El hipogonadismo hipogonadotrópico ( HH ) se debe a problemas con el hipotálamo o la glándula pituitaria que afectan el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (eje HPG). [1] Los trastornos hipotalámicos resultan de una deficiencia en la liberación de la hormona liberadora de gonadotropinas ( GnRH ), mientras que los trastornos de la glándula pituitaria se deben a una deficiencia en la liberación de gonadotropinas de la pituitaria anterior . [1] La GnRH es el regulador central de la función reproductiva y el desarrollo sexual a través del eje HPG. La GnRH es liberada por las neuronas GnRH , que son células neuroendocrinas hipotalámicas , en el sistema portal hipofisario que actúa sobre los gonadotrofos en la pituitaria anterior. [1] La liberación de gonadotropinas, LH y FSH , actúa sobre las gónadas para el desarrollo y mantenimiento de la fisiología reproductiva adulta adecuada. La LH actúa sobre las células de Leydig en los testículos masculinos y las células de la teca en las mujeres. La FSH actúa sobre las células de Sertoli en los hombres y sobre las células foliculares en las mujeres. En conjunto, esto provoca la secreción de esteroides sexuales gonadales y el inicio de la foliculogénesis y la espermatogénesis . La producción de esteroides sexuales forma un circuito de retroalimentación negativa que actúa tanto sobre la hipófisis anterior como sobre el hipotálamo y provoca una secreción pulsátil de GnRH. [1] Las neuronas GnRH carecen de receptores de esteroides sexuales y mediadores como la kisspeptina estimulan las neuronas GnRH para la secreción pulsátil de GnRH. [2]
Existen dos subtipos de HH, la HH congénita (CHH) y la HH adquirida (AHH). [3] La CHH se debe a anomalías genéticas que dan lugar a neuronas secretoras de GnRH no funcionales o a una disfunción de las células gonadotrópicas en la hipófisis anterior. La CHH se divide en dos subtipos según la condición del sistema olfativo, la HH anósmica ( síndrome de Kallman ) y la HH normósmica. [4] La AHH es una forma adquirida de la enfermedad que a menudo se presenta después de la maduración sexual y no está relacionada con defectos genéticos. [3]
La CHH es un tipo de HH que resulta de la migración anormal de neuronas GnRH durante el desarrollo embrionario. Las neuronas GnRH se derivan de la placa olfatoria y migran al sistema nervioso central (SNC) durante el desarrollo embrionario. La migración embrionaria puede verse afectada por varias mutaciones genéticas, incluidas, entre otras, KAL1 , factor de crecimiento de fibroblastos ( FGF8 ), región determinante del sexo Y-Box 10 ( SOX10 ), GNRHR , GNRH1 y KISS1R . [3] El síndrome de Kallmann produce pérdida del olfato (anosmia) y está asociado con mutaciones de KAL1. El gen KAL1 codifica anosmina-1 , una molécula de adhesión extracelular que desempeña un papel en la migración y adhesión neuronal de GnRH. [3] Los genes KAL1 mutados conducen a una migración neuronal GnRH enferma, así como a un trastorno de las neuronas olfativas que causa anosmia y neuronas liberadoras de GnRH no funcionales. Las mutaciones de KAL1 son principalmente inserciones o deleciones de nucleótidos que provocan cambios en el marco de lectura de la anosmina-1, lo que da como resultado una proteína defectuosa. [4] La inactivación de mutaciones en los genes que codifican GNRH1 o su receptor provocará una falla del eje HPG y dará lugar a una CHH normósmica. [2] La inactivación de mutaciones de KISS1 o KISS1R provoca una CHH normósmica en humanos. [2] Esto se debe a que KISS1 es el mediador del circuito de retroalimentación en el eje HPG, lo que permite que niveles bajos de esteroides sexuales estimulen la secreción de GnRH del hipotálamo. [ cita requerida ]
La CHH es un trastorno genéticamente heterogéneo, con casos reportados como ligados al cromosoma X, recesivos y hereditarios autosómicos. [5] Se ha estimado que la prevalencia es de 1/4000 a 1/10000 en varones y de 2 a 5 veces menos frecuente en mujeres. Se desconoce la diferencia de prevalencia entre varones y mujeres, y es probable que en el caso de las mujeres no se registren todos los casos. [5]
El hipogonadismo hipogonadotrópico adquirido (AHH) es un trastorno de liberación de GnRH y/o un trastorno de las células gonadotróficas hipofisarias de aparición posnatal. [3] Existen muchas causas de AHH, principalmente debido a anomalías estructurales o funcionales que involucran el eje HPG, como sarcoidosis , hipofisitis linfocítica , adenomas hipofisarios , craneofaringiomas y otros tumores del SNC. La mayoría de estos pacientes tienen múltiples deficiencias de hormonas hipofisarias. [5] La hiperprolactinemia es la causa más común de AHH. Es una causa bien establecida de infertilidad tanto en mamíferos machos como hembras. [6] La prolactina inhibe las neuronas GnRH y, por lo tanto, inhibe la liberación posterior de LH, FSH y esteroides sexuales. El mecanismo de inhibición inducida por prolactina de la liberación de GnRH es poco conocido. [6] Se sospecha que el receptor de prolactina se expresa en un pequeño subconjunto de neuronas GnRH en ratones y por lo tanto tiene un efecto inhibidor directo sobre la liberación de GnRH. Hay evidencia que sugiere una inhibición indirecta de las neuronas GnRH mediada por otros neurotransmisores como la dopamina , los opioides , el neuropéptido Y y el ácido γ-aminobutírico . [6] El uso de fármacos como glucocorticoides y analgésicos opioides en dosis altas puede conducir a la inhibición de la síntesis de GnRH. [7] Los receptores opioides residen en el hipotálamo y cuando se unen a los opioides disminuyen la secreción pulsátil normal de GnRH y, por lo tanto, dan lugar a HH. [7] El tratamiento crónico con dosis suprafisiológicas de glucocorticoides da como resultado una marcada disminución de la testosterona sin un aumento de los niveles de LH, lo que sugiere un mecanismo central de HH inducida. [7]
La presentación clínica de la HH depende del momento de aparición, así como de la gravedad del defecto. [5] Las pruebas diagnósticas para medir los niveles de GnRH son difíciles. Esto se debe a que la GnRH está confinada dentro del sistema portal hipofisario y tiene una vida media corta de 2 a 4 minutos. [4] Por lo tanto, los niveles de GnRH se controlan indirectamente a través de los niveles de LH y FSH, que estarán total o parcialmente ausentes en la HH. La GnRH exógena se puede utilizar como herramienta diagnóstica. Si el paciente tiene deficiencia hipotalámica de GnRH, la LH y la FSH aparecerán gradualmente en respuesta a la GnRH exógena, pero en los casos hipofisarios de HH, se generará una respuesta mínima. [8] Por lo general, la CHH se diagnostica en la adolescencia debido a la falta de desarrollo puberal, pero puede ser posible diagnosticarla en neonatos varones. Las presentaciones clínicas de la CHH implican ausencia de pubertad a los 18 años de edad, características sexuales secundarias poco desarrolladas o infertilidad. [5]
En los hombres con CHH, los niveles séricos de inhibina B son típicamente muy bajos ya que la inhibina B es un marcador del número de células de Sertoli. [3] Para las mujeres, la CHH se revela más comúnmente por amenorrea primaria . El desarrollo de los senos es variable y el vello púbico puede estar presente o no. [8] La CHH se puede diagnosticar en el neonato masculino con criptorquidia (testículos mal descendidos) y un micropene como signos de deficiencia de GnRH. [3] No hay signos claros de CHH en neonatos femeninos. [3] Otro signo clínico de CHH, más específicamente el síndrome de Kallmann, es la falta de sentido del olfato debido a la migración alterada de las neuronas GnRH en la placa olfatoria. El síndrome de Kallmann también se puede mostrar a través de imágenes de resonancia magnética con morfología irregular o aplasia del bulbo olfatorio y surcos olfatorios. La función de la hipófisis anterior debe ser normal para todos los demás ejes en CHH, ya que es un trastorno aislado. [5] La prueba de la función de la hipófisis anterior es útil para identificar si la HH se debe a hiperprolactinemia. [8]
El objetivo de la terapia con HH es inducir el desarrollo puberal, la función sexual, la fertilidad, la salud ósea y el bienestar psicológico. [3] La terapia con testosterona para los hombres y la terapia con estradiol para las mujeres se utilizan para mejorar el desarrollo genital, desarrollar características sexuales secundarias, permitir el crecimiento y el cierre de la placa epifisaria , así como mejorar la función sexual. [5] Esta terapia no restaura la fertilidad ya que las gonadotropinas son necesarias para la espermatogénesis y la foliculogénesis. Si se desea la fertilidad, es necesaria la terapia con GnRH pulsátil o la terapia con gonadotropinas. [5]
La terapia con gonadotropina implica el uso de gonadotropina coriónica humana (hCG) y FSH. En el hombre, la hCG estimula las células de Leydig para que produzcan testosterona, de modo que aumentan los niveles plasmáticos y testiculares. Con el aumento de los niveles de testosterona, la actividad sexual, la libido y el bienestar general deberían mejorar. [1] La administración de FSH es necesaria para inducir la espermatogénesis actuando sobre las células de Sertoli. La FSH es necesaria para mantener la producción de una gran cantidad de espermatozoides de buena calidad. La terapia con gonadotropina en hombres HH generalmente puede generar suficientes espermatozoides para que se produzca la fertilidad, sin embargo, el recuento de espermatozoides sigue siendo inferior a lo normal. [1]
En la mujer, el objetivo de la terapia con gonadotropinas es lograr la ovulación. Esto se logra con un tratamiento con FSH seguido de hCG o LH para desencadenar la ovulación. La FSH estimulará las células de la granulosa para la maduración folicular, mientras que la LH actuará sobre las células lúteas para producir esteroides que ayuden a la maduración folicular y preparen el endometrio para el embarazo. [ cita requerida ]
En el caso de la AHH causada por hiperprolactinemia , se utilizan agonistas de la dopamina para mejorar la secreción de GnRH. La dopamina se une a los receptores D2 de los lactotrofos de la hipófisis anterior. [6] Esto produce la inhibición de la secreción de prolactina, lo que da lugar a una inhibición menos directa e indirecta de la secreción de GnRH. [ cita requerida ]
En hasta el 10-20% de los casos, los pacientes pueden exhibir fertilidad sostenida y producción de esteroides después de la terapia, lo que resulta en la reversión del hipogonadismo hipogonadotrópico. El mecanismo de esta reversión es desconocido, pero se cree que existe cierta plasticidad neuronal dentro de las células liberadoras de GnRH. [4]