stringtranslate.com

Ácido quinurénico

El ácido quinurénico ( KYNA o KYN ) es un producto del metabolismo normal del aminoácido L - triptófano . Se ha demostrado que el ácido quinurénico posee actividad neuroactiva. Actúa como antiexcitotóxico y anticonvulsivo , probablemente actuando como antagonista de los receptores excitatorios de aminoácidos. Debido a esta actividad, puede influir en importantes procesos neurofisiológicos y neuropatológicos. Como resultado, se ha considerado el uso del ácido quinurénico en la terapia de ciertos trastornos neurobiológicos. Por el contrario, los niveles elevados de ácido quinurénico también se han relacionado con ciertas condiciones patológicas.

El ácido quinurénico fue descubierto en 1853 por el químico alemán Justus von Liebig en la orina de perro , de donde aparentemente recibió el nombre. [1]

Se forma a partir de L - quinurenina en una reacción catalizada por la enzima quinurenina-oxoglutarato transaminasa . [2]

Mecanismo de acción

Se ha propuesto que KYNA actúe en función de cinco objetivos:

Papel en la enfermedad

Se han identificado niveles elevados de ácido quinurénico en pacientes con encefalitis transmitida por garrapatas , [9] esquizofrenia y enfermedades relacionadas con el VIH . En todas estas situaciones, los niveles elevados se asociaron con confusión y síntomas psicóticos. El ácido quinurénico actúa en el cerebro como un antagonista del sitio NMDAr de la glicina , clave en el sistema de neurotransmisión glutamatérgica, que se cree que está involucrado en la fisiopatología y patogénesis de la esquizofrenia.

La hipótesis del ácido quinurénico en la esquizofrenia fue propuesta en 2007, [10] [11] basándose en su acción sobre la actividad de la dopamina del mesencéfalo y los NMDArs, vinculando así la hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia con la hipótesis del glutamato en la enfermedad.

El ácido quinurénico se reduce en personas con trastornos del estado de ánimo, como el trastorno depresivo mayor [12] y el trastorno bipolar [12] , especialmente durante los episodios depresivos. [13]

Se han identificado niveles elevados de ácido quinurénico en la orina humana en ciertos trastornos metabólicos, como la deficiencia marcada de piridoxina y la deficiencia/ausencia de quinureninasa .

Cuando los investigadores redujeron los niveles de ácido quinurénico en los cerebros de ratones, se demostró que su cognición mejoró notablemente. [14] Sin embargo, el ácido quinurénico también muestra propiedades neuroprotectoras. [15] Algunos investigadores han postulado que los niveles elevados encontrados en casos de degradación neurológica se deben a un intento fallido de proteger las células. [16]

Los niveles elevados de ácido quinurénico en comparación con la quinurenina parecen estar asociados con una respuesta de células T más pobre y una mayor mortalidad en sujetos masculinos con COVID-19 , lo que sugiere una explicación de los peores resultados clínicos observados en hombres que en mujeres. [17]

Enlace a la dieta cetogénica

Un estudio controlado mantuvo a ratones con una dieta cetogénica y midió las concentraciones de ácido quinurénico en diferentes partes del cerebro. [18] Se encontró que los ratones con la dieta cetogénica tenían mayores concentraciones de ácido quinurénico en el cuerpo estriado y el hipocampo en comparación con los ratones con una dieta normal, sin diferencias significativas en la corteza.

En respuesta a los estudios que muestran un comportamiento perjudicial tras el aumento del ácido quinurénico [14], los autores también señalan que la dieta fue, en general, bien tolerada por los animales, sin "anomalías graves de comportamiento". Postulan que los aumentos de las concentraciones hallados fueron insuficientes para producir los cambios de comportamiento observados en esos estudios.

Véase también

Referencias

  1. ^ Liebig, J., Uber Kynurensäure, Justus Liebigs Ann. Química. , 86: 125-126, 1853.
  2. ^ Han, Qian; Cai, Tao; Tagle, Danilo A.; Robinson, Howard; Li, Jianyong (agosto de 2008). "Especificidad del sustrato y estructura de la aminoadipato aminotransferasa/quinurenina aminotransferasa II humana". Bioscience Reports . 28 (4): 205–215. doi :10.1042/BSR20080085. ISSN  0144-8463. PMC  2559858 . PMID  18620547.
  3. ^ Elmslie KS, Yoshikami D (marzo de 1985). "Efectos del quinurenato en los potenciales de raíz provocados por la actividad sináptica y los aminoácidos en la médula espinal de la rana". Brain Research . 330 (2): 265–72. doi :10.1016/0006-8993(85)90685-7. PMID  2985194. S2CID  24345638.
  4. ^ Hilmas C, Pereira EF, Alkondon M, Rassoulpour A, Schwarcz R, Albuquerque EX (octubre de 2001). "El metabolito cerebral ácido quinurénico inhibe la actividad del receptor nicotínico alfa7 y aumenta la expresión del receptor nicotínico no alfa7: implicaciones fisiopatológicas". The Journal of Neuroscience . 21 (19): 7463–73. doi : 10.1523/JNEUROSCI.21-19-07463.2001 . PMC 6762893 . PMID  11567036. 
  5. ^ ab Dobelis P, Varnell A, Staley K, Cooper D (2011). "Las corrientes mediadas por el receptor nicotínico de acetilcolina α7 no están moduladas por el metabolito del triptófano, el ácido quinurénico, en las interneuronas hipocampales adultas". Nature Precedings . arXiv : 1204.1558 . doi : 10.1038/npre.2011.6277.1 .
  6. ^ ab Mok MH, Fricker AC, Weil A, Kew JN (septiembre de 2009). "Caracterización electrofisiológica de las acciones del ácido quinurénico en canales iónicos controlados por ligando". Neurofarmacología . 57 (3): 242–9. doi :10.1016/j.neuropharm.2009.06.003. PMID  19523966. S2CID  29874580.
  7. ^ Wang J, Simonavicius N, Wu X, Swaminath G, Reagan J, Tian H, Ling L (agosto de 2006). "Ácido quinurénico como ligando para el receptor huérfano acoplado a proteína G GPR35". The Journal of Biological Chemistry . 281 (31): 22021–22028. doi : 10.1074/jbc.M603503200 . PMID  16754668.
  8. ^ Kapolka NJ, Taghon GJ, Rowe JB, Morgan WM, Enten JF, Lambert NA, Isom DG (junio de 2020). "DCyFIR: una plataforma CRISPR de alto rendimiento para el perfilado de receptores acoplados a proteína G multiplexados y el descubrimiento de ligandos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 117 (23): 13117–13126. Bibcode :2020PNAS..11713117K. doi : 10.1073/pnas.2000430117 . PMC 7293659 . PMID  32434907. 
  9. ^ Holtze M, Mickiené A, Atlas A, Lindquist L, Schwieler L (octubre de 2012). "Niveles elevados de ácido quinurénico en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con encefalitis transmitida por garrapatas". Journal of Internal Medicine . 272 ​​(4): 394–401. doi :10.1111/j.1365-2796.2012.02539.x. hdl : 10616/44938 . PMID  22443218. S2CID  2255818.
  10. ^ Erhardt S, Schwieler L, Nilsson L, Linderholm K, Engberg G (septiembre de 2007). "La hipótesis del ácido quinurénico en la esquizofrenia". Fisiología y comportamiento . 92 (1–2): 203–9. doi :10.1016/j.physbeh.2007.05.025. PMID  17573079. S2CID  46156877.
  11. ^ Erhardt S, Schwieler L, Engberg G (2003). "Ácido quinurénico y esquizofrenia". Avances en el metabolismo del triptófano y la serotonina . Avances en medicina experimental y biología. Vol. 527. págs. 155-65. doi :10.1007/978-1-4615-0135-0_18. ISBN 978-1-4613-4939-6. Número de identificación personal  15206728.
  12. ^ ab Marx W, McGuinness AJ, Rocks T, Ruusunen A, Cleminson J, Walker AJ, et al. (noviembre de 2020). "La vía de la quinurenina en el trastorno depresivo mayor, el trastorno bipolar y la esquizofrenia: un metaanálisis de 101 estudios". Psiquiatría molecular . 26 (8): 4158–4178. doi :10.1038/s41380-020-00951-9. PMID  33230205. S2CID  227132820.
  13. ^ Bartoli F, Misiak B, Callovini T, Cavaleri D, Cioni RM, Crocamo C, et al. (octubre de 2020). "La vía de la quinurenina en el trastorno bipolar: un metanálisis sobre los niveles de triptófano y metabolitos relacionados en sangre periférica". Psiquiatría molecular . 26 (7): 3419–3429. doi :10.1038/s41380-020-00913-1. PMID  33077852. S2CID  224314102.
  14. ^ ab Potter MC, Elmer GI, Bergeron R, Albuquerque EX, Guidetti P, Wu HQ, Schwarcz R (julio de 2010). "La reducción de la formación endógena de ácido quinurénico mejora el glutamato extracelular, la plasticidad hipocampal y el comportamiento cognitivo". Neuropsicofarmacología . 35 (8): 1734–42. doi :10.1038/npp.2010.39. PMC 3055476 . PMID  20336058. 
  15. ^ Urbańska EM, Chmiel-Perzyńska I, Perzyński A, Derkacz M, Owe-Larsson B (2014). "Ácido quinurénico endógeno y neurotoxicidad". Manual de neurotoxicidad . págs. 421–453. doi :10.1007/978-1-4614-5836-4_92. ISBN 978-1-4614-5835-7.
  16. ^ Zádori D, Klivényi P, Vámos E, Fülöp F, Toldi J, Vécsei L (noviembre de 2009). "Quinureninas en trastornos neurodegenerativos crónicos: estrategias terapéuticas futuras" (PDF) . Revista de transmisión neuronal . 116 (11): 1403–9. doi :10.1007/s00702-009-0263-4. PMID  19618107. S2CID  11378729.
  17. ^ Cai Y, Kim DJ, Takahashi T, Broadhurst DI, Yan H, Ma S, et al. (julio de 2021). "El ácido quinurénico puede ser la base de las respuestas inmunitarias específicas del sexo a la COVID-19". Science Signaling . 14 (690): eabf8483. doi : 10.1126/scisignal.abf8483 . ISSN  1945-0877. PMC 8432948 . PMID  34230210. 
  18. ^ Żarnowski T, Chorągiewicz T, Tulidowicz-Bielak M, Thaler S, Rejdak R, Żarnowski I, et al. (junio de 2012). "La dieta cetogénica aumenta las concentraciones de ácido quinurénico en estructuras cerebrales discretas de ratas jóvenes y adultas". Journal of Neural Transmission . 119 (6): 679–84. doi :10.1007/s00702-011-0750-2. PMC 3359463 . PMID  22200857. 

Enlaces externos