[5] Sevigny debutó en el cine con un papel protagonista en la controvertida película Kids (1995) de Larry Clark, actuación que le valió una nominación al premio Independent Spirit.
[6] No fue hasta 1999 que consiguió serio reconocimiento crítico y comercial por su primer papel en Boys don't cry, por la cual fue nominada a los premios Óscar y Globo de Oro como mejor actriz de reparto.
Durante la secundaria, con frecuencia cuidaba al actor Topher Grace y a su hermana menor.
[18] Durante su juventud, Sevigny se volvió un tanto rebelde: "Yo era bien educada, y mi madre era muy estricta.
Pero a menudo siento que como lo experimenté cuando era más joven ahora no tengo interés como mujer.
[24][25] Se hicieron amigos cercanos y la contrataron para la película independiente de bajo presupuesto Kids (1995).
[11][26] Dirigida por Larry Clark y escrita por Korine, Sevigny interpreta a una chica de Nueva York que descubre ser VIH-positivo.
Según Sevigny, ella fue originalmente elegida para un papel mucho más breve, pero terminó reemplazando a la actriz canadiense Mia Kirshner, quien no tenía experiencia profesional como actriz;[4][27][28] dijo sobre su casting: "Harmony Korine pensó que yo era una chica dulce y encantadora y le gustaba mi pelo rubio".
[21] No obstante, Kids resultó ser controvertida; la película fue clasificada NC-17 por la Motion Picture Association of America debido a su muestra gráfica de sexualidad y consumo de drogas y substancias involucrando jóvenes.
Durante esta época, la directora Mary Harron (después de haber visto Kids) le ofreció un papel menor en su película, I Shot Andy Warhol (1996).
Sevigny hizo su primera audición, pero al final decidió rechazar el papel;[21] aunque más tarde trabajaría con Harron en American Psycho (2000).
En vez de aceptar el papel en I Shot Andy Warhol, Sevigny protagonizó y trabajó como diseñadora de modas en Gummo (1997),[31] escrita y dirigida por Harmony Korine, quien estuvo involucrado románticamente con Sevigny durante la filmación.
[38][21][39] Sevigny se unió al reparto del drama independiente Boys don't cry (1999) después de que la directora Kimberly Peirce viera su actuación en The Last Days of Disco.
Boys don't cry fue bien recibida por la crítica y tuvo un éxito moderado en la taquilla.
[46] La directora Kimberly Peirce repitió la misma sensación que los críticos: "Chloë simplemente se entregó al personaje.
Aunque no llegó a ser estrenada en los cines, consiguió algunas críticas favorables; Roger Ebert se refirió a la película como "un rodaje Freaks del equipo de Blair Witch" y continuó diciendo que "hay buenas posibilidades de que a la mayoría de la gente no le guste y se ofenda.
[55] Sevigny se reunió con la estrella de Boys Don't Cry Peter Sarsgaard para la película biográfica Shattered Glass (2003).
En 2003, Sevigny personificó el papel principal femenino en The Brown Bunny (2003), película sobre un solitario viajante en motocicleta que recuerda a su examante.
[57] Sevigny defendió la película: «Es una lástima que la gente escriba tantas cosas sin haberla visto.
[1][58][59][60] Después del estreno en Cannes en 2003, la agencia de representantes William Morris eliminó a Sevigny como cliente.
La señorita Sevigny no se está escondiendo detrás del escritorio de nadie.
Dice su diálogo con sentimiento y pone su iconoclastia justo donde todo el mundo puede verla; puede estar loca, pero también inolvidable».
[64] Roger Ebert resaltó que Sevigny dio «veracidad y vulnerabilidad» a la película.
Sevigny protagonizó al thriller psicológico independiente The Killing Room (2009) y también My Son, My Son, What Have Ye Done (2009) de Werner Herzog, una película de terror criminal basada en el asesino Mark Yavorsky, producida por David Lynch.
Nice, tuvo un papel protagónico como la esposa del traficante de marihuana británico Howard Marks, junto a Rhys Ifans, la película está basada en la autobiografía de Marks del mismo nombre.
[78] Para 2012 es protagonista en la serie británica Hit and Miss, transmitida por Sky Atlantic, donde interpreta a una asesina a sueldo transgénero que se entera tuvo un hijo con una exnovia hace poco fallecida, hijo el cual dejaron bajo su tutela.
Posteriormente ha sido vinculada románticamente con el actor Vincent Gallo y con Matt McAuley, músico.
Continuó: «Yo siempre termino involucrada con mis amigas cercanas, y fue realmente malo... Me gustan las mujeres, son hermosas.