La porfiria / p ɔːr ˈ f ɪr i ə / es un grupo de trastornos en los que las sustancias llamadas porfirinas se acumulan en el cuerpo, afectando negativamente a la piel o al sistema nervioso . [1] Los tipos que afectan al sistema nervioso también se conocen como porfiria aguda, ya que los síntomas aparecen rápidamente y duran poco. [1] Los síntomas de un ataque incluyen dolor abdominal , dolor en el pecho , vómitos , confusión, estreñimiento , fiebre , presión arterial alta y frecuencia cardíaca alta . [1] [2] [4] Los ataques suelen durar días o semanas. [2] Las complicaciones pueden incluir parálisis , niveles bajos de sodio en sangre y convulsiones . [4] Los ataques pueden ser desencadenados por el alcohol , el tabaquismo , los cambios hormonales, el ayuno, el estrés o ciertos medicamentos. [2] [4] Si la piel se ve afectada, pueden aparecer ampollas o picazón con la exposición a la luz solar. [2]
La mayoría de los tipos de porfiria se heredan de uno o ambos padres de una persona y se deben a una mutación en uno de los genes que producen hemo . [2] Pueden heredarse de manera autosómica dominante , autosómica recesiva o dominante ligada al cromosoma X. [1] Un tipo, la porfiria cutánea tardía , también puede deberse a la hemocromatosis (aumento de hierro en el hígado), la hepatitis C , el alcohol o el VIH/SIDA . [1] El mecanismo subyacente resulta en una disminución en la cantidad de hemo producido y una acumulación de sustancias involucradas en la producción de hemo. [1] Las porfirias también pueden clasificarse según si el hígado o la médula ósea están afectados. [1] El diagnóstico generalmente se realiza mediante análisis de sangre, orina y heces. [2] Se pueden realizar pruebas genéticas para determinar la mutación específica. [2] Las porfirias hepáticas son aquellas en las que la deficiencia enzimática ocurre en el hígado. Las porfirias hepáticas incluyen la porfiria intermitente aguda (AIP), la porfiria variegata (VP), la porfiria por deficiencia de deshidratasa del ácido aminolevulínico (ALAD), la coproporfiria hereditaria (HCP) y la porfiria cutánea tarda. [5]
El tratamiento depende del tipo de porfiria y de los síntomas de la persona. [2] El tratamiento de la porfiria de la piel generalmente implica evitar la luz solar, mientras que el tratamiento de la porfiria aguda puede implicar administrar hemo intravenoso o una solución de glucosa . [2] En raras ocasiones, puede realizarse un trasplante de hígado . [2]
La prevalencia precisa de la porfiria no está clara, pero se estima que afecta entre 1 y 100 por cada 50.000 personas. [1] Las tasas son diferentes en todo el mundo. [2] Se cree que la porfiria cutánea tardía es el tipo más común. [1] La enfermedad fue descrita ya en el año 370 a. C. por Hipócrates . [6] El mecanismo subyacente fue descrito por primera vez por el fisiólogo y químico alemán Felix Hoppe-Seyler en 1871. [6] El nombre porfiria proviene del griego πορφύρα, porphyra , que significa " púrpura ", una referencia al color de la orina que puede estar presente durante un ataque. [6]
Porfiria intermitente aguda (AIP), porfiria variegata (VP), porfiria por deficiencia de deshidratasa del ácido aminolevulínico (ALAD) y coproporfiria hereditaria (HCP). Estas enfermedades afectan principalmente al sistema nervioso , lo que da lugar a crisis episódicas conocidas como ataques agudos. El síntoma principal de un ataque agudo es el dolor abdominal , a menudo acompañado de vómitos , hipertensión (presión arterial elevada) y taquicardia (frecuencia cardíaca anormalmente rápida). [4]
Los episodios más graves pueden implicar complicaciones neurológicas: típicamente neuropatía motora (disfunción grave de los nervios periféricos que inervan los músculos), que conduce a debilidad muscular y potencialmente a cuadriplejia (parálisis de las cuatro extremidades) y síntomas del sistema nervioso central, como convulsiones y coma . Ocasionalmente, puede haber síntomas psiquiátricos de corta duración, como ansiedad, confusión, alucinaciones y, muy raramente, psicosis manifiesta. Todos estos síntomas se resuelven una vez que pasa el ataque agudo. [ cita requerida ]
Dadas las múltiples presentaciones y la incidencia relativamente baja de porfiria, inicialmente se puede sospechar que los pacientes tienen otras afecciones no relacionadas. Por ejemplo, la polineuropatía de la porfiria aguda puede confundirse con el síndrome de Guillain-Barré , y se recomiendan comúnmente las pruebas de porfiria en esas situaciones. [7] La elevación del ácido aminolevulínico debido a la interrupción de la síntesis del hemo inducida por el plomo da como resultado una intoxicación por plomo con síntomas similares a la porfiria aguda. [8] [9] [10] [11] [12] [13]
Las porfirias no agudas son la protoporfiria dominante ligada al cromosoma X (XLDPP), la porfiria eritropoyética congénita (CEP), la porfiria cutánea tardía (PCT) y la protoporfiria eritropoyética (EPP). Ninguna de ellas se asocia a ataques agudos; su manifestación primaria es la enfermedad cutánea. Por este motivo, estas cuatro porfirias (junto con dos porfirias agudas, VP y HCP, que también pueden implicar manifestaciones cutáneas) se denominan a veces porfirias cutáneas.
Las enfermedades de la piel se producen cuando se acumula un exceso de porfirinas en la piel. Las porfirinas son moléculas fotoactivas y la exposición a la luz hace que los electrones alcancen niveles de energía más altos. Cuando estos vuelven al nivel de energía en reposo o estado fundamental, se libera energía. Esto explica la propiedad de fluorescencia típica de las porfirinas, que causa daño local en la piel.
En la porfiria se observan dos patrones distintos de enfermedad de la piel:
Las porfirias generalmente se consideran de naturaleza genética. [ cita requerida ]
Los subtipos de porfirias dependen de qué enzima sea deficiente.
La protoporfiria dominante ligada al cromosoma X es una forma rara de protoporfiria eritropoyética causada por una mutación de ganancia de función en ALAS2 caracterizada por fotosensibilidad grave . [22] [23]
En los tipos autosómicos recesivos, si una persona hereda un solo gen, puede convertirse en portadora. Generalmente no presenta síntomas, pero puede transmitir el gen a su descendencia. [24]
La porfiria aguda puede ser desencadenada por varios fármacos, la mayoría de los cuales se cree que la desencadenan al interactuar con enzimas del hígado que se producen con el hemo. Entre estos fármacos se incluyen: [25] [26] [27]
En los seres humanos , las porfirinas son los principales precursores del hemo , un componente esencial de la hemoglobina , la mioglobina , la catalasa , la peroxidasa y los citocromos hepáticos P450 . [28]
El cuerpo requiere de porfirinas para producir hemo , que se utiliza para transportar oxígeno en la sangre entre otras cosas, pero en las porfirias hay una deficiencia (hereditaria o adquirida) de las enzimas que transforman las diversas porfirinas en otras, lo que lleva a niveles anormalmente altos de una o más de estas sustancias. Las porfirias se clasifican de dos formas, por los síntomas y por la fisiopatología. Fisiológicamente, las porfirias se clasifican en hepáticas o eritropoyéticas en función de los sitios de acumulación de los precursores del hemo , ya sea en el hígado o en la médula ósea y los glóbulos rojos . [29]
La deficiencia de las enzimas de la vía de las porfirinas conduce a una producción insuficiente de hemo . La función del hemo desempeña un papel central en el metabolismo celular . Este no es el principal problema en las porfirias; la mayoría de las enzimas de síntesis del hemo , incluso las enzimas disfuncionales , tienen suficiente actividad residual para ayudar en la biosíntesis del hemo . El principal problema en estas deficiencias es la acumulación de porfirinas , los precursores del hemo , que son tóxicos para los tejidos en altas concentraciones. Las propiedades químicas de estos intermediarios determinan la ubicación de la acumulación, si inducen fotosensibilidad y si el intermediario se excreta (en la orina o las heces ). [ cita requerida ]
Hay ocho enzimas en la vía biosintética del hemo , cuatro de las cuales (la primera y las tres últimas) se encuentran en las mitocondrias , mientras que las otras cuatro se encuentran en el citosol . Los defectos en cualquiera de ellas pueden provocar alguna forma de porfiria. Las porfirias hepáticas se caracterizan por ataques neurológicos agudos ( convulsiones , psicosis , dolor abdominal y de espalda extremo y polineuropatía aguda ), mientras que las formas eritropoyéticas se presentan con problemas cutáneos, generalmente una erupción ampollosa sensible a la luz y un aumento del crecimiento del cabello . La porfiria variegata (también porfiria variegata o porfiria mixta ), que resulta de una deficiencia parcial de la PROTO oxidasa , se manifiesta con lesiones cutáneas similares a las de la porfiria cutánea tarda combinadas con ataques neurológicos agudos. La coproporfiria hereditaria , que se caracteriza por una deficiencia de la coproporfirinógeno oxidasa, codificada por el gen CPOX, también puede presentarse con ataques neurológicos agudos y lesiones cutáneas. Todas las demás porfirias predominan en la piel o en los nervios. [30]
La porfiria se diagnostica mediante análisis bioquímicos de sangre , orina y heces . [17] [31] En general, la estimación de porfobilinógeno (PBG) en orina es el primer paso si se sospecha porfiria aguda. Como resultado de la retroalimentación, la disminución de la producción de hemo conduce a un aumento de la producción de precursores, siendo PBG una de las primeras sustancias en la vía de síntesis de porfirina. [32] En casi todos los casos de síndromes de porfiria aguda, el PBG urinario está notablemente elevado excepto en la muy rara deficiencia de ALA deshidratasa o en pacientes con síntomas debido a tirosinemia hereditaria tipo I. [ 33] En casos de porfiria inducida por envenenamiento por mercurio o arsénico , aparecen otros cambios en los perfiles de porfirina, más notablemente elevaciones de uroporfirinas I y III, coproporfirinas I y III y precoproporfirina. [34]
Como la mayoría de las porfirias son enfermedades poco frecuentes , los laboratorios de los hospitales generales no suelen tener la experiencia, la tecnología ni el tiempo del personal para realizar pruebas de porfiria. En general, las pruebas implican enviar muestras de sangre, heces y orina a un laboratorio de referencia. [17] Todas las muestras para detectar porfirinas deben manipularse adecuadamente. Las muestras deben tomarse durante un ataque agudo; de lo contrario, puede producirse un resultado falso negativo . Las muestras deben protegerse de la luz y refrigerarse o conservarse. [17]
Si todos los estudios de porfirinas son negativos, se debe considerar la posibilidad de una pseudoporfiria . Una revisión cuidadosa de la medicación a menudo permitirá encontrar la causa de la pseudoporfiria. [ cita requerida ]
Es posible que se requieran otras pruebas diagnósticas de los órganos afectados, como estudios de conducción nerviosa para neuropatía o una ecografía del hígado. Las pruebas bioquímicas básicas pueden ayudar a identificar enfermedades hepáticas , carcinoma hepatocelular y otros problemas orgánicos. [35]
•Otros diagnósticos
Evaluación clínica: una historia clínica completa y un examen físico centrado en los síntomas relacionados con la fotosensibilidad, lesiones cutáneas, dolor abdominal y manifestaciones neurológicas.
Pruebas genéticas: Pruebas genéticas moleculares para identificar mutaciones genéticas específicas asociadas con porfirias congénitas.
Otras pruebas: Se pueden realizar pruebas de función hepática, estudios de hierro y estudios de imágenes como ecografía o resonancia magnética para evaluar la afectación del hígado y el bazo.
A menudo, se requiere tratamiento empírico si la sospecha diagnóstica de una porfiria es alta, ya que los ataques agudos pueden ser fatales. Por lo general, se recomienda una dieta rica en carbohidratos; en ataques graves, se inicia una infusión de dextrosa al 10%, que puede ayudar en la recuperación al suprimir la síntesis de hemo , lo que a su vez reduce la tasa de acumulación de porfirina. Sin embargo, esto puede empeorar los casos de niveles bajos de sodio en sangre ( hiponatremia ) y debe realizarse con extrema precaución, ya que puede resultar fatal. [36]
La hematina (nombre comercial Panhematin) y el hemo arginato (nombre comercial NormoSang) son los fármacos de elección en la porfiria aguda, en los Estados Unidos y el Reino Unido, respectivamente. Estos fármacos deben administrarse muy temprano en un ataque para que sean efectivos; la efectividad varía entre individuos. No son fármacos curativos pero pueden acortar los ataques y reducir la intensidad de un ataque. Los efectos secundarios son raros pero pueden ser graves. Estas sustancias similares al hemo inhiben teóricamente la ALA sintasa y, por lo tanto, la acumulación de precursores tóxicos. En el Reino Unido, los suministros de NormoSang se mantienen en dos centros nacionales; el St Thomas's Hospital , Londres, ofrece suministros de emergencia. [37] En los Estados Unidos, Lundbeck fabrica y suministra Panhematin para infusión. [38]
El hemo arginato (NormoSang) se utiliza durante las crisis, pero también como tratamiento preventivo para evitarlas, un tratamiento cada 10 días. [ cita requerida ]
Cualquier signo de hiponatremia o debilidad debe tratarse con la adición de hematina, hemo arginato o incluso mesoporfirina de estaño , ya que son signos de un síndrome inminente de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) o de un compromiso del sistema nervioso periférico que puede ser localizado o grave y progresar a paresia bulbar y parálisis respiratoria. [ cita requerida ]
También se ha informado que la cimetidina es eficaz para la crisis porfírica aguda y posiblemente eficaz para la profilaxis a largo plazo. [39]
El dolor es intenso, con frecuencia desproporcionado con respecto a los signos físicos, y a menudo requiere el uso de opiáceos para reducirlo a niveles tolerables. El dolor debe tratarse lo antes posible desde el punto de vista médico. Las náuseas pueden ser intensas; pueden responder a los fármacos fenotiazínicos , pero a veces son intratables. Los baños y duchas calientes pueden reducir las náuseas temporalmente, aunque se debe tener precaución para evitar quemaduras o caídas. [ cita requerida ]
Se recomienda que los pacientes con antecedentes de porfiria aguda, e incluso los portadores genéticos, lleven una pulsera de alerta u otra identificación en todo momento. Esto es así en caso de que presenten síntomas graves o en caso de accidentes en los que exista un potencial de exposición a medicamentos y, como resultado, no puedan explicar su condición a los profesionales de la salud. Algunos medicamentos están absolutamente contraindicados para pacientes con cualquier forma de porfiria. [40]
Los pacientes que experimentan ataques frecuentes pueden desarrollar dolor neuropático crónico en las extremidades, así como dolor crónico en el abdomen . [41] La pseudoobstrucción intestinal , el íleo , la intususcepción , la hipoganglionosis y la encopresis en niños se han asociado con porfirias. Se cree que esto se debe al deterioro del nervio axonal en las áreas afectadas del sistema nervioso y a la disfunción del nervio vago. El tratamiento del dolor con opioides de acción prolongada , como la morfina , suele estar indicado y, en los casos en que hay convulsiones o neuropatía, se sabe que la gabapentina mejora el resultado. [42]
Las convulsiones suelen acompañar a esta enfermedad. La mayoría de los medicamentos anticonvulsivos exacerban esta afección. El tratamiento puede ser problemático: se deben evitar especialmente los barbitúricos . Algunas benzodiazepinas son seguras y, cuando se utilizan junto con medicamentos anticonvulsivos más nuevos, como la gabapentina, ofrecen un posible régimen para el control de las convulsiones. La gabapentina tiene la característica adicional de ayudar en el tratamiento de algunos tipos de dolor neuropático. [42] El sulfato de magnesio y los bromuros también se han utilizado en las convulsiones porfirias; sin embargo, el desarrollo de estado epiléptico en la porfiria puede no responder al magnesio solo. La adición de hematina o arginato de hemo se ha utilizado durante el estado epiléptico . [43]
La depresión suele acompañar a la enfermedad y la mejor forma de tratarla es tratar los síntomas que la provocan y, si es necesario, utilizar de forma prudente antidepresivos . Algunos fármacos psicotrópicos son porfirinógenos, lo que limita el alcance terapéutico. Pueden aparecer otros síntomas psiquiátricos como ansiedad, inquietud, insomnio, depresión, manía, alucinaciones, delirios, confusión, catatonía y psicosis. [44]
Algunas enfermedades hepáticas pueden causar porfiria incluso en ausencia de predisposición genética. Entre ellas se encuentran la hemocromatosis y la hepatitis C. Puede ser necesario el tratamiento de la sobrecarga de hierro. [2]
Los pacientes con porfirias agudas ( AIP , HCP , VP ) tienen un mayor riesgo a lo largo de su vida de padecer carcinoma hepatocelular (cáncer hepático primario) y pueden requerir seguimiento. No es necesario que estén presentes otros factores de riesgo típicos del cáncer hepático. [2]
Las fluctuaciones hormonales que contribuyen a los ataques cíclicos en las mujeres se han tratado con anticonceptivos orales y hormonas luteinizantes para interrumpir los ciclos menstruales. Sin embargo, los anticonceptivos orales también han desencadenado fotosensibilidad y la retirada de los anticonceptivos orales ha desencadenado ataques. Los andrógenos y las hormonas de la fertilidad también han desencadenado ataques. [45] En 2019, el givosiran fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de la porfiria hepática aguda. [46] [47]
Estas se asocian con la acumulación de porfirinas en los eritrocitos y son raras.
El dolor, el ardor, la hinchazón y la picazón que se producen en las porfirias eritropoyéticas (EP) generalmente requieren evitar la luz solar intensa. La mayoría de los tipos de protector solar no son efectivos, pero las camisas de manga larga con factor de protección solar, los sombreros, los pañuelos y los guantes pueden ayudar. Se puede utilizar cloroquina para aumentar la secreción de porfirina en algunas EP. [17] En ocasiones, se utiliza la transfusión de sangre para suprimir la producción innata de hemo. [ cita requerida ]
La más rara es la porfiria eritropoyética congénita (PEC), también conocida como enfermedad de Gunther . Los signos pueden presentarse desde el nacimiento e incluyen fotosensibilidad grave, dientes marrones que fluorescen con luz ultravioleta debido a la deposición de porfirinas tipo 1 y, más tarde, hipertricosis . Generalmente se desarrolla anemia hemolítica. Se puede utilizar betacaroteno de calidad farmacéutica en su tratamiento. [48] Un trasplante de médula ósea también ha tenido éxito en la curación de la PEC en algunos casos, aunque aún no se dispone de resultados a largo plazo. [49]
En diciembre de 2014, la afamelanotida recibió la autorización de la Comisión Europea como tratamiento para la prevención de la fototoxicidad en pacientes adultos con PPE. [50] En un ensayo de fase 2 financiado por la industria en 2023, se informó que el dersimelagon, un agonista selectivo del receptor de melanocortina 1 administrado por vía oral que aumenta los niveles de eumelanina en la piel, aumentó la duración de la exposición a la luz solar sin síntomas y la calidad de vida en comparación con placebo en pacientes con protoporfiria eritropoyética. [51]
Se ha estimado que las tasas de todos los tipos de porfiria en conjunto son aproximadamente una en 25.000 en los Estados Unidos. [52] Se ha estimado que la prevalencia mundial es de entre una en 500 y una en 50.000 personas. [53]
Se han detectado porfirias en todas las razas y en múltiples grupos étnicos de todos los continentes. Hay informes de alta incidencia de AIP en áreas de la India y Escandinavia. Se conocen más de 200 variantes genéticas de AIP, algunas de las cuales son específicas de familias, aunque se ha demostrado que algunas cepas son mutaciones repetidas. [ cita requerida ]
La epidemiología de las porfirias congénitas varía según el tipo específico de porfiria. A continuación, se ofrece una descripción general:
1. Protoporfiria eritropoyética (PPE): la PPE es relativamente rara, con una prevalencia estimada de 1 a 9 casos por cada 100.000 personas en todo el mundo. Afecta tanto a hombres como a mujeres y suele presentarse en la infancia o en la adultez temprana.
2. Porfiria eritropoyética congénita (PEC): la PEC es extremadamente rara, con menos de 200 casos reportados en todo el mundo. Se hereda de manera autosómica recesiva, lo que significa que ambos padres deben ser portadores de un gen mutado para que un niño desarrolle la enfermedad. La PEC se presenta con mayor frecuencia en ciertas poblaciones, incluidas las personas de ascendencia del norte de Europa.
3. Porfiria cutánea tardía (PCT): la PCT es la forma más común de porfiria, con una prevalencia estimada de 1 a 2 casos por cada 10.000 personas en la población general. Afecta predominantemente a los adultos, con una prevalencia mayor en hombres que en mujeres. La PCT puede ser esporádica o familiar y suele estar asociada a una enfermedad hepática subyacente, abuso de alcohol, infección por hepatitis C o ciertos medicamentos.
Estas estimaciones de prevalencia pueden variar en distintas regiones y poblaciones, y la prevalencia real de las porfirias congénitas puede estar subnotificada debido a dificultades para el diagnóstico y la concienciación. Además, los avances en las pruebas genéticas y una mayor concienciación sobre la porfiria pueden conducir a datos epidemiológicos más precisos en el futuro.
El mecanismo subyacente fue descrito por primera vez por el fisiólogo alemán Felix Hoppe-Seyler en 1871, [54] y las porfirias agudas fueron descritas por el médico holandés Barend Stokvis en 1889. [55] [56]
Los vínculos entre las porfirias y las enfermedades mentales se han observado durante décadas. A principios de la década de 1950, los pacientes con porfirias (a veces denominadas "hemofilia porfírica" [57] ) y síntomas graves de depresión o catatonia eran tratados con terapia de electroshock .
Se ha sugerido la porfiria como una explicación del origen de las leyendas de vampiros y hombres lobo , basándose en ciertas similitudes percibidas entre la condición y el folclore .
En enero de 1964, el artículo de L. Illis de 1963, "Sobre la porfiria y la etiología de los hombres lobo", se publicó en Proceedings of the Royal Society of Medicine . Más tarde, Nancy Garden defendió una conexión entre la porfiria y la creencia en los vampiros en su libro de 1973, Vampires . En 1985, el artículo del bioquímico David Dolphin para la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia , "Porfiria, vampiros y hombres lobo: la etiología de las leyendas europeas de la metamorfosis", obtuvo una amplia cobertura mediática, popularizando la idea. [ cita requerida ]
La teoría ha sido rechazada por algunos folcloristas e investigadores por no describir con precisión las características de las leyendas originales de hombres lobo y vampiros o la enfermedad, y por estigmatizar potencialmente a las personas con porfiria. [58] [59]
Un artículo de 1995 del Postgraduate Medical Journal (a través del NIH ) explica:
Como se creía que el vampiro folclórico podía moverse libremente durante las horas del día, a diferencia de la variante del siglo XX, la porfiria eritropoyética congénita no puede explicar fácilmente el vampiro folclórico, pero puede ser una explicación del vampiro tal como lo conocemos en el siglo XX. Además, el vampiro folclórico, cuando se desenterró, siempre se describió como bastante saludable ("como era en vida"), mientras que debido a los aspectos desfigurantes de la enfermedad, los afectados no habrían pasado la prueba de exhumación. Las personas con porfiria eritropoyética congénita no anhelan la sangre. La enzima (hematina) necesaria para aliviar los síntomas no se absorbe intacta en la ingestión oral, y beber sangre no tendría ningún efecto beneficioso en el paciente. Finalmente, y lo más importante, el hecho de que los informes sobre vampiros fueran literalmente rampantes en el siglo XVIII, y que la porfiria eritropoyética congénita sea una manifestación extremadamente rara de una enfermedad rara, la convierte en una explicación poco probable del vampiro folclórico. [60]
En algunas publicaciones, en particular en la literatura gótica, se incluyen referencias explícitas o implícitas a la porfiria, como las siguientes:
De hecho, el envenenamiento por plomo, como todas las enfermedades porfirínicas, se acompaña de estreñimiento persistente, lesiones nerviosas, hiperpigmentación y ataques abdominales.
Los síntomas de intoxicación por plomo imitan estrechamente los de la porfiria aguda.
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