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Remacemida

La remacemida es un fármaco que actúa como antagonista de NMDA de baja afinidad con propiedades bloqueadoras del canal de sodio . [2] Se ha estudiado para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo , [3] [4] la epilepsia , [5] la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson .

Debido a que la remacemida tiene solo un efecto modesto en la frecuencia de las convulsiones y causa mareos , ya no se cree que la remacemida sea un tratamiento eficaz para la epilepsia. [6] Aunque no se ha hecho tal declaración sobre el potencial de la remacemida para tratar el accidente cerebrovascular, la enfermedad de Huntington o el Parkinson, la remacemida ya no se está desarrollando para estas afecciones. [ cita requerida ]

La remacemida también se conoce como clorhidrato de remacemida, clorhidrato de (±)-2-amino- N -(1-metil-1,2-difeniletil)-acetamida o FPL 12924AA. [7]

Efectos adversos

Ausencia de efectos adversos

A diferencia de muchos otros tratamientos para la epilepsia, la remacemida no parece afectar el rendimiento cognitivo [9] [10] [5] ni la capacidad de conducción [11] en humanos, aunque la evidencia de los efectos sobre el rendimiento cognitivo en animales ha sido mixta. [12] [13] [14] [15] [16] La remacemida no es un sedante. [17]

Toxicidad

La dosis tóxica media de remacemida para pruebas de deterioro neuronal en ratones es de 5,6 mg/kg. [17] Su dosis letal media estimada es de aproximadamente 927,3 mg/kg en ratones. [17] Tiene un índice terapéutico favorable de 28,1 en ratones. [17]

Interacciones farmacológicas

Levodopa

La remacemida retrasa la absorción de levodopa (300 mg de remacemida una hora antes del tratamiento con levodopa retrasa el tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima de levodopa en un 20 %), pero no su absorción total (el área bajo la curva de la concentración plasmática de levodopa no varió). [18]

Valproato de sodio

La remacemida no interactúa con el valproato de sodio , un tratamiento para la epilepsia. [19]

Carbamazepina

La ramacemida interactúa con la carbamazepina . La remacemida inhibe el metabolismo de la carbamazepina, mientras que la carbamazepina induce el metabolismo de la remacemida y el FPL 12495. [20]

Alcohol

Sales de remacemida

La remacemida se sintetiza más comúnmente como la sal clorhidrato de remacemida. Sin embargo, se han realizado algunas investigaciones sobre otras sales de remacemida y sus cristales , ya que diferentes sales de remacemida podrían tener un sabor más agradable o una solubilidad más adecuada para una formulación de suspensión pediátrica . [21]

Mecanismo de acción

La remacemida se une débilmente y de manera no competitiva al sitio del canal iónico del complejo del receptor NMDA . [7] La ​​remacemida se une tanto alostéricamente como en el canal. [22] Sin embargo, debido a que la remacemida se une tan débilmente al NMDAR, se cree que gran parte del efecto in vivo de la remacemida contra la excitotoxicidad es causado por su transformación metabólica al derivado de desglicina más potente FPL 12495. [7] Es decir, la remacemida puede actuar en realidad como un profármaco para administrar el metabolito activo FPL 12495 al sistema nervioso central. [23]

Epilepsia

En un modelo genético de epilepsia de ausencia bien validado y descrito, en ratas de la cepa WAG/Rij, se encontró que la remacemida y su metabolito FPL 12495 tenían un efecto común para los antagonistas del glutamato en el número de descargas punta/onda EEG , los fármacos disminuyen las descargas punta/onda de forma dependiente de la dosis. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los demás antagonistas del glutamato, FPL 12495 aumentó la duración de las descargas punta-onda. [24]

Farmacocinética

Barrera hematoencefálica

El índice de captación cerebral (BUI), una medida de la capacidad de un fármaco para atravesar la barrera hematoencefálica que implica la inyección de sustancias de prueba y de referencia radiomarcadas en la arteria carótida común de animales anestesiados, [25] [26] para la remacemida es de 51 ± 0,9 DE. [23]

Enantiómeros

El estereoisómero (-) de remacemida tiene la misma potencia que la mezcla racémica para prevenir convulsiones por electroshock máximo cuando se administra por vía oral a ratas, mientras que el estereoisómero (+) es menos potente. [27]

Metabolitos

Licencia Pública Federal 12495

Se cree que gran parte del efecto de la remacemida in vivo es causado por el derivado de desglicina FPL 12495 (±) . [7] FPL 12495 (±) se une específicamente y de forma no competitiva a NMDAR. [28] Su efecto sobre el choque electroconvulsivo máximo es más potente que el de la remacemida. [7] El isómero S (FPL 12859) es incluso más potente que la mezcla racémica , mientras que el isómero R es menos potente que el racemato. [7]

A la FPL 12495 a veces se la denomina ARL 12495AA. [29] [30] [31]

Otros metabolitos

Licencia Pública Federal 15053

FPL 15053 es el N -hidroxi-desglicinato de remacemida y exhibe una unión modesta a NMDAR y efectos modestos sobre las convulsiones y la mortalidad en ratones y ratas de prueba. [7]

FPL 14331 y FPL 14465

FPL 14331 y FPL 14465 son los p -hidroxi-desglicinatos de remacemida y muestran cierta eficacia contra el choque electroconvulsivo máximo después de la administración intraperitoneal e intravenosa. [7]

Licencia Pública Federal 15455

FPL 15455 es un metabolito oxoacetato de remacemida, pero no tiene actividad biológica demostrada. [7]

FPL 14991 y FPL 14981

Tanto el FPL 14991 como el FPL 14981 son β -hidroxi-desglicinatos de remacemida y muestran una eficacia modesta contra el choque electroconvulsivo máximo en ratones. [7] Sin embargo, el FPL 14981 y no el FPL 14991 previene las convulsiones y la mortalidad inducidas por NMDLA en ratones. [7]

FPL 13592 y FPL 15112

El derivado hidroxi-metil de la remacemida (FPL 13592) y su desglicinato (FPL 15112) previenen las convulsiones inducidas por descargas eléctricas solo después de la administración intravenosa; solo el derivado de desglicina se une al NMDAR. [7]

Licencia Pública Federal 14467

La FPL 14467 ( p -dihidroxi-desglicina) es inactiva in vivo y débil en la unión a NMDAR. [7]

Farmacodinamia

Los valores para el desplazamiento del 50% de [ 3 H]MK801 fueron 68 μM para remacemida y 0,48 μM para FPL 12495AA. [7]

Historia

Estado actual

La remacemida es un fármaco experimental que está siendo desarrollado recientemente por la multinacional farmacéutica británica AstraZeneca . Sin embargo, ha habido pocas noticias sobre su progreso desde el año 2000. Algunas fuentes indican que su desarrollo ha sido interrumpido. [32] [33]

Cambiando de manos

La remacemida fue uno de los últimos fármacos en desarrollo por la ahora extinta compañía farmacéutica inglesa Fisons . [34] En 1995, fue adquirida junto con la mayor parte de las operaciones de investigación y desarrollo de Fisons por la compañía farmacéutica sueca Astra , [35] que en 1999 se fusionó con la compañía británica Zeneca para formar AstraZeneca . [36] En 2000, AstraZeneca consideró la posibilidad de conceder licencias de remacemida a alguna otra compañía farmacéutica, [37] pero ha habido pocas noticias sobre la remacemida desde entonces. El desarrollo de remacemida puede haberse interrumpido en julio de 2001. [33]

Descubrimiento y desarrollo bajo la dirección de Fisons

En 1990, los investigadores de Fisons descubrieron que la remacemida actuaba como anticonvulsivo en ratones y ratas [17] [27] . [38] Debido al potencial de la remacemida como agente neuroprotector al prevenir la toxicidad del glutamato , pronto también se la investigó como tratamiento para la enfermedad de Huntington [39] y la enfermedad de Parkinson . [40]

Astra

En 1995, cuando Astra adquirió remacemida, ya se encontraba en la fase IIb de desarrollo clínico como fármaco antiepiléptico [35] y en la fase I de desarrollo clínico como tratamiento para la enfermedad de Huntington. [39] [41]

AstraZeneca

En 1998, cuando Astra anunció su fusión con Zeneca , la remacemida había avanzado a ensayos de fase III para la epilepsia y ensayos de fase II para la enfermedad de Parkinson, y Astra también estaba investigando su potencial para tratar el dolor neuropático [42].

En 1999, después de la fusión, AstraZeneca informó que estaban investigando la remacemida por sus efectos neuroprotectores y que planeaban presentar solicitudes regulatorias para la enfermedad de Huntington en 2001 y para la enfermedad de Parkinson y la epilepsia en 2003. [43]

La remacemida, bajo el nombre comercial Ecovia, fue designada medicamento huérfano para el tratamiento de la enfermedad de Huntington por la FDA en marzo de 2000. [1]

La última vez que AstraZeneca mencionó la remacemida en los informes sobre su cartera de I+D fue en 2000, cuando se encontraba en ensayos clínicos de Fase III para el tratamiento de la enfermedad de Huntington y Fase II para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . En ese momento, se proyectaba la presentación de la Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) a la FDA y la Solicitud de Autorización de Comercialización al CHMP para la enfermedad de Huntington en 2001 y para la enfermedad de Parkinson después de 2003, [37] pero no ha habido noticias de dicha presentación. En este informe, también se señaló que la remacemida estaba "bajo revisión estratégica y era un candidato potencial para la actividad de licencia" [37] (ver este artículo externo sobre licencias de medicamentos ).

Noticias actuales

No hay ensayos clínicos de remacemida en curso, según el Huntington Study Group, [44] y el Parkinson Study Group. [45]

Disponibilidad

La remacemida es un fármaco experimental que no está disponible para el público y que actualmente no se encuentra en ensayos clínicos .

Véase también

Referencias

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Enlaces externos