La psicoactividad de la corteza de la raíz del árbol de iboga , Tabernanthe iboga , una de las plantas de las que se extrae la ibogaína , fue descubierta por primera vez por las tribus pigmeas de África central, quienes transmitieron el conocimiento a la tribu Bwiti de Gabón . Los exploradores franceses, a su vez, aprendieron de la tribu Bwiti y trajeron la ibogaína de regreso a Europa en 1899-1900, donde posteriormente se comercializó en Francia como estimulante con el nombre comercial Lambarène . Aunque las propiedades antiadictivas de la ibogaína fueron ampliamente promovidas por primera vez en 1962 por Howard Lotsof , su uso médico occidental es anterior a eso por lo menos un siglo.
Durante un período de dieciocho años, se reportaron un total de 19 muertes asociadas temporalmente con la ingestión de ibogaína, de las cuales seis sujetos murieron por insuficiencia cardíaca aguda o paro cardiopulmonar. Su prohibición en muchos países ha ralentizado la investigación científica. [7] Varios derivados de la ibogaína diseñados para carecer de propiedades psicodélicas, como el 18-MC , están siendo investigados preliminarmente.
Efectos psicoactivos
La ibogaína se deriva de la raíz de Tabernanthe iboga , una planta conocida por exhibir efectos psicodélicos en sus usuarios. [8] La experiencia de la ibogaína ocurre en dos fases, denominadas fase visionaria y fase de introspección. La fase visionaria se ha descrito como onirogénica , refiriéndose a la naturaleza onírica de sus efectos psicodélicos , y dura de 4 a 6 horas. La segunda fase, la fase de introspección, es responsable de los efectos psicoterapéuticos. [ cita requerida ] Puede permitir que las personas superen sus miedos y emociones negativas . [ cita requerida ] La ibogaína cataliza un estado alterado de conciencia que recuerda al sueño mientras se está completamente consciente y alerta para que se puedan procesar los recuerdos, las experiencias de vida y los problemas del trauma. [9]
Usos
Corteza triturada de Tabernanthe iboga que contiene ibogaína para consumo
Médico
Los estudios clínicos de la ibogaína para tratar la adicción a las drogas comenzaron a principios de la década de 1990, pero las preocupaciones sobre la cardiotoxicidad pusieron fin a esos estudios. [10] Una revisión de 2022 indicó que los efectos adversos graves , incluidas las muertes, han impedido el progreso hacia la adopción clínica de la ibogaína para su uso en la abstinencia de opioides. [11] No hay evidencia suficiente para determinar si la ibogaína es útil para tratar la adicción. [11] [12]
Efectos adversos
Los efectos adversos inmediatos de la ingestión de ibogaína pueden incluir náuseas, temblores que conducen a ataxia , dolores de cabeza y confusión mental. [13] En el uso a largo plazo, los episodios maníacos pueden durar varios días, posiblemente incluyendo insomnio , irritabilidad, inestabilidad emocional, delirios , comportamiento agresivo y pensamientos de suicidio . [13] En el corazón, la ibogaína causa síndrome de QT largo en dosis más altas, aparentemente al bloquear los canales de potasio hERG y disminuir la frecuencia cardíaca . [14] [15] La ibogaína no debe usarse durante el embarazo o la lactancia. [13]
Estudios de laboratorio en ratas indican que la ibogaína en dosis altas puede causar degeneración de las células de Purkinje del cerebelo . [16] Sin embargo, investigaciones posteriores no encontraron evidencia de neurotoxicidad en un primate. [17]
En una investigación limitada en humanos, el examen neuropatológico no reveló evidencia de cambios degenerativos neuronales en una mujer que había recibido cuatro dosis separadas de ibogaína que oscilaban entre 10 y 30 mg/kg durante un intervalo de 15 meses. [17] Una serie publicada de muertes asociadas con la ingestión de ibogaína no encontró evidencia de neurotoxicidad consistente. [18]
Farmacología
Farmacodinamia
La ibogaína afecta a muchos sistemas de neurotransmisores diferentes simultáneamente. [21] [22]
La noribogaína es más potente como inhibidor de la recaptación de serotonina . Actúa como un agonista moderado del receptor opioide κ [23] y un agonista débil del receptor opioide μ [23] o un agonista parcial débil. [24] Es posible que la acción de la ibogaína en el receptor opioide kappa pueda contribuir significativamente a los efectos psicoactivos atribuidos a la ingestión de ibogaína; Salvia divinorum , otra planta reconocida por sus fuertes propiedades alucinógenas, contiene la salvinorina A , que es un agonista opioide kappa altamente selectivo. La noribogaína es más potente que la ibogaína en ensayos de discriminación de drogas en ratas cuando se prueban los efectos subjetivos de la ibogaína. [25]
Farmacocinética
La ibogaína se metaboliza en el cuerpo humano por el citocromo P450 2D6 ( CYP2D6 ) en noribogaína (más correctamente, O-desmetilibogaína o 12-hidroxiibogamina). Tanto la ibogaína como la noribogaína tienen una vida media plasmática de alrededor de dos horas en ratas, [26] aunque la vida media de la noribogaína es ligeramente más larga que la del compuesto original. Se propone que la ibogaína se deposita en la grasa y se metaboliza en noribogaína a medida que se libera. [27] Después de la ingestión de ibogaína en humanos, la noribogaína muestra niveles plasmáticos más altos que la ibogaína y se detecta durante un período de tiempo más largo que la ibogaína. [28]
Química
La estructura general de las triptaminas.
La ibogaína es una triptamina sustituida . Tiene dos centros quirales separados , lo que significa que existen cuatro estereoisómeros diferentes de ibogaína. Estos cuatro isómeros son difíciles de resolver . [29]
Síntesis
Una síntesis total reciente [30] de ibogaína y drogas relacionadas comienza con 2-yodo-4-metoxianilina que se hace reaccionar con trietil((4-(trietilsilil)but-3-yn-1-il)oxi)silano usando acetato de paladio en DMF para formar 2-(trietilsilil)-3-(2-((trietilsilil)oxi)etil)-1H-indol. Este se convierte usando N-yodosuccinamida y luego fluoruro para formar 2-(2-yodo-1H-indol-3-il)etanol. Este se trata con yodo , trifenilfosfina e imidazol para formar 2-yodo-3-(2-yodoetil)-1H-indol. Luego, utilizando 7-etil-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-eno y carbonato de cesio en acetonitrilo , se obtiene el precursor de la ibogaína, 7-etil-2-(2-(2-yodo-1H-indol-3-il)etil)-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-eno. Utilizando acetato de paladio en DMF, se obtiene la ibogaína. Si el grupo etilo exo en el sistema 2-azabiciclo[2.2.2]octano en la ibogaína se reemplaza por un etilo endo, entonces se forma la epiibogaína.
El clorhidrato de ibogaína cristalino se produce típicamente por semisíntesis a partir de voacangina en laboratorios comerciales. [31] [32] También se puede preparar a partir de voacangina mediante un proceso de demetoxicarbonilación de un solo paso. [33]
Derivados
Un derivado sintético de la ibogaína, la 18-metoxicoronaridina (18-MC), es un antagonista selectivo de α3β4 que fue desarrollado en colaboración por el neurólogo Stanley D. Glick (Albany) y el químico Martin E. Kuehne (Vermont). [34] Este descubrimiento fue estimulado por estudios anteriores sobre otros análogos naturales de la ibogaína, como la coronaridina y la voacangina , que demostraron que estos compuestos tienen propiedades antiadictivas. [35] [36] Más recientemente, los análogos no alucinógenos y menos alucinógenos, el tabernanthalog y el ibogainalog, fueron diseñados por científicos que intentaban producir derivados de la ibogaína no cardiotóxicos eliminando el anillo lipofílico de isoquinuclidina. En modelos animales, ambas moléculas no produjeron arritmias cardíacas , y el tabernanthalog no produjo ninguna respuesta de espasmo de cabeza, lo que sugiere que no hubo efectos psicodélicos. [37] [38]
Biosíntesis
Biosíntesis
La biosíntesis de la ibogaína comienza con la descarboxilación enzimática del triptófano por la triptófano descarboxilasa (TDC) para formar una triptamina. La secologanina, un iridoide sintetizado a partir del pirofosfato de isopentenilo (IPP) y el pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP), reacciona con la triptamina para formar estrictósidina. Una escisión del enlace glucosídico de la estrictósidina por la estrictósidina β-desglucosidasa (SGD) produce un lactol. El lactol se abre y produce un aldehído, que luego se condensa para formar un iminio. A través de la isomerización y reducción por la geissosquizina sintasa 1 (GS1), se produce 19E-geissosquizina. El indol se oxida y la molécula experimenta una reacción intramolecular de Mannich y fragmentación de Grob para formar preakuammicina. La preakuammicina es muy inestable y, por lo tanto, se reduce a stemmadenina mediante reacciones de oxidación-reducción (REDOX 1 y REDOX 2). La stemmadina es acilada por la Ο-acetiltransferasa de stemmadina (SAT) para producir acetato de stemmadina. A través de la oxidación por la precondilocarpina acetato sintasa (PAS) y la reducción por la dihidroprecondilocarpina acetato sintasa (DPAS), se forma un intermediario enamina. El intermediario sufre fragmentación para producir un iminio que se tautomeriza para producir deshidrosecodina. La coronaridina sintasa (CorS) cataliza la isomerización de la deshidrosecodina y se completa una cicloadición inusual. El iminio es reducido por DPAS y NADPH para formar (-)-coronaridina. [ cita requerida ]
Existen dos vías que puede tomar la (-)-coronaridina para convertirse en (-)-ibogaína. La primera vía comienza con una enzima P450, la ibogamina-10-hidroxilasa (I10H), y la metilación de la noribogaína-10-Ο-metiltransferasa (N10OMT) para producir (-)-voacangina. La polineudridina aldehído esterasa similar a 1 (PNAE1) y una descarboxilación espontánea pueden convertir la (-)-voacangina en (-)-ibogaína. La segunda vía consiste en la PNAE1 y la descarboxilación espontánea que se produce primero para producir (-)-ibogamina, luego la reacción de hidroxilación mediada por I10H y O-metilación catalizada por N10OMT para producir (-)-ibogaína. [39]
Ocurrencia natural
La ibogaína se encuentra de forma natural en la corteza de la raíz de la iboga. También está disponible en forma de extracto de alcaloides totales de la planta Tabernanthe iboga , que también contiene todos los demás alcaloides de la iboga y, por lo tanto, tiene solo la mitad de la potencia en peso del clorhidrato de iboga estandarizado. [31]
Historia
El uso de iboga en ceremonias espirituales africanas fue reportado por primera vez por exploradores franceses y belgas en el siglo XIX, comenzando con el trabajo del médico naval francés y explorador de Gabón Marie-Théophile Griffon du Bellay . [40] La primera descripción botánica de la planta Tabernanthe iboga se realizó en 1889. La ibogaína fue aislada por primera vez de T. iboga en 1901 por Dybowski y Landrin [41] e independientemente por Haller y Heckel en el mismo año usando muestras de T. iboga de Gabón . La síntesis completa de ibogaína fue realizada por G. Büchi en 1966. [42] Desde entonces, se han desarrollado varios otros métodos de síntesis. [43]
Entre los años 1930 y 1960, la ibogaína se vendía en Francia en forma de Lambarène, un extracto de la planta Tabernanthe manii , y se promocionaba como estimulante mental y físico. La droga gozó de cierta popularidad entre los atletas de la posguerra. La Lambarène fue retirada del mercado en 1966, cuando la venta de productos que contenían ibogaína se volvió ilegal en Francia. [44]
Los informes anecdóticos sobre los efectos de la ibogaína aparecieron a principios de la década de 1960. [46] Sus propiedades antiadictivas fueron descubiertas accidentalmente por Howard Lotsof en 1962, a la edad de 19 años, cuando él y cinco amigos, todos adictos a la heroína, notaron una reducción subjetiva de su ansia y síntomas de abstinencia mientras la tomaban. [47] Otra observación anecdótica convenció a Lotsof de su utilidad potencial en el tratamiento de las adicciones a sustancias. Contrató a una empresa belga para producir ibogaína en forma de tabletas para ensayos clínicos en los Países Bajos, y recibió una patente de los Estados Unidos para el producto en 1985. La primera evidencia objetiva, controlada con placebo de la capacidad de la ibogaína para atenuar la abstinencia de opioides en ratas fue publicada por Dzoljic et al. en 1988. [48] La disminución de la autoadministración de morfina fue informada en estudios preclínicos por Glick et al. en 1991. [49] Cappendijk et al. En 1993 se demostró una reducción en la autoadministración de cocaína en ratas, [50] y Rezvani informó una reducción de la dependencia del alcohol en tres cepas de ratas "que preferían el alcohol" en 1995. [51]
A medida que se fue extendiendo el uso de la ibogaína, su administración varió ampliamente; algunos grupos la administraban sistemáticamente utilizando métodos bien desarrollados y personal médico, mientras que otros empleaban una metodología aleatoria y posiblemente peligrosa. Lotsof y sus colegas, comprometidos con la administración tradicional de la ibogaína, desarrollaron ellos mismos regímenes de tratamiento. En 1992, Eric Taub llevó la ibogaína a un lugar en alta mar cerca de los Estados Unidos, donde comenzó a proporcionar tratamientos y a popularizar su uso. [52] En Costa Rica , Lex Kogan, otro destacado defensor, se unió a Taub para sistematizar su administración. Los dos hombres establecieron clínicas de tratamiento supervisadas médicamente en varios países. [53]
En 1981, un fabricante europeo anónimo produjo 44 kg de extracto de iboga. Carl Waltenburg compró todo el stock, lo distribuyó bajo el nombre de "extracto de Indra" y lo utilizó en 1982 para tratar a los adictos a la heroína en la comunidad de Christiania . [8] El extracto de Indra estuvo disponible para la venta en Internet hasta 2006, cuando desapareció la presencia web de Indra. Actualmente, varios productos se venden en varios países como "extracto de Indra", pero no está claro si alguno de ellos se deriva del stock original de Waltenburg. La ibogaína y los compuestos indólicos relacionados son susceptibles a la oxidación con el tiempo. [54] [55]
El Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas (NIDA) comenzó a financiar estudios clínicos de ibogaína en los Estados Unidos a principios de la década de 1990, pero finalizó el proyecto en 1995. [56] Alper et al. publicaron datos que demostraban la eficacia de la ibogaína para atenuar la abstinencia de opioides en sujetos humanos dependientes de drogas en 1999. [57] Una cohorte de 33 pacientes fueron tratados con 6 a 29 mg/kg de ibogaína; 25 mostraron resolución de los signos de abstinencia de opioides entre 24 y 72 horas después del tratamiento, pero una mujer de 24 años, que recibió la dosis más alta, murió. Mash et al. (2000), utilizando dosis orales más bajas (10-12 mg/kg) en 27 pacientes, demostraron puntuaciones de abstinencia de opiáceos objetivas significativamente más bajas en adictos a la heroína 36 horas después del tratamiento, con autoinformes de disminución del ansia de cocaína y opiáceos y alivio de los síntomas de depresión. Muchos de estos efectos parecieron sostenibles durante un seguimiento de un mes después del alta. [58]
Sociedad y cultura
Estatus legal
A partir de 2024 [update], el estatus legal de la ibogaína varía ampliamente entre países, ya que puede ser ilegal poseerla o usarla, puede estar legalizada, puede estar despenalizada o está bajo consideración para una legislación futura. [59]
En Estados Unidos, aunque algunas ciudades y estados han despenalizado los productos químicos, plantas y hongos psicodélicos , la ibogaína ha tenido una legislación mínima y sigue siendo ilegal según la ley federal, a partir de 2023. [59] [60] La Administración de Control de Drogas de Estados Unidos aplica la ibogaína como una sustancia de la Lista I según la Ley de Sustancias Controladas . [13]
Clínicas de tratamiento
En México , Bahamas , Canadá , Países Bajos , Sudáfrica y Nueva Zelanda han surgido clínicas de tratamiento con ibogaína , todas ellas en lo que se ha descrito como una "zona gris legal". [61] [62] Costa Rica también cuenta con centros de tratamiento. [53] Se sabe que existen clínicas vecinales encubiertas e ilegales en los Estados Unidos, a pesar de la vigilancia activa de la DEA . [63] Aunque la Global Ibogaine Therapy Alliance publicó en 2015 directrices clínicas para la desintoxicación asistida con ibogaína, [64] [65] los especialistas en adicciones advierten de que el tratamiento de la drogodependencia con ibogaína en entornos no médicos, sin supervisión experta y sin el acompañamiento de la atención psicosocial adecuada, puede ser peligroso y, en aproximadamente un caso de cada 300, potencialmente mortal. [62]
Medios de comunicación
Películas documentales
Detox or Die [d] (2004). Dirigida por David Graham Scott. Scott comienza a grabar en vídeo a sus amigos adictos a la heroína. Al poco tiempo, él mismo se vuelve adicto a la droga. Finalmente, dirige la cámara hacia sí mismo y su familia. Después de 12 años de debilitante y dolorosa dependencia de la metadona, Scott recurre a la ibogaína. Filmada en Escocia e Inglaterra, y emitida por BBC One como la tercera entrega de la serie documental One Life . [66]
Ibogaína: rito de paso [d] (2004). Dirigida por Ben Deloenen. Cy, un adicto a la heroína de 34 años, se somete a un tratamiento con ibogaína con el Dr. Martin Polanco en la Asociación de Ibogaína, una clínica en Rosarito, México. Deloenen entrevista a personas que fueron adictas a la heroína, la cocaína y la metanfetamina, quienes comparten sus perspectivas sobre el tratamiento con ibogaína. En Gabón, una mujer de Babongo recibe raíz de iboga para su malestar depresivo. Deloenen contrasta visualmente este uso clínico occidental de la ibogaína con el uso de la raíz de iboga en Bwiti, pero enfatiza el contexto occidental. [67]
Enfrentando el hábito [d] (2007). Dirigida por Magnolia Martin. El protagonista de Martin es un ex millonario y corredor de bolsa que viaja a México para recibir tratamiento con ibogaína por adicción a la heroína. [68]
Tripping in Amsterdam (2008). En este cortometraje dirigido por Jan Bednarz, Simon "Swany" Wan visita el centro de tratamiento con iboga de Sara Glatt en Ámsterdam. [69] Current TV transmitió el documental en 2008 como parte de su programación "Quarter-life Crisis".
Uno de los cinco segmentos de "Alucinógenos DMT" (2012), Temporada 2 , Episodio 4 de Drugs, Inc. en National Geographic Channel , un ex consumidor de heroína trata a adictos con ibogaína en Canadá. Él mismo usó ibogaína para dejar de abusar de narcóticos. [ cita requerida ]
El segmento "Clínica clandestina de heroína" de "Adicción" (2013). El episodio 7 de la temporada 1 de la serie documental de HBO Vice examina el uso de ibogaína para interrumpir la adicción a la heroína. [71] [72]
Safari de ibogaína (2014). Documental del cineasta Pierre le Roux que investiga las afirmaciones de que en Sudáfrica se produce una abstinencia indolora de opiáceos como la nyaope /heroína, llevando a varios adictos a un "safari" de aventura mientras tomaban ibogaína. El documental ganó el premio al "Mejor cortometraje documental" en el Festival Internacional de Cine de Canadá de 2014. [73] [74]
Noches de iboga [d] (2014). Dirigida por David Graham Scott. [75]
Dosed [d] (2019). Un documental de Tyler Chandler y Nicholas Meyers. Sinopsis: Después de años sin éxito con medicamentos recetados, Adrianne, una suicida, busca ayuda de curanderos clandestinos para su depresión, ansiedad y adicción a los opioides utilizando psicodélicos ilegales como hongos mágicos e iboga. [76]
"Ibogaína sintética - Tramadol natural" (2021). Este episodio de la serie documental Hamilton's Pharmacopeia de Vice on TV sigue a un adicto local en apuros durante un ritual de ibogaína. [77]
Mientras estaba en Wisconsin cubriendo la campaña primaria para la elección presidencial de los Estados Unidos de 1972 , el periodista gonzo Hunter S. Thompson envió un artículo satírico a la revista Rolling Stone acusando al candidato del Partido Demócrata Edmund Muskie de ser adicto a la ibogaína. Muchos lectores, e incluso otros periodistas, no se dieron cuenta de que el artículo de la revista Rolling Stone era jocoso. La afirmación sobre la ibogaína, que era completamente infundada, causó un daño significativo a la reputación de Muskie y fue citada como un factor en su pérdida de la nominación ante George McGovern . [79] Thompson dijo más tarde que le sorprendió que alguien lo creyera. [80] El artículo está incluido en la antología posterior a las elecciones de Thompson, Fear and Loathing on the Campaign Trail '72 (1973). [81]
La autora y yippie Dana Beal coescribió el libro de 1997 The Ibogaine Story . [82]
El autor estadounidense Daniel Pinchbeck escribió sobre su propia experiencia con la ibogaína en su libro Breaking Open the Head (2002), [83] y en un artículo de 2003 para The Guardian titulado "Diez años de terapia en una noche". [84]
El autor y músico Geoff Rickly basó su novela debut Someone Who Isn't Me en sus experiencias de la vida real con la adicción a la heroína y una clínica de ibogaína en México. [85]
Drama televisivo
La ibogaína aparece en las historias de estos episodios de series dramáticas de televisión:
"Patente pendiente". FBI: Most Wanted . Temporada 4. Episodio 6. 15 de noviembre de 2022. CBS .
"Hundirse o nadar. Segundo acto. No soy médico, pero interpreto a uno en el Holiday Inn". This American Life . Episodio 321. 1 de diciembre de 2006.— Un ex adicto a la heroína se da cuenta de que quiere ayudar a otros adictos a dejar sus hábitos. El problema es que quiere hacerlo utilizando una droga alucinógena, la ibogaína, que es completamente ilegal y que requiere conocimientos médicos que él no posee. [86]
Investigación
Tratamiento de adicciones
El efecto terapéutico más estudiado de la ibogaína es la posible reducción o eliminación de la adicción a los opioides . Las investigaciones sugieren que la ibogaína puede ser útil para tratar la dependencia de otras sustancias, como el alcohol , la metanfetamina y la nicotina , y puede afectar los patrones de conducta compulsiva que no implican abuso de sustancias o dependencia química. [ cita médica necesaria ] Los investigadores señalan que sigue existiendo una "necesidad de investigación sistemática en un entorno de investigación clínica convencional". [46]
Muchos consumidores de ibogaína informan que experimentan fenómenos visuales durante un estado de sueño despierto, como repeticiones instructivas de eventos de la vida que llevaron a su adicción, mientras que otros informan de visiones chamánicas terapéuticas que los ayudan a superar los miedos y las emociones negativas que pueden impulsar su adicción. Se propone que el asesoramiento intensivo, la terapia y el seguimiento durante el período de interrupción posterior al tratamiento son de gran valor. Algunas personas requieren una segunda o tercera sesión de tratamiento con ibogaína en el transcurso de 12 a 18 meses. Una minoría de personas recaen completamente en la adicción a los opiáceos en cuestión de días o semanas. [87]
Psicoterapia
La ibogaína fue utilizada como complemento a la psicoterapia por Claudio Naranjo , documentado en su libro The Healing Journey . [88] Se le concedió la patente CA 939266 en 1974.
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Enlaces externos
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