Tras varios años de audiciones y películas independientes logró protagonizar su primer film de taquilla, Crueles intenciones (o Juegos sexuales, como se la conoció en Latinoamérica), en 1999, interpretando a "Cecile", la chica ingenua a la que sus compañeros del colegio, los perversos hermanastros "Kathryn" (Sarah Michelle Gellar) y "Sebastian" (Ryan Phillippe) intentan corromper.

Por su escena con Gellar obtuvo el premio al mejor beso en los MTV Movie Awards, pero lo que la catapultó a la cima del estrellato fue su participación estelar interpretando a Zoe Bean en la serie estudiantil Zoe, Duncan, Jack y Jane (1999) para la WB.

Al final de ese año se estrena el filme de cine arte Storytelling, donde interpreta a una estudiante insegura cuya vida es destruida por su profesor del colegio seduciéndola y medio obligándola a tener una relación con él.

Para 2002, se estrena en cines The Sweetest Thing que protagoniza junto a Cameron Diaz y Christina Applegate, considerada un tropiezo en la carrera de Blair.

En 2003 estelarizó A Guy Thing (Un novio en apuros), una comedia donde comparte nuevamente créditos con Julia Stiles e igualmente participa Jason Lee.

En 2005, destacan tres títulos: trabaja en el infravalorado thriller político The Deal (La estafa), con Christian Slater y Angie Harmon, que intenta mostrar cómo se maneja la política y el petróleo en los Estados Unidos; The Fog (Terror en la niebla), la cual fue la última película de la dupla John Carpenter y Debra Hill (pioneros del cine de terror moderno) antes de que esta última falleciera durante el rodaje; y finalmente protagoniza el bien acogido por la crítica cortometraje The Big Empty.

Ya en 2007, protagoniza la que para muchos fue su mejor película hasta ese momento, Purple Violets (o Enamorada de mi ex, título con el que se la conoció en el público de habla hispana, donde Edward Burns, Patrick Wilson y Debra Messing coprotagonizan este nostálgico film sobre una escritora (Blair) que, con un matrimonio infeliz, reencuentra el verdadero amor en su antiguo novio del colegio.

Más tarde nos entrega My Mom's New Boyfriend junto a Meg Ryan y Antonio Banderas.

En el documental Introducing, Selma Blair (2021), dirigido por Rachel Fleit, la actriz habla del proceso de su enfermedad.