Guayrá
Antes de la llegada de los europeos el territorio había estado poblado por la etnia llamada Kaigang que suele ser adscripta al conjunto Ye, sin embargo cuando se estaba realizando la primera irrupción europea ya estaba muy consolidada (con hostilidades mediante) la presencia Avá (o Guaraní) que resultó hegemónica al poseer una agricultura más desarrollada y con la misma una demografía y cultura material más evolucionada que la de los Kaigang; sin embargo el conflicto interétnico fue acicateado tras la presencia de los portugueses quienes hicieron una alianza expansiva –a costas de territorios Kaigang y guaraníes– con otro pueblo amazónido muy relacionado con los guaraníes pero en ancestral guerra contra ellos: los Tupíes.En 1537 Domingo Martínez de Irala recorrió el valle del río Paraná.Fundada por Ruy Díaz de Melgarejo en 1570, estando activa hasta 1622, cuando los bandeirantes paulistas la desalojaron.[4] Los jesuitas Manuel Ortega y Tomás Fields, conocedores del idioma tupí, similar al guaraní, por haber predicado antes en el Brasil, se dirigieron a explorar el Guayrá y luego se establecieron en Villa Rica del Espíritu Santo en 1588.Estos padres fundaron las reducciones de Nuestra Señora de Loreto y San Ignacio Miní (I) en 1610 a orillas del río Paranapanema, junto al Pirapó la primera y en la zona llamada Itambaracá la segunda.Ruiz de Montoya continuó hacia el Guayrá y luego se le unió el sacerdote Martín Xavier Urtaner (o Urtazu).En 1628 los bandeirantes Antonio Raposo Tavares y Manoel Preto, construyeron un fuerte en la margen izquierda del Tibagí.Los indígenas sobrevivientes concentrados en las dos únicas reducciones que permanecían sin atacar (Loreto y San Ignacio Miní), a fines de 1631, siendo dirigidos por el padre Antonio Ruiz de Montoya protagonizaron el éxodo guayreño, en el que 12 mil indígenas en 700 balsas viajaron río abajo por el Paranapanema y luego por el Paraná.Tras grandes penurias divididos en grupos que avanzaron por tierra y por el río, lograron llegar a las reducciones de Natividad del Acaray y Santa María del Iguazú en donde recibieron auxilios para continuar luego por el Paraná hasta que en marzo de 1632 refundaron San Ignacio Miní y Nuestra Señora de Loreto a orillas del arroyo Yabebirí.Villa Rica fue sitiada por tres meses en 1632 y luego se trasladó al occidente del río Paraná y en 1682 al centro del Paraguay actual.