Es el tramo desde el nacimiento hasta las cataratas del Iguazú; transcurre mayormente en Brasil, solo el último tramo pasa a ser límite entre Brasil (margen derecha o septentrional) y la Argentina (margen izquierda o austral), a partir del punto donde recibe desde la margen izquierda las aguas del también binacional río San Antonio.

En todo este tramo su recorrido también oficia de frontera entre ambos países.

Comprende desde las cataratas hasta la desembocadura en la margen izquierda del río Paraná, en la triple frontera entre Argentina, Brasil y Paraguay.

Justo antes de desembocar lo cruza el Puente Internacional Tancredo Neves, inaugurado en 1985, el cual une Argentina y Brasil.

Antiguamente las cataratas se ubicaban en la desembocadura, pero la lenta erosión sobre los basaltos provoca que año tras años retrocedan centímetros.