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Testosterona (medicamento)

La testosterona ( T ) es un medicamento y una hormona esteroide natural . [9] Se utiliza para tratar el hipogonadismo masculino , la disforia de género y ciertos tipos de cáncer de mama . [9] [10] También se puede utilizar para aumentar la capacidad atlética en forma de dopaje . [9] No está claro si el uso de testosterona para niveles bajos debido al envejecimiento es beneficioso o perjudicial. [11] La testosterona se puede utilizar como un gel o parche transdérmico que se aplica a la piel de forma tópica, inyección intramuscular (IM), por vía bucal (una tableta disuelta entre la encía y la mejilla dentro de la boca) o como una tableta oral (tableta tragada por la boca). [9]

Los efectos secundarios comunes de la testosterona incluyen acné , hinchazón y agrandamiento de los senos en los hombres . [9] Los efectos secundarios graves pueden incluir toxicidad hepática , enfermedad cardíaca y cambios de comportamiento. [9] Las mujeres y los niños expuestos pueden desarrollar masculinización . [9] Se recomienda que las personas con cáncer de próstata no utilicen el medicamento. [9] Puede causar daño al bebé si se usa durante el embarazo o la lactancia . [9] La testosterona pertenece a la familia de medicamentos andrógenos . [9]

La testosterona se aisló por primera vez en 1935 y se aprobó para uso médico en 1939. [12] [13] Las tasas de uso se han triplicado en los Estados Unidos entre 2001 y 2011. [14] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [15] Está disponible como medicamento genérico . [9] En 2022, fue el 118.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 5  millones de recetas. [16] [17]

Usos médicos

El uso principal de la testosterona es el tratamiento de los hombres con muy poca o ninguna producción natural de testosterona, también denominado hipogonadismo masculino o hipoandrogenismo (deficiencia de andrógenos). [18] Este tratamiento se conoce como terapia de reemplazo hormonal (TRH), o alternativamente, y más específicamente, como terapia de reemplazo de testosterona (TRT) o terapia de reemplazo de andrógenos (TRA). Se utiliza para mantener los niveles séricos de testosterona en el rango masculino normal. La disminución de la producción de testosterona con la edad ha generado interés en la suplementación con testosterona. [19]

Una guía de 2020 del Colegio Estadounidense de Médicos apoya el debate sobre la testosterona en hombres adultos con niveles bajos de testosterona relacionados con la edad que tienen disfunción sexual . Recomiendan una evaluación anual para ver si es posible mejorar y, si no hay ninguna, suspender la testosterona; los médicos deben considerar tratamientos intramusculares, en lugar de tratamientos transdérmicos, debido a los costos y porque la efectividad y el daño de ambos métodos son similares. Es posible que no se recomiende el tratamiento con testosterona por razones distintas a la posible mejora de la disfunción sexual. [20] [21]

Deficiencia

La deficiencia de testosterona (también denominada hipotestosteronismo o hipotestosteronemia) es una producción anormalmente baja de testosterona. Puede ocurrir debido a una disfunción testicular ( hipogonadismo primario ) o disfunción hipotálamo-hipofisaria ( hipogonadismo secundario ) y puede ser congénita o adquirida. [22]

Niveles bajos debido al envejecimiento.

Los niveles de testosterona pueden disminuir gradualmente con la edad. [23] [24] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) declaró en 2015 que no se han establecido ni los beneficios ni la seguridad de los suplementos de testosterona para los niveles bajos de testosterona debido al envejecimiento. [11] La FDA ha exigido que las etiquetas de testosterona incluyan advertencias sobre el aumento del riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. [11]

Hombres transgénero

Para aprovechar sus efectos virilizantes , se administra testosterona a hombres transgénero y otros individuos transmasculinizantes como parte de una terapia hormonal masculinizante , [25] ajustada al efecto clínico con un "nivel objetivo" del nivel de testosterona promedio del hombre. [26]

Mujer

La terapia con testosterona es eficaz a corto plazo para el tratamiento del trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH) en mujeres. [37] Sin embargo, su seguridad a largo plazo no está clara. [37] Debido a la falta de datos que respalden su eficacia y seguridad, la Endocrine Society recomienda no usar testosterona de manera rutinaria en mujeres para tratar niveles bajos de andrógenos debido a hipopituitarismo , insuficiencia suprarrenal , extirpación quirúrgica de los ovarios , terapia con corticosteroides en dosis altas u otras causas. [37] De manera similar, debido a la falta de datos que respalden su eficacia y seguridad, la Endocrine Society recomienda no usar testosterona en mujeres para mejorar el bienestar general , tratar la infertilidad , la disfunción sexual debido a causas distintas al TDSH o mejorar la salud cognitiva , cardiovascular , metabólica y/o ósea . [37]

Una revisión sistemática y un metanálisis de 2014 de 35 estudios que consistieron en más de 5000 mujeres posmenopáusicas con función normal de la glándula suprarrenal encontraron que la terapia con testosterona se asoció con una mejora significativa en una variedad de dominios de la función sexual. [38] Estos dominios incluyeron la frecuencia de la actividad sexual , el orgasmo , la excitación y la satisfacción sexual, entre otros. [38] Las mujeres que estaban menopáusicas debido a una ovariectomía mostraron una mejora significativamente mayor en la función sexual con testosterona en relación con las que tuvieron una menopausia normal. [38] Además de los efectos beneficiosos sobre la función sexual, la testosterona se asoció con cambios desfavorables en los lípidos en sangre . [38] Estos incluyeron niveles disminuidos de colesterol total , triglicéridos y colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL), y niveles aumentados de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL). [38] Sin embargo, los cambios fueron de pequeña magnitud y la importancia a largo plazo en relación con los resultados cardiovasculares es incierta. [38] Los cambios fueron más pronunciados con el undecanoato de testosterona oral que con las vías parenterales , como la testosterona transdérmica . [38] La testosterona no mostró un efecto significativo sobre el estado de ánimo depresivo , la ansiedad , la densidad mineral ósea (DMO) o las medidas antropomórficas como el peso corporal o el índice de masa corporal . [38] Por el contrario, se asoció con una incidencia significativa de efectos secundarios androgénicos, incluido el acné y el hirsutismo (crecimiento excesivo de vello facial/corporal). [38] También se informaron otros efectos secundarios androgénicos, como el aumento de peso , la pérdida de cabello de patrón y el engrosamiento de la voz , en algunos ensayos, pero se excluyeron de los análisis debido a la falta de datos. [38] La calidad general de la evidencia se calificó como baja y se consideró no concluyente en ciertas áreas, por ejemplo, sobre la seguridad a largo plazo. [38]

Una revisión sistemática y un metanálisis posteriores de 2017 de estudios que incluyeron a más de 3000 mujeres posmenopáusicas con HSDD encontraron de manera similar que la terapia transdérmica de testosterona a corto plazo fue eficaz para mejorar múltiples dominios de la función sexual. [39] Los efectos adversos androgénicos como el acné y el hirsutismo fueron significativamente mayores en incidencia con la terapia con testosterona, mientras que no se observaron diferencias significativas en "aumento del vello facial, alopecia, profundización de la voz, síntomas urinarios, dolor de mamas, dolor de cabeza, reacción en el sitio del parche, eventos adversos totales, eventos adversos graves, razones para retirarse del estudio y el número de mujeres que completaron el estudio" en relación con los controles. [39]

Aunque se ha descubierto que la testosterona es eficaz para mejorar la función sexual en mujeres posmenopáusicas, las dosis empleadas han sido suprafisiológicas. [40] [41] En contraste con estas dosis altas, hay poco apoyo para la noción de que la testosterona es una hormona crítica para el deseo y la función sexual en mujeres en circunstancias fisiológicas normales. [40] [41] No se ha encontrado que dosis bajas de testosterona que resultan en niveles fisiológicos de testosterona (<50 ng/dL) aumenten significativamente el deseo o la función sexual en mujeres en la mayoría de los estudios. [40] De manera similar, parece haber poca o ninguna relación entre los niveles de testosterona total o libre en el rango fisiológico normal y el deseo sexual en mujeres premenopáusicas. [41] [40] Solo las dosis altas de testosterona que resultan en niveles suprafisiológicos de testosterona (>50 ng/dL) aumentan significativamente el deseo sexual en las mujeres, con niveles de testosterona de 80 a 150 ng/dL que aumentan "ligeramente" el impulso sexual. [40] [41] De acuerdo con esto, los hombres experimentan disfunción sexual con niveles de testosterona por debajo de 300 ng/dL, y los hombres que tienen niveles de testosterona de aproximadamente 200 ng/dL frecuentemente experimentan tales problemas. [41] Las altas dosis de testosterona requeridas para aumentar el deseo sexual en las mujeres pueden tener un riesgo significativo de masculinización con una terapia a largo plazo. [41] [40] Por esta razón, y debido a los efectos desconocidos sobre la salud y la seguridad de la terapia con testosterona, su uso puede ser inapropiado. [41] [40] En 2003, la FDA rechazó Intrinsa, un parche de testosterona de 300 μg/día para el tratamiento de la disfunción sexual en mujeres posmenopáusicas. [40] [41] Las razones citadas fueron una eficacia limitada (alrededor de un evento sexualmente satisfactorio adicional por mes), preocupaciones sobre la seguridad y los posibles efectos adversos con la terapia a largo plazo, y preocupaciones sobre el uso inapropiado fuera de etiqueta . [40] [41] Parece que en las mujeres, en lugar de la testosterona, el estradiol puede ser la hormona más importante implicada en el deseo sexual, aunque los datos sobre el uso clínico del estradiol para aumentar el deseo sexual en las mujeres son limitados. [40] [42] [43]

No existen productos de testosterona aprobados para su uso en mujeres en los Estados Unidos y en muchos otros países. [44] Existen productos de testosterona aprobados para mujeres en Australia, donde se considera una droga de dependencia, medicamentos que están sujetos a mal uso y tráfico, [45] y algunos países europeos. [44] Los implantes de pellets de testosterona están aprobados para su uso en mujeres posmenopáusicas en el Reino Unido. [46] [47] Los productos de testosterona para hombres se pueden usar fuera de etiqueta en mujeres en los Estados Unidos. [44] Alternativamente, los productos de testosterona para mujeres están disponibles en farmacias de compuestos en los Estados Unidos, aunque dichos productos no están regulados y la calidad de fabricación no está garantizada. [48]

Formularios disponibles

Parche cutáneo de testosterona Androderm

La testosterona se ha comercializado para su uso por vía oral , sublingual , bucal , intranasal , transdérmica ( parches ) , tópica ( geles ), intramuscular ( inyección ) y subcutánea ( implante ) . [49] [50] [51] [52] Se proporciona sin modificar y como un éster de testosterona como el cipionato de testosterona , el enantato de testosterona , el propionato de testosterona o el undecanoato de testosterona , que actúan como profármacos de la testosterona. [49] [50] [51] La vía de administración más común para la testosterona es la inyección intramuscular. [49] Sin embargo, se ha informado de que AndroGel, una formulación de gel transdérmico de testosterona, se ha convertido en la forma más popular de testosterona en la terapia de reemplazo de andrógenos para el hipogonadismo en los Estados Unidos. [50]

Uso no médico

Atletismo

La testosterona se utiliza como una forma de dopaje entre los atletas con el fin de mejorar el rendimiento. [65] La testosterona está clasificada como un agente anabólico y está en la Lista de Sustancias y Métodos Prohibidos de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA). [65] Los suplementos hormonales hacen que el sistema endocrino ajuste su producción y reduzca la producción natural de la hormona, por lo que cuando se interrumpen los suplementos, la producción natural de la hormona es menor de lo que era originalmente. [ cita requerida ]

Los esteroides anabólicos androgénicos (EAA), incluida la testosterona y sus ésteres, también se han utilizado para mejorar el desarrollo, la fuerza o la resistencia muscular. Lo hacen directamente al aumentar la síntesis de proteínas de los músculos. Como resultado, las fibras musculares se vuelven más grandes y se reparan más rápido que las de una persona promedio. [ cita requerida ]

Después de una serie de escándalos y publicidad en la década de 1980 (como el mejor desempeño de Ben Johnson en los Juegos Olímpicos de Verano de 1988 ), muchas organizaciones deportivas renovaron o reforzaron las prohibiciones del uso de esteroides anabólicos. La testosterona y otros esteroides anabólicos fueron designados como " sustancias controladas " por el Congreso de los Estados Unidos en 1990, con la Ley de Control de Esteroides Anabólicos . [66] Su uso se considera un problema en el deporte moderno, en particular dados los esfuerzos que hacen los atletas y los laboratorios profesionales para tratar de ocultar dicho uso a los reguladores deportivos. El uso de esteroides volvió a ser el centro de atención como resultado del doble asesinato-suicidio del luchador profesional canadiense Chris Benoit en 2007; sin embargo, no hay evidencia que implique el uso de esteroides como un factor en el incidente. [ cita requerida ]

Algunas atletas femeninas pueden tener niveles naturalmente más altos de testosterona que otras, y se les puede pedir su consentimiento para la verificación del sexo y para una cirugía o medicamentos para disminuir los niveles de testosterona. [67] Esto ha resultado polémico, y el Tribunal de Arbitraje Deportivo suspendió la política de la IAAF debido a la evidencia insuficiente de un vínculo entre los altos niveles de andrógenos y un mejor rendimiento atlético. [68] [69]

Detección de abusos

Se han empleado varios métodos para detectar el uso de testosterona por parte de los atletas, la mayoría de ellos basados ​​en un análisis de orina . Entre ellos se incluyen la relación testosterona/ epitestosterona (normalmente inferior a 6), la relación testosterona/hormona luteinizante y la relación carbono-13 / carbono-12 (la testosterona farmacéutica contiene menos carbono-13 que la testosterona endógena). En algunos programas de análisis, los resultados históricos propios de un individuo pueden servir como intervalo de referencia para la interpretación de un hallazgo sospechoso. Otro enfoque que se está investigando es la detección de la forma administrada de testosterona, normalmente un éster, en el cabello. [70] [71] [72] [73]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones absolutas de la testosterona incluyen cáncer de próstata , hematocrito elevado (>54%), insuficiencia cardíaca congestiva no controlada , varias otras enfermedades cardiovasculares y apnea obstructiva del sueño no controlada . [74] Algunas fuentes dicen que el cáncer de mama es una contraindicación absoluta de la terapia con testosterona, [74] pero los andrógenos, incluida la testosterona, también se han utilizado para tratar el cáncer de mama. [75] Las contraindicaciones relativas de la testosterona incluyen antígeno prostático específico (PSA) elevado en hombres con un alto riesgo de cáncer de próstata debido a la etnia o antecedentes familiares, síntomas graves del tracto urinario inferior y hematocrito elevado (>50%). [74]

Efectos secundarios

Los efectos adversos también pueden incluir efectos secundarios menores como piel grasa, acné y seborrea, así como pérdida de cabello del cuero cabelludo, que se puede prevenir o reducir con inhibidores de la 5α-reductasa . En las mujeres, la testosterona puede producir hirsutismo (crecimiento excesivo de vello facial/corporal), profundización de la voz y otros signos de virilización . La testosterona exógena puede causar supresión de la espermatogénesis en los hombres, lo que lleva, en algunos casos, a una infertilidad reversible . [76] La ginecomastia y la sensibilidad mamaria pueden ocurrir con dosis altas de testosterona debido a la conversión periférica de testosterona por la aromatasa en cantidades excesivas del estrógeno estradiol . [77] El tratamiento con testosterona, particularmente en dosis altas, también puede estar asociado con cambios de humor , aumento de la agresión , aumento del deseo sexual , erecciones espontáneas y emisiones nocturnas . [78] [79] [80] [81]

Otros efectos secundarios incluyen aumento del hematocrito , que puede requerir venopunción para su tratamiento, y exacerbación de la apnea del sueño . [82]

La FDA declaró en 2015 que no se han establecido ni los beneficios ni la seguridad de la testosterona para los niveles bajos de testosterona debido al envejecimiento. [11] La FDA ha exigido que las etiquetas farmacéuticas de testosterona incluyan información de advertencia sobre la posibilidad de un mayor riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. [11] También han exigido que la etiqueta incluya preocupaciones sobre el abuso y la dependencia. [83]

Las formas inyectables de testosterona pueden causar un problema pulmonar llamado microembolia oleosa pulmonar (POME, por sus siglas en inglés). Los síntomas de POME incluyen tos, falta de aliento, opresión en la garganta, dolor en el pecho, sudoración, mareos y desmayos. [84] [85] Un análisis posterior a la comercialización realizado por el fabricante de Aveed (inyección de undeconato de testosterona) encontró que POME se produjo a una tasa de menos del 1 % por inyección por año para Aveed. [86]

Efectos adversos a largo plazo

Enfermedad cardiovascular

Los efectos adversos de la suplementación con testosterona pueden incluir un aumento de eventos cardiovasculares (incluidos accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos ) y muertes según tres estudios revisados ​​por pares que involucraron a hombres que tomaron reemplazo de testosterona. [87] Además, se ha informado un aumento del 30% en muertes y ataques cardíacos en hombres mayores. [88] Debido a una mayor incidencia de eventos cardiovasculares adversos en comparación con un grupo placebo , un ensayo de testosterona en hombres mayores con limitaciones de movilidad (TOM) (un ensayo aleatorizado del Instituto Nacional del Envejecimiento ) fue detenido anticipadamente por el Comité de Seguridad y Monitoreo de Datos . [89] El 31 de enero de 2014, los informes de accidentes cerebrovasculares , ataques cardíacos y muertes en hombres que tomaron reemplazo de testosterona aprobado por la FDA llevaron a la FDA a anunciar que investigaría el tema. [90] Más tarde, en septiembre de 2014, la FDA anunció, como resultado del "potencial de resultados cardiovasculares adversos", una revisión de la idoneidad y seguridad de la terapia de reemplazo de testosterona (TRT). [91] [92] [93] La FDA ahora exige advertencias en el etiquetado de todos los productos de testosterona aprobados con respecto a la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar . [94]

Hasta el año 2010, los estudios no habían demostrado ningún efecto sobre el riesgo de muerte, cáncer de próstata o enfermedad cardiovascular ; [95] [96] estudios más recientes [ ¿cuándo? ] , sin embargo, sí plantean inquietudes. [97] Un estudio de 2013, publicado en el Journal of the American Medical Association, informó que "el uso de la terapia con testosterona se asoció significativamente con un mayor riesgo de resultados adversos". El estudio comenzó después de que un ensayo clínico aleatorizado previo de terapia con testosterona en hombres se detuviera prematuramente "debido a eventos cardiovasculares adversos que plantearon inquietudes sobre la seguridad de la terapia con testosterona". [88]

Sin embargo, cuando se administra a hombres con hipogonadismo a corto y mediano plazo, la terapia de reemplazo de testosterona no aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares (incluidos accidentes cerebrovasculares, ataques cardíacos y otras enfermedades cardíacas). Aún no se conoce la seguridad a largo plazo de la terapia. [98] [99]

Hiperplasia prostática benigna

La terapia con testosterona para pacientes con hipogonadismo de aparición tardía, además de aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular y cáncer de próstata, puede exacerbar los factores de riesgo asociados con la hiperplasia prostática benigna , una afección que implica el agrandamiento no canceroso de la glándula prostática, que puede provocar síntomas urinarios. [100]

Cáncer de próstata

Se supone que la testosterona aumenta la tasa de crecimiento de un cáncer de próstata de crecimiento lento. Sin embargo, no se ha demostrado la asociación entre la suplementación con testosterona y el desarrollo de cáncer de próstata. [101] No obstante, se advierte a los médicos sobre el riesgo de cáncer asociado con la suplementación con testosterona. [102]

La testosterona puede acelerar el crecimiento del cáncer de próstata preexistente en personas que se han sometido a privación de andrógenos. [82] Se recomienda que los médicos realicen pruebas de detección del cáncer de próstata con un examen rectal digital y un nivel de antígeno prostático específico (PSA) antes de comenzar la terapia, y que controlen de cerca los niveles de PSA y hematocrito durante la terapia. [23]

Los grupos étnicos tienen diferentes tasas de cáncer de próstata. [103] Se ha sugerido que las diferencias en las hormonas sexuales, incluida la testosterona, son una explicación de estas diferencias. [103] Esta aparente paradoja se puede resolver si se observa que el cáncer de próstata es muy común. En las autopsias, el 80% de los hombres de 80 años tienen cáncer de próstata. [104]

Embarazo y lactancia

La testosterona está contraindicada durante el embarazo y no se recomienda durante la lactancia . [105] Los andrógenos como la testosterona son teratógenos y se sabe que causan daño fetal , como producir virilización y genitales ambiguos .

Interacciones

Inhibidores de la 5α-reductasa

Los inhibidores de la 5α-reductasa como la finasterida y la dutasterida pueden aumentar ligeramente los niveles circulantes de testosterona al inhibir su metabolismo . [106 ] Sin embargo, estos fármacos hacen esto a través de la prevención de la conversión de testosterona en su metabolito más potente dihidrotestosterona (DHT), y esto da como resultado niveles circulantes drásticamente reducidos de DHT (que circula en concentraciones relativas mucho más bajas). [106] [107] Además, los niveles locales de DHT en los llamados tejidos androgénicos (que expresan 5α-reductasa) también se reducen notablemente, [106] [107] y esto puede tener un fuerte impacto en ciertos efectos de la testosterona. [51] [108] Por ejemplo, el crecimiento del vello corporal y facial y el crecimiento del pene inducidos por la testosterona pueden ser inhibidos por inhibidores de la 5α-reductasa, y esto podría considerarse indeseable en el contexto de, por ejemplo, la inducción de la pubertad . [108] [109] Por otro lado, los inhibidores de la 5α-reductasa pueden prevenir o reducir los efectos secundarios androgénicos adversos de la testosterona como la pérdida de cabello del cuero cabelludo , piel grasa , acné y seborrea . [51] Además de la prevención de la conversión de testosterona en DHT, los inhibidores de la 5α-reductasa también previenen la formación de neuroesteroides como 3α-androstanediol a partir de testosterona, y esto puede tener consecuencias neuropsiquiátricas en algunos hombres. [110]

Inhibidores de la aromatasa

Los inhibidores de la aromatasa como el anastrozol previenen la conversión de testosterona en estradiol por la aromatasa . [51] Como solo una fracción muy pequeña de testosterona se convierte en estradiol, esto no afecta los niveles de testosterona, pero puede prevenir efectos secundarios estrogénicos como la ginecomastia que puede ocurrir cuando la testosterona se administra en dosis relativamente altas. [51] Sin embargo, el estradiol ejerce una retroalimentación negativa sobre el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal y, por esta razón, la prevención de su formación puede reducir esta retroalimentación y desinhibir la producción gonadal de testosterona, lo que a su vez puede aumentar los niveles de testosterona endógena. [111] La terapia con testosterona a veces se combina con un inhibidor de la aromatasa para hombres con hipogonadismo secundario que desean concebir hijos con sus parejas. [112]

Inhibidores del citocromo P450

Los inhibidores e inductores de las enzimas del citocromo P450, como el CYP3A4, se han asociado con poco o ningún efecto sobre los niveles de testosterona circulante. [ cita requerida ]

Antiandrógenos y estrógenos

Los antiandrógenos como el acetato de ciproterona , la espironolactona y la bicalutamida pueden bloquear los efectos androgénicos y anabólicos de la testosterona. [113] [59] Los estrógenos pueden reducir los efectos de la testosterona al aumentar la producción hepática y, a su vez, los niveles circulantes de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), una proteína transportadora que se une a los andrógenos como la testosterona y la DHT y los ocupa, y, por lo tanto, reduce las concentraciones libres de estos andrógenos. [59] [114]

Farmacología

Farmacodinamia

La testosterona es un ligando de alta afinidad y agonista del receptor nuclear de andrógenos (AR). Además, la testosterona se une a los receptores de andrógenos de membrana (mAR) como GPRC6A y ZIP9 y los activa . La testosterona también se potencia a través de la transformación por la 5α-reductasa en el andrógeno más potente DHT en los llamados tejidos androgénicos como la glándula prostática , las vesículas seminales , la piel y los folículos pilosos . A diferencia del caso de la testosterona, dicha potenciación ocurre en un grado reducido o no ocurre en absoluto con la mayoría de los AAS sintéticos (así como con la DHT), y esto es principalmente responsable de la disociación de los efectos anabólicos y androgénicos con estos agentes. [115] Además de la DHT, la testosterona se convierte a una tasa de aproximadamente el 0,3% en el estrógeno estradiol a través de la aromatasa . [116] Esto ocurre en muchos tejidos, especialmente en el tejido adiposo , el hígado y el cerebro , pero principalmente en el tejido adiposo. [116] La testosterona, después de su conversión en DHT, también se metaboliza en 3α-androstanediol, un neurosteroide y potente modulador alostérico positivo del receptor GABA A , y 3β-androstanediol , un agonista potente y preferencial del ERβ . [117] Estos metabolitos, junto con el estradiol, pueden estar involucrados en varios de los efectos de la testosterona en el cerebro, incluidos sus efectos antidepresivos , ansiolíticos , aliviadores del estrés , gratificantes y prosexuales . [117] Mientras que la testosterona produce efectos tanto anabólicos como androgénicos, a pesar de la falta de límites claros entre estos efectos, ya que existe una gran superposición mutua entre ellos, [118] la potencia relativa de estos efectos ejercidos por la testosterona puede depender de varios factores y es un tema de investigación en curso. [119] [120]

Efectos en el cuerpo y el cerebro

Los AR se expresan ampliamente en todo el cuerpo, incluido el pene , los testículos , los epidídimos , la próstata , las vesículas seminales , la grasa , la piel , los huesos , la médula ósea , los músculos , la laringe , el corazón , el hígado , los riñones , la glándula pituitaria , el hipotálamo y en otras partes del cerebro . [121] [122] A través de la activación de los AR (así como de los mAR), la testosterona tiene muchos efectos, incluidos los siguientes: [121] [49] [ cita(s) adicional(es) necesaria(s) ]

Farmacocinética

La testosterona se puede administrar por diferentes vías . [123] Estas incluyen la oral , bucal , sublingual , intranasal , transdérmica ( geles , cremas , parches ), supositorios rectales ), por inyección intramuscular o subcutánea (en aceite o acuoso ) y como implante subcutáneo . [123] La farmacocinética de la testosterona, incluyendo su biodisponibilidad , niveles circulantes de testosterona, metabolismo , vida media biológica y otros parámetros, difieren según la vía de administración. [123]

Química

La testosterona es un esteroide androstano natural y también se conoce con el nombre químico androst-4-en-17β-ol-3-ona. [124] Tiene un doble enlace entre las posiciones C4 y C5 (lo que lo convierte en un androsteno ), un grupo cetona en la posición C3 y un grupo hidroxilo ( alcohol ) en la posición C17β. [124]

Derivados

Los ésteres de testosterona se sustituyen en la posición C17β con una fracción de éster de ácido graso lipofílico de longitud de cadena variable . [125] Los principales ésteres de testosterona incluyen cipionato de testosterona , enantato de testosterona , propionato de testosterona y undecanoato de testosterona . [59] [124] [126] También se ha comercializado un profármaco de éter C17β de testosterona, el acetato de cloxotestosterona , aunque es poco conocido y se usa muy raramente o ya no. [124] También existe otro profármaco de éter C17β de testosterona, la silandrona , pero nunca se comercializó y es notable porque es activo por vía oral. [124] Además de los profármacos de éster y éter, también existen prohormonas androgénicas o precursores de la testosterona, como la dehidroepiandrosterona (DHEA), el androstenediol y la androstenediona , que se convierten en testosterona en cantidades variables tras la ingestión oral. [ 127] Sin embargo, a diferencia de los profármacos de éster y éter de testosterona, estas prohormonas son sólo débilmente androgénicas/anabólicas. [127]

Todos los AAS sintéticos son derivados de la testosterona. [127] Ejemplos destacados incluyen nandrolona (19-nortestosterona), metandienona (17α-metil-δ 1 -testosterona) y estanozolol (un derivado 17α-alquilado de DHT). A diferencia de la testosterona, los AAS que son 17α-alquilados , como la metandienona y el estanozolol, son activos por vía oral. Esto se debe al impedimento estérico del metabolismo de la posición C17β durante el primer paso a través del hígado. Por el contrario, la mayoría de los AAS que no son 17α-alquilados, como la nandrolona, ​​no son activos por vía oral y, en su lugar, deben administrarse mediante inyección intramuscular. Esto es casi siempre en forma de éster; por ejemplo, en el caso de la nandrolona, ​​como decanoato de nandrolona o fenilpropionato de nandrolona .

Historia

La testosterona se aisló y sintetizó por primera vez en 1935. [128] Poco después, en 1937, la testosterona se volvió comercialmente disponible como fármaco farmacéutico en forma de pellets y luego en forma de éster para inyección intramuscular como el propionato de testosterona de acción relativamente corta. [51] [49] [129] La metiltestosterona , uno de los primeros AAS sintéticos y andrógenos activos por vía oral, se introdujo en 1935, pero se asoció con hepatotoxicidad y finalmente se volvió en gran medida obsoleta desde el punto de vista médico. [129] A mediados de la década de 1950, se introdujeron los ésteres de testosterona de acción más prolongada, el enantato de testosterona y el cipionato de testosterona . [129] Reemplazaron en gran medida al propionato de testosterona y se convirtieron en los principales ésteres de testosterona utilizados médicamente durante más de medio siglo. [129] En la década de 1970, el undecanoato de testosterona se introdujo para uso oral en Europa, [129] aunque el undecanoato de testosterona intramuscular ya se había utilizado en China durante varios años. [130] El undecanoato de testosterona intramuscular no se introdujo en Europa y los Estados Unidos hasta mucho más tarde (a principios y mediados de la década de 2000 y en 2014, respectivamente). [8] [131]

Se ha revisado la historia de la testosterona como medicamento. [132] [133] [134] [135]

Sociedad y cultura

Uso

En los EE. UU. en la década de 2000, las empresas y las figuras de los medios populares han comercializado intensamente nociones de "andropausia" como algo paralelo a la menopausia ; estas nociones han sido rechazadas por la comunidad médica. [136] [137] Además, la publicidad de las compañías farmacéuticas que venden testosterona y hormona de crecimiento humano, así como las compañías de suplementos dietéticos que venden todo tipo de "refuerzos" para hombres mayores, han enfatizado la "necesidad" de los hombres de mediana edad o mayores de testosterona. [138] Existe una condición médica llamada hipogonadismo de aparición tardía ; según Thomas Perls y David J. Handelsman, que escribieron en un editorial de 2015 en el Journal of the American Geriatrics Society , parece que esta condición está sobrediagnosticada y sobretratada . [138] Perls y Handelsman señalan que en los EE. UU., "las ventas de testosterona aumentaron de 324 millones de dólares en 2002 a 2 mil millones de dólares en 2012, y el número de dosis de testosterona prescritas aumentó de 100 millones en 2007 a 500 millones en 2012, sin incluir las contribuciones adicionales de las farmacias que elaboran compuestos, Internet y las ventas directas en clínicas a pacientes". [138]

Nombres genéricos

Testosterona es el nombre genérico de la testosterona en inglés e italiano y el INNTooltip Nombre común internacional, USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, USPInformación sobre herramientas de la Farmacopea de los Estados Unidos, PROHIBICIÓNInformación sobre herramientas BAN, y DCITInformación sobre herramientas Denominación Comune Italianadel fármaco, mientras que testosterona es su nombre francés y el DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa. [124] [139] [140] También se le conoce en latín como testosteronum , en español y portugués como testosterona , y en alemán, holandés , ruso y otras lenguas eslavas como testosteron . [139] [140] La escritura cirílica de testosterona es тестостерон . [141]

Nombres de marca

Un vial de Depo-Testosterona (cipionato de testosterona en aceite) para inyección intramuscular

La testosterona se comercializa bajo una gran cantidad de marcas en todo el mundo. [139] Las principales marcas de testosterona y/o sus ésteres incluyen Andriol, Androderm, AndroGel, Axiron, Delatestryl, Depo-Testosterone, Intrinsa , Nebido, Omnadren , Primoteston, Sustanon , Testim, TestoGel, TestoPatch, Testoviron y Tostran. [59] [115] [139]

Disponibilidad

Estados Unidos

A partir de noviembre de 2016 , la testosterona no modificada (no esterificada) está disponible en los Estados Unidos en las siguientes formulaciones: [57]

Y los siguientes profármacos de éster de testosterona están disponibles en los Estados Unidos en soluciones de aceite para inyección intramuscular: [57]

Anteriormente, también se disponía de testosterona no modificada para inyección intramuscular, pero se suspendió su uso. [57]

Anteriormente, el cipionato de testosterona y el enantato de testosterona estaban disponibles en combinación con cipionato de estradiol y valerato de estradiol , respectivamente, bajo las marcas Depo-Testadiol y Ditate-DS, respectivamente, como soluciones de aceite para inyección intramuscular, pero estas formulaciones se han descontinuado. [57]

A diferencia de lo que ocurre en Europa, Canadá y gran parte del resto del mundo, el undecanoato de testosterona oral no está disponible en los Estados Unidos. [57]

[142] [143]

Canadá

A partir de noviembre de 2016 , la testosterona está disponible en Canadá en forma de geles tópicos (AndroGel, Testim), soluciones tópicas (Axiron), parches transdérmicos (Androderm) y geles intranasales (Natesto). [144] El cipionato de testosterona (Depo-Testosterone, Testosterone Cypionate (genérico)), el enantato de testosterona (Delatestryl, PMS-Testosterone Enanthate) y el propionato de testosterona (Testosterone Propionate (genérico)) están disponibles como soluciones de aceite para inyección intramuscular y el undecanoato de testosterona (Andriol, PMS-Testosterone, Taro-Testosterone) está disponible en forma de cápsulas orales. [144] Las tabletas bucales de testosterona y los implantes de pellets no parecen estar disponibles en Canadá. [144]

Otros países

La testosterona y/o sus ésteres están ampliamente disponibles en países de todo el mundo en una variedad de formulaciones. [139]

Estatus legal

La testosterona y sus ésteres, junto con otros esteroides anabólicos, son sustancias controladas que se venden con receta médica en muchos países del mundo. En los Estados Unidos, son drogas de la Lista III según la Ley de Sustancias Controladas , en Canadá, son drogas de la Lista IV según la Ley de Sustancias y Medicamentos Controlados , y en el Reino Unido, son drogas de la Clase C según la Ley de Uso Indebido de Drogas . [145] [146]

Litigio

A partir de 2014 , se han presentado varias demandas contra los fabricantes de testosterona, alegando un aumento significativo de la tasa de accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos en hombres de edad avanzada que utilizan suplementos de testosterona. [147] [ necesita actualización ]

Dopaje en el deporte

Son numerosos los casos conocidos de dopaje en el deporte con testosterona y sus ésteres por parte de deportistas profesionales .

Investigación

Depresión

La testosterona se ha utilizado para tratar la depresión en hombres de mediana edad con niveles bajos de testosterona. Sin embargo, una revisión de 2014 no mostró ningún beneficio en el estado de ánimo de los hombres con niveles normales de testosterona o en el estado de ánimo de los hombres mayores con niveles bajos de testosterona. [148] Por el contrario, una revisión de 2009 encontró que la testosterona tenía un efecto antidepresivo en hombres con depresión, especialmente aquellos con hipogonadismo, VIH/SIDA y en los ancianos. [149]

Insuficiencia cardiaca

La terapia de reemplazo de testosterona puede mejorar significativamente la capacidad de ejercicio , la fuerza muscular y reducir los intervalos QT en hombres con insuficiencia cardíaca crónica (ICC). Durante el transcurso de 3 a 6 meses de los estudios revisados, la terapia con testosterona pareció segura y generalmente efectiva, y (descartando el cáncer de próstata) los autores no encontraron justificación para restringir absolutamente su uso en hombres con ICC. [150] Una revisión similar de 2012 también encontró una mayor capacidad de ejercicio y razonó que los beneficios eran generalizables a las mujeres. [151] Sin embargo, ambas revisiones abogan por ensayos controlados aleatorios más grandes y de más largo plazo . [150] [151]

Anticoncepción masculina

La testosterona, en forma de ésteres como el undecanoato de testosterona o el buciclato de testosterona, se ha estudiado y promovido como un anticonceptivo masculino análogo a los anticonceptivos basados ​​en estrógenos en las mujeres. De lo contrario, se considera un efecto adverso de la testosterona, la espermatogénesis reducida se puede suprimir aún más con la adición de un progestágeno como el enantato de noretisterona o el butanoato de levonorgestrel , lo que mejora el efecto anticonceptivo. [152] [153]

Anorgasmia

Se está desarrollando una formulación intranasal de testosterona en dosis bajas para el tratamiento de la anorgasmia en mujeres. [154]

Misceláneas

La terapia con testosterona puede mejorar el manejo de la diabetes tipo 2. [155] Un nivel bajo de testosterona se ha asociado con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer . [156] [157]

Los andrógenos tópicos como la testosterona se han utilizado y estudiado en el tratamiento de la celulitis en mujeres. [158]

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