La voacangina exhibe actividad inhibidora de la AChE . [9] [10] La simulación de acoplamiento revela que tiene un efecto inhibidor sobre la quinasa VEGF2 [11] y reduce la angiogénesis . [12] [13] Al igual que la ibogaína, es un potente bloqueador de HERG in vitro. [14] También actúa como antagonista de los receptores TRPM8 y TRPV1 , pero agonista de TRPA1 . [15] [16]
Farmacocinética
La biodisponibilidad absoluta de la voacangina es de alrededor del 11 al 13 %. [14]
Efectos secundarios
Las dosis altas de voacangina producen convulsiones y asfixia. [17]
Los alcaloides de tipo ibogamina se biosintetizan a partir del intermedio de etapa tardía acetato de stemmadenina , un intermedio biosintético derivado de la estrictosidina para una amplia variedad de productos naturales vegetales. La biosíntesis del acetato de stemmadenina se ha caracterizado en C. roseus [19] , pero sigue sin caracterizarse en T. iboga .
La conversión de acetato de stemmadenina a (-)-voacangina en T. iboga involucra cinco enzimas. Primero, el acetato de stemmadenina (1) es convertido a acetato de precondilocarpina (2) por una de las tres sintasas de acetato de precondilocarpina de T. iboga (TiPAS1/2/3), una oxidasa dependiente de flavina. Luego, 2 es reducido a la enamina (3), acetato de dihidroprecondilocarpina, por una de las dos sintasas de acetato de dihidroprecondilocarpina de T. iboga dependientes de NADPH (TiDPAS1/2).
Hasta este punto, la ruta biosintética hacia los alcaloides de (-)-ibogamina y (+)-ibogamina es idéntica. La divergencia estereoquímica ocurre durante el paso de ciclización, por el cual la coronaridina sintasa de T. iboga (TiCorS), un homólogo de la catarantina sintasa (CS), cataliza una reacción formal estereoselectiva de Diels-Alder sobre la deshidrosecodina (4) para formar coronaridina iminio (5). Un mecanismo propuesto para la formación de deshidrosecodina a partir de 3 implica la formación/desacetilación de iminio, la formación de enamina y la posterior isomerización. Se propone que la reducción de 5 a (-)-coronaridina (6) sea catalizada por TiDPAS, aunque no está claro si la reducción es realmente enzimática debido a la falta de un ensayo de reacción con solo NADPH. [Nota 1] Después de la formación de 6, el sustrato es 10-hidroxilado por la ibogamina 10-hidroxilasa (I10H), una enzima CYP450 , y posteriormente 10-O-metilado por la noribogaína-10-O-metiltransferasa (N10OMT), una enzima dependiente de SAM , [20] para formar (-)-voacangina (7).
^ Véase la figura complementaria 15 del artículo de Farrow et al., cita 18. Después de la incubación inicial con TiCorS, no se realizó ningún ensayo solo con NADPH.
Referencias
^ "Informe sobre compuestos CHEMBL182120 - Voacangina". ChEMBL.
^ Patel, MB; Miet, C.; Poisson, J. (1967). «Alcaloides de algunas Tabernaemontana africanas ». Annales Pharmaceutiques Françaises . 25 (5): 379–384. PMID 5611538.
^ Fatima, T.; Ijaz, S.; Crank, G.; Wasti, S. (1987). "Alcaloides indólicos de Trachelospermum jasminoides ". Planta Medica . 53 (1): 57–59. doi :10.1055/s-2006-962620. PMID 17268963. S2CID 910492.
^ Liu, G.; Liu, X.; Feng, XZ (1988). "Ervayunina: un nuevo alcaloide indólico de Ervatamia yunnanensis ". Planta Medica . 54 (6): 519–521. doi :10.1055/s-2006-962535. PMID 3212080. S2CID 84629414.
^ Jenks, CW (2002). "Estudios de extracción de Tabernanthe iboga y Voacanga africana ". Natural Product Letters . 16 (1): 71–76. doi :10.1080/1057563029001/4881. PMID 11942686. S2CID 23390825.
^ Patente estadounidense 2813873, "Derivados de los alcaloides de ibogaína", expedida el 19 de noviembre de 1957
^ Tsing Hua (28 de enero de 2006). "Alcaloides indólicos antiadictivos en Ervatamia yunnanensis y su bioactividad". Revista académica de la Segunda Universidad Médica Militar . Archivado desde el original el 13 de febrero de 2012. Consultado el 9 de agosto de 2008 .
^ VIEIRA I, MEDEIROS W, MONNERAT C, SOUZA J, MATHIAS L, BRAZ-FILHO R, PINTO A, SOUSA P, REZENDE C, EPIFANIO R (2008). "Dos métodos de detección rápida (ensayo GC-MS y TLC-ChEI) para la evaluación rápida de posibles alcaloides indólicos anticolinesterásicos en mezclas complejas" (PDF) . Anales de la Academia Brasileña de Ciencias . 80 (3): 419–426. doi :10.1590/s0001-37652008000300003. ISSN 0001-3765. PMID 18797794. Archivado desde el original (PDF) el 19 de febrero de 2020.
^ Andrade MT, Lima JA, Pinto AC, Rezende CM, Carvalho MP, Epifanio RA (junio de 2005). "Alcaloides indólicos de Tabernaemontana australis (Muell. Arg) Miers que inhiben la enzima acetilcolinesterasa". Química bioorgánica y medicinal . 13 (12): 4092–5. doi :10.1016/j.bmc.2005.03.045. PMID 15911323.
^ Kim Y, Sugihara Y, Kim TY, Cho SM, Kim JY, Lee JY, Yoo JS, Song D, Han G, Rezeli M, Welinder C, Appelqvist R, Marko-Varga G, Kwon HJ (marzo de 2020). "Identificación y validación de la quinasa VEGFR2 como objetivo de la voacangina mediante una combinación sistemática de DARTS y MSI". Biomolecules . 10 (4): 508. doi : 10.3390/biom10040508 . PMC 7226133 . PMID 32230857.
^ Kim Y, Jung HJ, Kwon HJ (enero de 2012). "Una pequeña molécula natural, la voacangina, inhibe la angiogénesis tanto in vitro como in vivo". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 417 (1): 330–4. doi :10.1016/j.bbrc.2011.11.109. PMID 22155252.
^ "Alcaloides indólicos antiadictivos en Ervatamia yunnanensis y su bioactividad". Revista académica de la Segunda Universidad Médica Militar . 28 de enero de 2006.
^ ab Mair CE, de Miranda Silva C, Grienke U, Kratz JM, Carreño F, Zimmermann ES, de Araújo BV, Dalla Costa T, Rollinger JM (julio de 2016). "Farmacocinética de la voacangina bloqueadora del canal hERG en ratas Wistar aplicando un método LC-ESI-MS/MS validado". Planta Médica . 82 (11–12): 1030–8. doi :10.1055/s-0042-107800. PMID 27257769. S2CID 24504763.
^ Terada Y, Horie S, Takayama H, Uchida K, Tominaga M, Watanabe T (febrero de 2014). "Activación e inhibición de canales TRP termosensibles por voacangina, un alcaloide presente en Voacanga africana, un árbol africano". Revista de Productos Naturales . 77 (2): 285–97. doi :10.1021/np400885u. PMID 24484240.
^ Lo MW, Matsumoto K, Iwai M, Tashima K, Kitajima M, Horie S, Takayama H (enero de 2011). "Efecto inhibidor de los alcaloides indol tipo Iboga sobre la contracción inducida por capsaicina en recto de ratón aislado". Revista de Medicinas Naturales . 65 (1): 157–65. doi :10.1007/s11418-010-0478-6. PMID 21042867. S2CID 25706616.
^ "Bóveda de Erowid Voacanga africana: Información n.° 1".
^ Farrow, Scott C.; Kamileen, Mohamed O.; Caputi, Lorenzo; Bussey, Kate; Munday, Julia EA; McAtee, Rory C.; Stephenson, Corey RJ; O'Connor, Sarah E. (31 de julio de 2019). "Biosíntesis de un agente antiadicción de la planta de iboga". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 141 (33): 12979–12983. doi :10.1021/jacs.9b05999. PMC 6706869. PMID 31364847 .
^ ab Qu, Yang; Easson, Micahel EAM; Simionescu, Razvan; Hajicek, Josef; Thamm, Antje MK; Salim, Vonny; De Luca, Vicenzo (6 de marzo de 2018). "Solución de la vía de múltiples pasos para el ensamblaje de alcaloides indólicos monoterpenoides de corinante, estricnina, iboga y aspidosperma a partir de 19E-geissoschizina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 115 (12): 3180–3185. Bibcode :2018PNAS..115.3180Q. doi : 10.1073/pnas.1719979115 . PMC 5866588 . PMID 29511102.
^ Farrow, Scott C.; Kamileen, Mohamed O.; Meades, Jessica; Ameyaw, Belinda; Xiao, Youli; O'Connor, Sarah E. (7 de septiembre de 2018). "El citocromo P450 y la O-metiltransferasa catalizan los pasos finales en la biosíntesis del alcaloide antiadictivo ibogaína de Tabernanthe iboga". J Biol Chem . 293 (36): 13821–13833. doi : 10.1074/jbc.RA118.004060 . PMC 6130943 . PMID 30030374.