Melvyn era hijo de Lena Priscilla Shackelford y Edouard Gregory Hesselberg, pianista judío lituano.
Tras licenciarse, se inició en el arte interpretativo, y representó multitud de obras teatrales con diversas compañías como la Owens Repertory Company.
A finales de los años 20, consiguió debutar en Broadway en ciudades como Sioux City (Iowa), Evansville (Indiana), Madison (Wisconsin) y Detroit (Míchigan).
Durante la Segunda Guerra Mundial, Douglas sirvió primero como director en la Oficina de defensa civil, y después en el ejército.
Además, Douglas ganaría el premio Tony por su actuación en la obra teatral The Best Man de Gore Vidal, y el Emmy por su papel en el telefilm de 1967 Do Not Go Gentle Into That Good Night.