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Antagonista del receptor NMDA

Ketamina , uno de los antagonistas del receptor NMDA más populares.

Los antagonistas del receptor NMDA son una clase de fármacos que actúan para antagonizar o inhibir la acción del receptor de N -metil- D -aspartato ( NMDAR ). Se utilizan comúnmente como anestésicos para animales humanos y no humanos; el estado de anestesia que inducen se denomina anestesia disociativa .

Varios opioides sintéticos funcionan además como antagonistas de NMDAR, como petidina , levorfanol , metadona , dextropropoxifeno , tramadol y cetobemidona .

Algunos antagonistas del receptor NMDA, como la ketamina , el dextrometorfano (DXM), la fenciclidina (PCP), la metoxetamina (MXE) y el óxido nitroso (N 2 O), a veces se utilizan como drogas recreativas , por sus propiedades disociativas, alucinógenas y euforiantes . Cuando se usan de forma recreativa, se clasifican como drogas disociativas .

Usos y efectos

Los antagonistas del receptor NMDA inducen un estado llamado anestesia disociativa , caracterizado por catalepsia , amnesia y analgesia . [1] La ketamina es un anestésico preferido para pacientes de emergencia con antecedentes médicos desconocidos y en el tratamiento de víctimas de quemaduras porque deprime menos la respiración y la circulación que otros anestésicos. [2] [3] Se sabe que el dextrorfano , un metabolito del dextrometorfano (uno de los supresores de la tos más utilizados en el mundo [4] ), es un antagonista del receptor NMDA.

Numerosos síntomas perjudiciales están relacionados con la función deprimida del receptor NMDA. Por ejemplo, la hipofunción del receptor NMDA que se produce a medida que el cerebro envejece puede ser parcialmente responsable de los déficits de memoria asociados con el envejecimiento . [5] La esquizofrenia también puede tener que ver con la función irregular del receptor NMDA (la hipótesis del glutamato de la esquizofrenia ). [6] Los niveles elevados de otro antagonista de NMDA, el ácido quinurénico , pueden agravar los síntomas de la esquizofrenia, según la "hipótesis quinurénica". [7] Los antagonistas del receptor NMDA pueden imitar estos problemas; a veces inducen efectos secundarios " psicotomiméticos ", síntomas que se asemejan a la psicosis . Dichos efectos secundarios causados ​​por los inhibidores del receptor NMDA incluyen alucinaciones , delirios paranoides , confusión , dificultad para concentrarse , agitación , alteraciones del estado de ánimo , pesadillas , [8] catatonia , [9] ataxia , [10] anestesia , [11] y déficits de aprendizaje y memoria . . [12]

Debido a estos efectos psicotomiméticos, los antagonistas del receptor NMDA, especialmente fenciclidina , ketamina y dextrometorfano , se utilizan como drogas recreativas. En dosis subanestésicas, estos fármacos tienen efectos estimulantes leves y, en dosis más altas, comienzan a inducir disociación y alucinaciones, aunque estos efectos y su intensidad varían de una droga a otra. [13]

La mayoría de los antagonistas del receptor NMDA se metabolizan en el hígado . [14] [15] La administración frecuente de la mayoría de los antagonistas del receptor NMDA puede provocar tolerancia , por lo que el hígado eliminará más rápidamente los antagonistas del receptor NMDA del torrente sanguíneo. [dieciséis]

Los antagonistas del receptor NMDA también se están investigando como antidepresivos. Se ha demostrado que la ketamina produce efectos antidepresivos duraderos después de su administración en un entorno clínico. En 2019, la esketamina , un enantiómero antagonista de la ketamina NMDA, fue aprobada para su uso como antidepresivo en los Estados Unidos. [17] En 2022, Auvelity fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la depresión. [ cita necesaria ] Este medicamento combinado contiene dextrometorfano , un antagonista del receptor NMDA.

Neurotoxicidad

Las lesiones de Olney implican una vacuolización masiva de neuronas observadas en roedores. [18] [19] Sin embargo, muchos sugieren que este no es un modelo válido de uso humano, y los estudios realizados en primates han demostrado que el uso debe ser intenso y crónico para causar neurotoxicidad . [20] [21] Una revisión de 2009 no encontró evidencia de muerte neuronal inducida por ketamina en humanos. [22] Sin embargo, se ha demostrado que se producen deterioros cognitivos temporales y permanentes en usuarios humanos prolongados o intensivos de los antagonistas de NMDA, PCP y ketamina. Un estudio longitudinal a gran escala encontró que los consumidores frecuentes actuales de ketamina tienen déficits cognitivos modestos, mientras que los consumidores poco frecuentes o antiguos no los tienen. [23] Se han descubierto muchos fármacos que reducen el riesgo de neurotoxicidad de los antagonistas del receptor NMDA. Se cree que los agonistas alfa 2 de acción central , como la clonidina y la guanfacina , se dirigen más directamente a la etiología de la neurotoxicidad por NMDA. Otros fármacos que actúan sobre diversos sistemas de neurotransmisores que se sabe que inhiben la neurotoxicidad del antagonista de NMDA incluyen: anticolinérgicos , diazepam , barbitúricos , [24] etanol , [25] agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A , [26] anticonvulsivos , [27] y muscimol . [28]

Potencial para el tratamiento del exceso de excitotoxicidad.

Dado que la sobreactivación del receptor NMDA está implicada en la excitotoxicidad , los antagonistas del receptor NMDA han resultado muy prometedores para el tratamiento de afecciones que implican excitotoxicidad, incluida la abstinencia de benzodiazepinas, lesión cerebral traumática , accidente cerebrovascular y enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer , el Parkinson y el Huntington . Esto se ve contrarrestado por el riesgo de desarrollar lesiones de Olney , [29] y se han comenzado a realizar estudios para encontrar agentes que prevengan esta neurotoxicidad. [25] [28] La mayoría de los ensayos clínicos que involucran antagonistas del receptor NMDA han fracasado debido a los efectos secundarios no deseados de los medicamentos; Dado que los receptores también desempeñan un papel importante en la neurotransmisión glutamatérgica normal , bloquearlos provoca efectos secundarios. Sin embargo, estos resultados aún no se han reproducido en humanos. [30] Se ha descubierto que los antagonistas leves del receptor NMDA, como la amitriptilina, son útiles en la abstinencia de benzodiazepinas. [31]

Mecanismo de acción

Modelo simplificado de activación de NMDAR y varios tipos de bloqueadores de NMDAR. [10]

El receptor NMDA es un receptor ionotrópico que permite la transferencia de señales eléctricas entre las neuronas del cerebro y la columna vertebral. Para que pasen las señales eléctricas, el receptor NMDA debe estar abierto. Para permanecer abiertos, el glutamato y la glicina deben unirse al receptor NMDA. Un receptor NMDA que tiene glicina y glutamato unidos y tiene un canal iónico abierto se llama "activado".

Las sustancias químicas que desactivan el receptor NMDA se denominan antagonistas. Los antagonistas de NMDAR se dividen en cuatro categorías: Bloques de antagonistas competitivos , que se unen a los sitios de glutamato del neurotransmisor ; los antagonistas de la glicina bloquean y se unen a los sitios de la glicina; los antagonistas no competitivos inhiben la unión a los sitios alostéricos de NMDAR ; y los antagonistas no competitivos bloquean, uniéndose a un sitio dentro del canal iónico. [10]

Ejemplos

Antagonistas competitivos

Bloqueadores de canales no competitivos

Antagonistas no competitivos

Antagonistas de glicina

Estos medicamentos actúan en el sitio de unión de la glicina:

potencias

Bloqueadores de canales no competitivos

Ver también

Referencias

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