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Ácido 7-cloroquinurénico

El ácido 7-cloroquinurénico ( 7-CKA ) es un compuesto herramienta que actúa como un antagonista competitivo potente y selectivo del sitio de glicina del receptor NMDA . [1] Produce efectos antidepresivos rápidos similares a los de la ketamina en modelos animales de depresión . [2] [3] Sin embargo, la 7-CKA no puede cruzar la barrera hematoencefálica y, por esta razón, no es adecuada para uso clínico . [4] Como resultado, se ha desarrollado un profármaco de penetración central de 7-CKA, 4-cloroquinurenina (AV-101), para su uso en humanos, y se está estudiando en ensayos clínicos como un tratamiento potencial para el trastorno depresivo mayor . [4] [5] [6] y antinocicepción. [7] Además de antagonizar el receptor NMDA, 7-CKA también actúa como un potente inhibidor de la recaptación de glutamato en las vesículas sinápticas (o como un inhibidor vesicular de la recaptación de glutamato ), una acción que media mediante el bloqueo competitivo de los transportadores vesiculares de glutamato. (Ki = 0,59 mM). [8]

Ver también

Referencias

  1. ^ Kemp JA, Foster AC, Leeson PD, Priestley T, Tridgett R, Iversen LL, Woodruff GN (1988). "El ácido 7-cloroquinurénico es un antagonista selectivo en el sitio modulador de la glicina del complejo receptor de N-metil-D-aspartato". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 85 (17): 6547–50. Código bibliográfico : 1988PNAS...85.6547K. doi : 10.1073/pnas.85.17.6547 . PMC  282010 . PMID  2842779.
  2. ^ Zhang, Ke; Xu, Ting; Yuan, Zhongmin; Wei, Zhisheng; Yamaki, Vítor Nagai; Huang, Mingfa; Huganir, Richard L.; Cai, Xiang (13 de diciembre de 2016). "Funciones esenciales de la fosforilación del receptor AMPA GluA1 y los canales presinápticos de HCN en las respuestas antidepresivas de acción rápida de la ketamina". Ciencia. Señal . 9 (458): ra123. doi : 10.1126/scisignal.aai7884. ISSN  1945-0877. PMC 5564288 . PMID  27965425. 
  3. ^ Zanos, Panos; Piantadosi, Sean C.; Wu, Hui-Qiu; Pribut, Heather J.; Dell, Mateo J.; Puede, Adem; Snodgrass, H. Ralph; Zárate, Carlos A.; Schwarcz, Robert (octubre de 2015). "El profármaco 4-cloroquinurenina provoca efectos antidepresivos similares a la ketamina, pero no efectos secundarios, mediante la inhibición del sitio NMDA/glicinaB". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 355 (1): 76–85. doi :10.1124/jpet.115.225664. ISSN  1521-0103. PMC 4576668 . PMID  26265321. 
  4. ^ ab Hokari M, Wu HQ, Schwarcz R, Smith QR (1996). "Facilitó la absorción cerebral de 4-cloroquinurenina y la conversión a ácido 7-cloroquinurenico". NeuroInforme . 8 (1): 15–8. doi :10.1097/00001756-199612200-00004. PMID  9051744. S2CID  32729671.
  5. ^ Gerhard, Danielle M.; Wohleb, Eric S.; Duman, Ronald S. (marzo de 2016). "Mecanismos de tratamiento emergentes para la depresión: centrarse en el glutamato y la plasticidad sináptica". Descubrimiento de fármacos hoy . 21 (3): 454–464. doi :10.1016/j.drudis.2016.01.016. ISSN  1878-5832. PMC 4803609 . PMID  26854424. 
  6. ^ Vécsei, László; Szalárdy, Levente; Fülöp, Ferenc; Toldi, József (2012). "Quinureninas en el SNC: avances recientes y nuevos interrogantes". Nature Reviews Descubrimiento de fármacos . 12 (1): 64–82. doi :10.1038/nrd3793. ISSN  1474-1776. PMID  23237916. S2CID  31914015.
  7. ^ Wallace, marca; Blanco, Alejandro; Grako, Kathy A.; Carril, Randal; Catón, Allen (Jo); Snodgrass, H. Ralph (14 de junio de 2017). "Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de aumento de dosis: investigación de la seguridad, farmacocinética y actividad antihiperalgésica de la l-4-cloroquinurenina en voluntarios sanos". Revista escandinava del dolor . 17 (1): 243–251. doi :10.1016/j.sjpain.2017.05.004. ISSN  1877-8860. PMID  29229209. S2CID  46873455.
  8. ^ Bartlett RD, Esslinger CS, Thompson CM, Bridges RJ (1998). "Quinolinas sustituidas como inhibidores del transporte de L-glutamato a vesículas sinápticas". Neurofarmacología . 37 (7): 839–46. doi :10.1016/s0028-3908(98)00080-x. PMID  9776380. S2CID  39853026.