La hemocromatosis hereditaria tipo 1 ( hemocromatosis relacionada con HFE ) [3] es un trastorno genético caracterizado por una absorción intestinal excesiva de hierro en la dieta , lo que resulta en un aumento patológico de las reservas totales de hierro en el cuerpo. [4] Los seres humanos , como la mayoría de los animales , no tienen ningún mecanismo para regular el exceso de hierro, simplemente pierden una cantidad limitada a través de diversos medios, como la sudoración o la menstruación. [5] [6] [7]
El exceso de hierro se acumula en tejidos y órganos, alterando su funcionamiento normal. Los órganos más susceptibles incluyen el hígado , el corazón , el páncreas , la piel , las articulaciones , las gónadas , la tiroides y la hipófisis ; los pacientes pueden presentar cirrosis , poliartropatía , hipogonadismo , insuficiencia cardíaca o diabetes . [8]
Hay cinco tipos de hemocromatosis hereditaria: tipo 1, 2 (2A, 2B), 3 , 4 [9] y 5, [10], todos causados por genes mutados. La hemocromatosis hereditaria tipo 1 es la más frecuente y la única relacionada con el gen HFE . Es más común entre las personas de ascendencia del norte de Europa, en particular entre los de ascendencia celta . [11]
La enfermedad sigue un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que un individuo debe heredar dos copias del gen mutado implicado en cada célula para desarrollar la enfermedad. [12] En la mayoría de los casos, cuando una persona tiene esta condición autosómica recesiva, sus padres actúan como portadores. Los portadores poseen una copia del gen mutado pero no manifiestan ningún signo o síntoma asociado con la enfermedad y se les conoce como portadores . Los padres portadores no afectados desempeñan un papel integral en la transmisión de una copia del gen mutado a su hijo, quien finalmente desarrolla la enfermedad. Sin embargo, los portadores pueden experimentar una sobrecarga de hierro en una etapa posterior si entran en juego ciertos factores. Aún así, en la mayoría de los casos, permanecen asintomáticos durante toda su vida a menos que otros factores genéticos o ambientales contribuyan a la acumulación excesiva de hierro en sus cuerpos. [12]
La hemocromatosis tiene manifestaciones diversas, es decir , a menudo se presenta con signos o síntomas que sugieren otros diagnósticos que afectan sistemas orgánicos específicos. Muchos de los signos y síntomas que aparecen a continuación son poco comunes, y la mayoría de los pacientes con la forma hereditaria de hemocromatosis no muestran ningún signo evidente de enfermedad ni tienen morbilidad prematura, si se les diagnostica temprano, pero, en la mayoría de los casos, la afección es diagnosticado sólo en la autopsia. [13]
Actualmente, la tríada clásica de cirrosis, piel bronceada y diabetes es menos común debido a un diagnóstico más temprano. [14]
Las manifestaciones clínicas más comunes incluyen: [8] [14] [15] [16]
Hallazgos menos comunes que incluyen:
En la hemocromatosis hereditaria (HH o HHC), los hombres suelen diagnosticarse después de los cuarenta y cincuenta años, y las mujeres algunas décadas más tarde, durante la menopausia . La gravedad de la enfermedad clínica varía considerablemente. Alguna evidencia sugiere que los pacientes con hemocromatosis hereditaria afectados por otras enfermedades hepáticas como hepatitis o enfermedad hepática alcohólica tienen una enfermedad hepática peor que aquellos con cualquiera de las dos enfermedades solas. Además, la forma juvenil de hemocromatosis primaria (hemocromatosis tipo 2) se presenta en la infancia con las mismas consecuencias de la sobrecarga de hierro. [ cita necesaria ]
El hierro se almacena en el hígado, el páncreas y el corazón. Los efectos a largo plazo de la hemocromatosis en estos órganos pueden ser graves e incluso mortales si no se tratan. [22]
Dado que el hígado es un área de almacenamiento principal de hierro y acumula naturalmente un exceso de hierro con el tiempo, es probable que se dañe por sobrecarga de hierro. Las toxinas pueden acumularse en la sangre y eventualmente afectar el funcionamiento mental debido al mayor riesgo de encefalopatía hepática . Juntos, pueden aumentar el riesgo de cáncer de hígado en una de cada tres personas.
Si el exceso de hierro en el corazón interfiere con su capacidad para hacer circular suficiente sangre, pueden ocurrir una serie de problemas, incluida una insuficiencia cardíaca congestiva (potencialmente fatal) . La afección puede ser reversible cuando se trata la hemocromatosis y se reducen las reservas excesivas de hierro. La arritmia o el ritmo cardíaco anormal pueden causar palpitaciones, dolor en el pecho y aturdimiento y, en ocasiones, ponen en peligro la vida. Esta condición a menudo se puede revertir con tratamiento. [ cita necesaria ]
El páncreas, que también almacena hierro, es muy importante en los mecanismos del cuerpo para el metabolismo del azúcar . La diabetes afecta la forma en que el cuerpo utiliza el azúcar en sangre ( glucosa ) y la diabetes es, a su vez, la principal causa de nueva ceguera en adultos y puede estar implicada en la insuficiencia renal . [ cita necesaria ]
La hemocromatosis puede provocar cirrosis y sus complicaciones, incluido el sangrado de las venas dilatadas del esófago ( várices esofágicas ) y el estómago ( várices gástricas ) y retención grave de líquidos en el abdomen ( ascitis ). La gravedad de la enfermedad periodontal se asocia con una alta saturación de transferrina en pacientes con hemocromatosis. [23] [24]
La regulación de la absorción de hierro en la dieta es compleja y su comprensión es incompleta. Uno de los genes mejor caracterizados responsables de la hemocromatosis hereditaria es el HFE [25] en el cromosoma 6 , que codifica una proteína transmembrana implicada en la inducción de la expresión de hepcidina ante una carga elevada de hierro. El gen HFE tiene tres variantes genéticas que se observan con frecuencia: [26] [27]
Las tasas de prevalencia mundial de H63D, C282Y y S65C (frecuencias de alelos menores) son del 10%, 3% y 1% respectivamente. [28] [29] [30]
El alelo C282Y es una mutación de punto de transición de guanina a adenina en el nucleótido 845 en HFE , lo que resulta en una mutación sin sentido que reemplaza el residuo de cisteína en la posición 282 con un aminoácido tirosina . [31] Los heterocigotos para cualquiera de los alelos pueden manifestar sobrecarga clínica de hierro, si tienen dos de cualquier alelo. Esto los convierte en heterocigotos compuestos para la hemocromatosis y los pone en gran riesgo de almacenar exceso de hierro en el cuerpo. [32] [33] [34] [35] La homocigosidad para la variante genética C282Y es el genotipo más común responsable de la acumulación clínica de hierro, aunque la heterocigosidad para las variantes C282Y/H63D, los llamados heterocigotos compuestos , produce una sobrecarga de hierro clínicamente evidente. [36] Existe un debate considerable sobre la penetrancia (la probabilidad de expresión clínica del rasgo dado el genotipo) para la enfermedad clínica en homocigotos. [37] La mayoría de los hombres homocigotos para HFE C282Y muestran al menos una manifestación de enfermedad por almacenamiento de hierro en la mediana edad. [38] Es posible que las personas con las variantes genéticas relevantes nunca desarrollen una sobrecarga de hierro. La expresión fenotípica está presente en el 70% de los homocigotos C282Y y menos del 10% experimenta una sobrecarga grave de hierro y daño orgánico. [39]
La variante H63D es solo un polimorfismo genético y, si no hay otros cambios, es posible que no tenga importancia clínica. [40] [41] [42] En un estudio de 2014, la homocigosidad de H63D se asoció con un nivel medio elevado de ferritina , pero solo el 6,7 % tenía sobrecarga de hierro documentada en el seguimiento. [43] En cuanto a las personas con una copia de la alteración H63D (portadores heterocigotos), es muy poco probable que este genotipo cause una presentación clínica, no hay riesgo predecible de sobrecarga de hierro. [44] Además de eso, dos estudios de 2020 revelaron que la frecuencia de la variante H63D homocigótica o heterocigótica es significativamente mayor en los atletas de resistencia de élite en comparación con los controles étnicamente emparejados, y se asocia con un VO 2máx alto en los atletas masculinos. [45] [46]
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Cada paciente con el genotipo susceptible acumula hierro a diferentes ritmos dependiendo de la ingesta de hierro, la naturaleza exacta de la variante genética y la presencia de otras agresiones al hígado, como el alcohol y las enfermedades virales. Como tal, el grado de afectación del hígado y otros órganos es muy variable y depende de estos factores y comorbilidades, así como de la edad a la que se estudian para detectar manifestaciones de la enfermedad. [47] La penetrancia difiere entre poblaciones.
Las variantes genéticas del gen HFE que causan enfermedades representan el 90% de los casos de sobrecarga de hierro no transfusional. [ cita médica necesaria ]
Este gen está estrechamente relacionado con el locus HLA-A3 . [ cita necesaria ]
Dado que la regulación del metabolismo del hierro aún no se conoce bien, todavía no se dispone de un modelo claro de cómo funciona la hemocromatosis. Un modelo funcional describe el defecto en el gen HFE , donde una mutación acelera la absorción intestinal de hierro. Normalmente, el HFE facilita la unión de la transferrina , que es la proteína portadora del hierro en la sangre. Los niveles de transferrina suelen estar elevados en momentos de agotamiento de hierro (los niveles bajos de ferritina estimulan la liberación de transferrina del hígado). Cuando la transferrina es alta, el HFE actúa para aumentar la liberación intestinal de hierro a la sangre. Cuando el HFE muta, los intestinos interpretan perpetuamente una fuerte señal de transferrina como si el cuerpo tuviera deficiencia de hierro. Esto conduce a una máxima absorción de hierro de los alimentos ingeridos y a una sobrecarga de hierro en los tejidos. Sin embargo, HFE es sólo una parte de la historia, ya que muchos pacientes con HFE mutado no manifiestan sobrecarga clínica de hierro, y algunos pacientes con sobrecarga de hierro tienen un genotipo HFE normal . Una posible explicación es el hecho de que HFE normalmente desempeña un papel en la producción de hepcidina en el hígado, una función que se ve alterada en las mutaciones de HFE . [48]
Las personas con genes reguladores de hierro anormales no reducen su absorción de hierro en respuesta al aumento de los niveles de hierro en el cuerpo. Así, aumentan las reservas de hierro del organismo. A medida que aumentan, el hierro que inicialmente se almacena como ferritina se deposita en los órganos como hemosiderina y esto es tóxico para los tejidos , probablemente al menos parcialmente al inducir estrés oxidativo . [49] El hierro es un prooxidante . Por tanto, la hemocromatosis comparte sintomatología común (p. ej., cirrosis y síntomas discinéticos) con otras enfermedades "prooxidantes" como la enfermedad de Wilson , la intoxicación crónica por manganeso y el síndrome hiperuricémico en perros dálmatas . Estos últimos también experimentan un "bronceado". [ cita necesaria ]
El diagnóstico de hemocromatosis a menudo se realiza tras el hallazgo incidental en un análisis de sangre de rutina de enzimas hepáticas séricas elevadas o elevación de la saturación de transferrina o ferritina sérica elevada. El síntoma de presentación puede ser artropatía con rigidez en las articulaciones, diabetes o fatiga. [50]
La ferritina sérica y la saturación de transferrina en ayunas se utilizan comúnmente como detección de hemocromatosis. La transferrina se une al hierro y es responsable del transporte de hierro en la sangre. [51] La medición de la ferritina proporciona una medida aproximada de las reservas de hierro en el cuerpo. Los valores de saturación de transferrina en ayunas superiores al 45% y la ferritina sérica superior a 250 ug/l en hombres y 200 ug/l en mujeres se reconocen como un umbral para una evaluación adicional de la hemocromatosis. [52] Otra fuente dice que los valores normales para los hombres son 12-300 ng/mL y para las mujeres, 12-150 ng/mL. [53] La saturación de transferrina en ayunas es una mejor prueba para detectar HH. [14] [54] La saturación de transferrina superior al 62% sugiere homocigosidad para mutaciones en el gen HFE . [55]
La ferritina, una proteína sintetizada por el hígado, es la forma principal de almacenamiento de hierro dentro de las células y tejidos. La medición de la ferritina proporciona una estimación aproximada de las reservas de hierro en todo el cuerpo, aunque aumenta en muchas afecciones, particularmente en las inflamatorias. Ejemplos de causas de ferritina sérica elevada incluyen, entre otras: infección, consumo crónico de alcohol (principalmente >20 g/día), enfermedad hepática , cáncer , porfiria , linfohistiocitosis hemofagocítica , hipertiroidismo , obesidad , síndrome metabólico , diabetes , varias transfusiones de sangre, demasiados suplementos de hierro, aceruloplasminemia , atransferrinemia , hiperferritinemia, síndrome de cataratas y otros. Los estados proinflamatorios representan hasta el 90% de la ferritina elevada. [56] [57] [4] La ferritina sérica superior a 1000 ng/ml de sangre casi siempre es atribuible a hemocromatosis. [ cita necesaria ]
Otros análisis de sangre que se realizan de forma rutinaria incluyen hemograma , función renal , enzimas hepáticas , electrolitos y glucosa (y/o una prueba de tolerancia oral a la glucosa ). [ cita necesaria ]
Las biopsias de hígado implican tomar una muestra de tejido del hígado con una aguja fina. Luego se cuantifica la cantidad de hierro en la muestra y se compara con la normal, y se mide microscópicamente la evidencia de daño hepático, especialmente cirrosis. Anteriormente, esta era la única manera de confirmar un diagnóstico de hemocromatosis, pero las mediciones de transferrina y ferritina junto con los antecedentes se consideran adecuadas para determinar la presencia de la enfermedad. Los riesgos de la biopsia incluyen hematomas, sangrado e infección. Ahora, cuando los antecedentes y las mediciones de transferrina o ferritina apuntan a hemocromatosis, es discutible si todavía es necesaria una biopsia hepática para cuantificar la cantidad de hierro acumulado. [50]
Las pruebas basadas en resonancia magnética son una alternativa precisa y no invasiva para medir las concentraciones de hierro en el hígado. [58]
Clínicamente, la enfermedad puede ser silenciosa, pero los rasgos radiológicos característicos pueden indicar el diagnóstico. El aumento de las reservas de hierro en los órganos afectados, especialmente en el hígado y el páncreas, da lugar a hallazgos característicos en la TC sin contraste y a una disminución de la intensidad de la señal en la resonancia magnética . La artropatía por hemocromatosis incluye la osteoartritis degenerativa y la condrocalcinosis . La distribución de la artropatía es distintiva, pero no única, y afecta con frecuencia a la segunda y tercera articulaciones metacarpofalángicas de la mano. [59] La artropatía puede, por lo tanto, ser una pista temprana para el diagnóstico de hemocromatosis. [ cita necesaria ]
Según los antecedentes, un médico podría considerar pruebas específicas para controlar la disfunción orgánica, como un ecocardiograma para detectar insuficiencia cardíaca o un control de la glucosa en sangre para pacientes con hemocromatosis y diabetes . [ cita necesaria ]
La Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas sugiere las siguientes tres etapas para la afección (identificadas por la Asociación Europea para el Estudio de Enfermedades Hepáticas): [39]
Los individuos en cada etapa no necesariamente avanzan a la siguiente etapa, y la enfermedad en etapa terminal es más común en los hombres.
Existen otras causas de acumulación excesiva de hierro que deben considerarse antes de diagnosticar la hemocromatosis tipo 1.
Las medidas de diagnóstico estándar para la hemocromatosis, las pruebas de saturación de transferrina y ferritina no forman parte de las pruebas médicas de rutina. Se recomienda realizar pruebas de detección de hemocromatosis si el paciente tiene un padre, un hijo o un hermano con la enfermedad. [61]
Por lo general, no se realizan pruebas sistemáticas de detección de hemocromatosis hereditaria en la población general. El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU. , entre otros grupos, ha evaluado el cribado genético masivo , que desaconsejó el cribado genético de la población general para detectar hemocromatosis hereditaria porque la probabilidad de descubrir un paciente no diagnosticado con sobrecarga de hierro clínicamente relevante es inferior a uno entre 1.000. Aunque hay pruebas sólidas que muestran que el tratamiento de la sobrecarga de hierro puede salvar vidas en pacientes con sobrecarga de hierro transfusional, ningún estudio clínico ha demostrado que para los portadores asintomáticos de hemocromatosis hereditaria el tratamiento con venesección ( flebotomía ) proporcione algún beneficio clínico. [62] [63] Recientemente, se sugiere que los pacientes se sometan a pruebas de detección de sobrecarga de hierro utilizando ferritina sérica como marcador. Si la ferritina sérica supera los 1.000 ng/ml, es muy probable que la causa sea una sobrecarga de hierro.
El diagnóstico temprano es vital, ya que los efectos tardíos de la acumulación de hierro pueden prevenirse por completo mediante flebotomías periódicas (mediante venesección) comparables en volumen a las donaciones de sangre . [64] [65]
La flebotomía (o sangría ) generalmente se realiza en un intervalo semanal o cada dos semanas hasta que los niveles de ferritina sean de 50 μg/L o menos. Para evitar la reacumulación de hierro, las flebotomías posteriores normalmente se llevan a cabo aproximadamente una vez cada tres o cuatro meses en los hombres y dos veces al año en las mujeres para mantener la ferritina sérica entre 50 y 100 ug/l [66].
Cuando no es posible la venesección, es útil la administración a largo plazo de un quelante de hierro como Deferoxamina (o Desferrioxamina), Deferasirox y Deferiprona . La deferoxamina es un compuesto quelante del hierro y la excreción inducida por la deferoxamina se mejora mediante la administración de vitamina C. No puede usarse durante el embarazo o la lactancia debido al riesgo de defectos en el niño. [ cita necesaria ]
La dieta puede ser una herramienta poderosa, pero poco estudiada, para prevenir la sobrecarga de hierro. Especialmente en el mundo occidental, donde muchos alimentos están fortificados y la proteína animal es relativamente conveniente y económica, es muy común que las personas consuman más hierro que la cantidad diaria recomendada incluso en una sola comida. Por ejemplo, una porción de varios cereales populares tiene más del doble de la dosis diaria recomendada de hierro para un hombre o una mujer que no menstrúa. Las mujeres que menstrúan tienen aproximadamente el doble de necesidades de hierro que un hombre o una mujer que no menstrúa debido a la pérdida de sangre mensual.
Un enfoque experimental novedoso para el tratamiento de la hemocromatosis hereditaria es la terapia de mantenimiento con quelantes poliméricos. [68] [69] [70] Estos polímeros o partículas tienen una disponibilidad biológica sistémica insignificante o nula y están diseñados para formar complejos estables con Fe 2+ y Fe 3+ en el TGI y así limitar la absorción de estos iones y sus acumulación a largo plazo. Aunque este método tiene sólo una eficacia limitada, a diferencia de los quelantes de pequeño peso molecular , este método prácticamente no tiene efectos secundarios en estudios subcrónicos . [70] Curiosamente, la quelación simultánea de Fe 2+ y Fe 3+ aumenta la eficacia del tratamiento. [70]
Las personas con hemocromatosis sintomática tienen una esperanza de vida algo reducida en comparación con la población general, principalmente debido al exceso de mortalidad por cirrosis y cáncer de hígado. Los pacientes que fueron tratados con flebotomía vivieron más que los que no lo fueron. [71] [72] Los pacientes sin enfermedad hepática o diabetes tuvieron una tasa de supervivencia similar a la de la población general.
La hemocromatosis es una de las afecciones genéticas hereditarias más comunes en personas del norte de Europa , con una prevalencia de 1:200. [73] La enfermedad tiene una penetración variable, y aproximadamente una de cada 10 personas de este grupo demográfico porta una mutación en uno de los genes que regulan el metabolismo del hierro. [74] En los EE. UU ., la frecuencia de las mutaciones C282Y y H63D es del 5,4% y del 13,5%, respectivamente. Considerando que, la frecuencia mundial de las mutaciones C282Y y H63D es de aproximadamente 1,9% y 8,1%, respectivamente, por lo que las mutaciones en el alelo H63D son más que en el alelo C282Y. [73] La prevalencia de mutaciones en los genes del metabolismo del hierro varía en diferentes poblaciones. Un estudio de 3.011 australianos blancos no emparentados encontró que el 14% eran portadores heterocigotos de una mutación HFE, el 0,5% eran homocigotos para una mutación HFE y sólo el 0,25% de la población del estudio tenía una sobrecarga de hierro clínicamente relevante. La mayoría de los pacientes que son homocigotos para mutaciones HFE no manifiestan hemocromatosis clínicamente relevante (consulte Genética más arriba). [47] Otras poblaciones tienen una menor prevalencia tanto de la mutación genética como de la enfermedad clínica. Es la enfermedad genética más frecuente en los EE. UU. , con una prevalencia de 1:300 en la población blanca no hispana , [8] [75] Es 2-3 veces más común en los hombres. [9]
Los estudios genéticos sugieren que la mutación original de la hemocromatosis surgió en una sola persona, posiblemente de etnia celta, que vivió hace 60 a 70 generaciones. [76] En ese momento, cuando el hierro en la dieta puede haber sido más escaso que hoy, la presencia del alelo mutante puede haber proporcionado una ventaja evolutiva al mantener niveles más altos de hierro en la sangre. [ cita necesaria ]
La distribución de la variante C282Y se observó en varios países. La hemocromatosis no asociada a HFE, como la hemocromatosis tipo 2 , la hemocromatosis tipo 3 , la hemocromatosis tipo 4 y la hemocromatosis tipo 5, [10] se descubrieron en países mediterráneos. Por otro lado, la ascendencia del norte de Europa está estrechamente relacionada con la enfermedad de hemocromatosis hereditaria (HFE). En un estudio, más del 93 % de los pacientes irlandeses con la mutación HFE C282Y eran homocigóticos. La mutación G320V en el gen HJV, que produce la proteína hemojuvelina , está ampliamente distribuida en Europa central y Grecia. [73]
El término "hemocromatosis" es utilizado por diferentes fuentes de muchas maneras diferentes.
A menudo se utiliza para implicar una asociación con el gen HFE . Durante muchos años, el HFE fue el único gen conocido asociado con la hemocromatosis, y el término "hemocromatosis hereditaria" se utilizó para describir la hemocromatosis tipo 1. Sin embargo, ahora se conocen muchas asociaciones genéticas diferentes con esta afección. Cuanto más antiguo sea el texto, o más general sea la audiencia, más probable será que se implique HFE . La "hemocromatosis" también se ha utilizado en contextos en los que se desconocía la causa genética de la acumulación de hierro. En algunos casos, sin embargo, una condición que se pensaba que se debía a la dieta o al medio ambiente se relacionó posteriormente con un polimorfismo genético, como en el caso de la sobrecarga de hierro en África. [ cita necesaria ]
En 1847, Virchow describió un pigmento granular de color marrón dorado que era soluble en ácido sulfúrico y producía cenizas rojas al encenderse. [77] La enfermedad fue descrita por primera vez en 1865 por Armand Trousseau en un informe sobre diabetes en pacientes que presentaban una pigmentación bronceada de la piel. [78] Dos años más tarde, Perls desarrolló el primer método práctico para el análisis de hierro en tejidos. A pesar de que Trousseau no asocia la diabetes con la acumulación de hierro, Friedrich Daniel von Recklinghausen reconoció en 1890 que la infiltración del páncreas con hierro podría alterar la función endocrina y provocar diabetes. [79] [80] En 1935, el gerontólogo inglés Joseph Sheldon describió la casos de hemocromatosis. Estableció este como el nombre del trastorno y su monografía detallada. A pesar de carecer de las técnicas moleculares modernas accesibles hoy en día, llegó a conclusiones precisas que describen la enfermedad de hemocromatosis como un error innato del metabolismo donde este trastorno hereditario puede aumentar la absorción de hierro y, por lo tanto, causar daño tisular debido a la deposición de hierro. Además, rechazó las teorías de que el alcohol, las drogas y otros factores contribuyan al trastorno. [81] [82] [83]
La serie de casos clínicos de 1935 a 1955 indicó que la hemocromatosis era más común de lo que se había reconocido. [77] Durante la década de 1960, MacDonald, un patólogo del Boston City Hospital, desvió la atención de la verdadera causa de la hemocromatosis. Creía que la hemocromatosis era una condición nutricional porque observó a muchos pacientes borrachos de ascendencia irlandesa. [84] Durante este período de tiempo, otros investigadores informaron evidencia adicional que sugiere que un factor genético podría desempeñar un papel central en la absorción de hierro en personas con hemocromatosis. Sin embargo, se sabe que el consumo de alcohol aumenta el riesgo de lesión hepática en la hemocromatosis. Este hallazgo es consistente con el concepto de que el exceso de metabolismo del hierro es la causa principal de la enfermedad de hemocromatosis. [82]
Finalmente, en 1976, Marcel Simon y sus colaboradores confirmaron que la hemocromatosis es un trastorno autosómico recesivo que tiene un vínculo con la región del genoma del antígeno leucocitario humano (HLA). Los investigadores de Mercator Genetics tardaron 20 años en identificar y clonar eficazmente los genes de la hemocromatosis mediante un enfoque de clonación posicional. [85]
En 1996, Feder et al. identificaron HFE, que es un gen del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Descubrieron que el 83% de los pacientes tienen homocigosidad para una mutación sin sentido (C282Y) en el gen HFE. [31] [82] [83] Finalmente, varios grupos informaron sus hallazgos en una serie de pacientes con hemocromatosis donde descubrieron la existencia de la mutación C282Y en aproximadamente el 85-90% de los casos. El descubrimiento ha llevado a una mejor medicina clínica y evaluación de enfermedades hepáticas. [82]
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: DOI inactivo a partir de enero de 2024 ( enlace )La mayoría de los pacientes con la enfermedad desarrollan síntomas a la edad de 40 años o más. [...] La mayoría de los hombres homocigotos C282Y de mediana edad parecen expresar al menos una manifestación clínica de enfermedad por almacenamiento de hierro.