concentraciones bajas donde se produce una mayor migración de células endoteliales (CE). Esto puede explicarse en parte por la capacidad del dominio de unión a heparina para mediar la unión de TSP1 a las células, permitiendo que los otros dominios ejerzan sus efectos. Las funciones separadas que desempeña la región de unión a heparina de TSP1 en concentraciones altas versus bajas pueden ser en parte responsables de regular la naturaleza dual de TSP1 y darle la reputación de ser un regulador tanto positivo como negativo de la angiogénesis. [12]

Dominio procolágeno

Se ha demostrado que tanto el dominio de procolágeno como las repeticiones tipo I de TSP1 inhiben la neovascularización y la migración de las CE . Sin embargo, es poco probable que los mecanismos de acción de estos fragmentos sean los mismos. Las repeticiones de tipo I de TSP1 son capaces de inhibir la migración de EC en un ensayo de cámara de Boyden después de una exposición de 3 a 4 horas, mientras que es necesario un período de exposición de 36 a 48 horas para inhibir la migración de EC con el dominio de procolágeno. [12] Mientras que el ensayo de membrana corioalantoidea (CAM) muestra que las repeticiones tipo I de TSP1 son antiangiogénicas, también muestra que la secuencia de procolágeno carece de actividad antiangiogénica. Esto puede deberse en parte a que el extremo animo terminal de TSP1 difiere más que el extremo carboxi terminal entre especies, pero también puede sugerir diferentes mecanismos de acción. [13]

TSP1 contiene tres repeticiones de tipo I, de las cuales se ha descubierto que solo las dos segundas inhiben la angiogénesis . El motivo repetido de tipo I es más eficaz que la proteína completa para inhibir la angiogénesis y contiene no una sino dos regiones de actividad. El extremo amino terminal contiene un motivo rico en triptófano que bloquea la angiogénesis impulsada por el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-2 o bFGF). También se ha descubierto que esta región previene las CE de unión a FGF-2 , lo que sugiere que su mecanismo de acción puede ser secuestrar FGF-2. La segunda región de actividad, la región de unión a CD36 de TSP1, se puede encontrar en la mitad carboxi terminal de las repeticiones de tipo I. [13] Se ha sugerido que la activación del receptor CD36 provoca un aumento en la sensibilidad de las CE a las señales apoptóticas. [14] [15] También se ha demostrado que las repeticiones de tipo I se unen a heparina , fibronectina , TGF-β y otras, antagonizando potencialmente los efectos de estas moléculas en las CE. [16] Sin embargo, generalmente se considera que CD36 es el receptor de señalización inhibidor dominante para TSP1, y la expresión EC de CD36 está restringida a EC microvasculares.

Se ha demostrado que las repeticiones solubles de tipo I disminuyen el número de CE al inhibir la proliferación y promover la apoptosis. La unión de las células endoteliales a la fibronectina revierte parcialmente este fenómeno. Sin embargo, este ámbito tiene sus propias dos caras. Se ha demostrado que los fragmentos de proteínas unidos de las repeticiones de tipo I sirven como factores de unión tanto para las CE como para las células de melanoma. [17]

extremo C

Se cree que el dominio carboxi-terminal de TSP1 media la unión celular y se ha descubierto que se une a otro receptor importante para TSP1, IAP (o CD47 ). [18] Este receptor se considera necesario para las respuestas de las células vasculares mediadas por TSP1 estimuladas por óxido nítrico y la señalización de cGMP . [19] Se ha demostrado que varios dominios y receptores de TSP1 tienen actividades proadhesivas y quimiotácticas para las células cancerosas, lo que sugiere que esta molécula puede tener un efecto directo sobre la biología de las células cancerosas independientemente de sus propiedades antiangiogénicas. [20] [21]

Tratamiento para el cáncer

Un estudio realizado en ratones ha sugerido que, al bloquear la unión de TSP1 a su receptor de superficie celular ( CD47 ), el tejido normal confiere una alta resistencia a la radioterapia contra el cáncer y ayuda a la muerte del tumor . [22]

Sin embargo, la mayoría de los estudios de cáncer utilizando modelos de ratón demuestran que TSP1 inhibe la progresión tumoral al inhibir la angiogénesis. [23] [24] Además, la estimulación de TSP1 mediante la sobreexpresión de prosaposina o el tratamiento con un pequeño péptido derivado de prosaposina inhibe potentemente e incluso induce la regresión de tumores existentes en ratones. [25] [26] [27]

Interacciones

Se ha demostrado que la trombospondina 1 interactúa con:

Referencias

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