Las lesiones de Olney , también conocidas como neurotoxicidad por antagonista del receptor NMDA ( NAT ), son una forma de daño cerebral que consiste en la muerte selectiva de neuronas pero no de glía , observada en regiones cerebrales restringidas de ratas y ciertos otros modelos animales expuestos a grandes cantidades de fármacos psicoactivos que inhiben el funcionamiento normal del receptor neuronal NMDA . El antagonismo de NMDA es común en la anestesia , así como en ciertos tratamientos psiquiátricos .
Los signos visibles de la NAT reciben su nombre de John Olney , quien en 1989 realizó un estudio para investigar la neurotoxicidad causada por el PCP y otros fármacos relacionados. No está claro si el fenómeno es relevante para la práctica de la medicina moderna : la mayoría de los antagonistas de NMDA se administran junto con otros fármacos que reducen la neurotoxicidad, y el fenómeno solo se observa en raras ocasiones en sujetos humanos que abusan de los fármacos.
Los antagonistas del receptor NMDA incluyen medicamentos recetados por médicos para el tratamiento terapéutico de enfermedades humanas, como la memantina para la enfermedad de Alzheimer y la amantadina para la enfermedad de Parkinson .
En anestesiología, muchos anestésicos generales generan su efecto disociativo a través del antagonismo del receptor NMDA. Estos anestésicos se administran típicamente con moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A para prevenir cualquier neurotoxicidad que puedan causar. [1] Los fármacos que funcionan para suprimir la NAT incluyen anticolinérgicos , [2] benzodiazepinas , barbitúricos [3] y agonistas alfa-adrenérgicos , como la clonidina . Por el contrario, la coadministración de antagonistas de NMDA con antagonistas α-2 adrenérgicos , como la yohimbina , podría potenciar teóricamente la NAT.
A finales de los años 1980, John Olney , un investigador especializado en excitotoxicidad , el fenómeno en el que concentraciones persistentemente altas de neurotransmisores dañan las células nerviosas , comenzó a investigar la farmacología de los antagonistas del receptor NMDA . Otros investigadores habían comenzado recientemente a proponer el uso de los antagonistas de NMDA PCP , MK-801 (dizocilpina) y ketamina en ensayos clínicos para diversos efectos psicológicos ; pero la ilegalidad actual de las drogas significaba que los científicos no tenían registro de respuesta farmacológica para guiar el uso seguro. Olney y sus colaboradores descubrieron que, cuando inyectaron a ratas PCP, dizocilpina, ketamina o el antagonista de NMDA adicional tiletamina , los cerebros de las ratas desarrollaron rápidamente vacuolización a nivel celular , un signo de estrés bioquímico. En dos horas, las mitocondrias habían comenzado a lisarse y otros cambios citotóxicos eran evidentes, alcanzando un máximo a las 12 horas después de la administración. Si las células se recuperaban, lo hacían en 24 horas, pero las células no recuperadas sufrían muerte neuronal en los animales disecados.
Las regiones del cerebro que muestran muerte neuronal están notablemente restringidas y consisten principalmente en la corteza cingulada y retroesplenial. [4]
La variación de los regímenes de dosificación reveló que la potencia lesiva de los fármacos se correlacionaba con su antagonismo sobre el NMDA (MK-801 > PCP > tiletamina > ketamina). La administración repetida tuvo el mismo efecto que la administración única, lo que llevó a la conclusión de que los fármacos no eran neurotóxicos acumulativamente o que la neurotoxicidad ya había avanzado de manera irreversible después de una administración única. [5]
El investigador Roland N. Auer realizó estudios similares para observar la correlación entre la edad y el sexo y el desarrollo de la neurotoxicidad por antagonistas del receptor NMDA en ratas de prueba. Las ratas mayores experimentaron una tasa de mortalidad mucho más alta después del desarrollo de NAT, y se encontró que las ratas hembras, a todas las edades, tenían una mayor incidencia de neuronas necróticas (muertas) como resultado de NAT. [6]
Se ha demostrado que el dextrometorfano , un antitusivo común que se encuentra a menudo en medicamentos para la tos , causa vacuolización en los cerebros de ratas cuando se administra en dosis de 75 mg/(kg ip). [7] Sin embargo, la administración oral de bromhidrato de dextrometorfano (DXM HBr) a ratas hembra en dosis únicas de hasta 120 mg/kg no resultó en cambios neurotóxicos detectables a las 4-6 horas o 24-26 horas posteriores a la dosis (las ratas hembras son más sensibles a la neurotoxicidad del antagonista de NMDA). [8] Los mismos investigadores tampoco encontraron evidencia de cambios neurotóxicos en las cortezas retroesplenial o cingulada de ratas macho a las que se les administró por vía oral hasta 400 mg/(kg día) de DXM HBr o ratas hembra a las que se les administró por vía oral 120 mg/(kg día) de DXM HBr, ambos durante 30 días. Carliss et al. (2007) también encontraron que las ratas a las que se les administró 9 mg/(kg·día sc) de (+)-MK-801 maleato de hidrógeno durante 30 días produjeron vacuolización detectable como se esperaba. Cuando se administró 30 mg/(kg ip) de dextrorfano a ratas macho, se observaron cambios neurotóxicos solo 30 minutos después de la dosis. [9]
También se ha demostrado que el óxido nitroso , un anestésico común para humanos (especialmente en odontología ), causa vacuolización en los cerebros de las ratas, pero no causó lesiones irreversibles. [10]
En 1999, un estudio de autopsia realizado por Johannes Kornhuber a 8 pacientes que habían recibido terapia con amantadina examinó las regiones cerebrales selectivamente vulnerables donde ocurren las lesiones de Olney, la corteza cingulada y retroesplenial, y no encontró evidencia de lesiones de Olney. [11] [12]
En Ketamina: sueños y realidades , Karl Jansen escribe:
Roland Auer inyectó dizocilpina o MK-801 al mono ardilla común y no pudo producir ninguna vacuola. [13]
Las regiones cerebrales en las que se producen las lesiones de Olney muestran hipermetabolismo [14] Las ratas tienen tasas de metabolismo cerebral que son casi el doble de altas que las de los humanos para empezar. [15] Es debido a esta mayor tasa basal de metabolismo cerebral que las lesiones pueden aparecer en roedores pero no en cerebros de primates grandes y maduros. La ketamina causa sobreexcitación y euforia en ratas en dosis inferiores a las que activa los sistemas de apagado.
Frank Sharp también trabaja en este campo. En 1998 hablé con Sharp sobre la situación de este tema. Su opinión era que los cambios tóxicos reversibles en la rata empezaban a aparecer a partir de 40 mg/kg y alcanzaban un nivel en el que no se producían más cambios (una meseta) a partir de 100 mg/kg, momento en el que se podía observar una pequeña muerte celular, pero las cosas no progresaban más allá de este punto. Los intentos extensivos de producir cambios tóxicos en monos habían fracasado por completo con dosis de hasta 10 mg/kg en peso. Estos estudios con gorilas no están publicados.
Pedí la opinión del colega de Olney, el Dr. Nuri Farber. El trabajo de su equipo indicaba que los receptores NP deben bloquearse durante al menos dos horas para provocar cambios reversibles, y al menos 24 horas para producir alguna muerte celular, en ratas. [...] [E]l pensaba que los métodos utilizados hasta el momento en los estudios con monos no eran satisfactorios, porque los animales probablemente eran demasiado jóvenes. Sólo las ratas adultas muestran los cambios tóxicos. No estaba dispuesto a aceptar un certificado de buena salud para el fármaco en primates hasta que se hubiera realizado este trabajo con gorilas ancianos, y hasta que las compañías farmacéuticas publicaran sus estudios con gorilas para respaldar sus afirmaciones de inocuidad.
Por tanto, no hay ninguna prueba publicada en este momento (enero de 2000) de que la ketamina pueda producir cambios celulares tóxicos en los monos. Los datos inéditos sobre monos que conocemos, los de Frank Sharp, muestran en realidad que no se producen daños con dosis de hasta 10 mg/kg.
— Karl Jansen, Ketamina: sueños y realidades (2004) [16]
En 2013, un estudio con imágenes por resonancia magnética mostró lesiones cerebrales en adictos a la ketamina (que consumían desde 0,2 g dos veces por semana hasta 1 g diario durante 0,5 a 12 años) cuya gravedad dependía de la duración de la adicción y la ingesta diaria de ketamina. La atrofia cortical y los agujeros en la materia blanca superficial se observan en las primeras etapas. Después de 4 años de adicción, las lesiones se extienden por todo el cerebro y el daño es evidente en el puente de Varolio y otras estructuras cerebrales más profundas. [17]
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