La isotretinoína , también conocida como ácido 13- cis -retinoico y vendida bajo la marca Accutane entre otras, es un medicamento utilizado para tratar enfermedades de la piel como la ictiosis tipo arlequín y la ictiosis lamelar , y el acné quístico severo o el acné moderado que no responde a los antibióticos. [6] La isotretinoína se usa fuera de etiqueta para tratar el carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas , aunque la evidencia clínica sugiere que no es eficaz en este entorno. [7] Es un retinoide , lo que significa que está relacionado con la vitamina A , y se encuentra en pequeñas cantidades de forma natural en el cuerpo. Su isómero , la tretinoína , también es un fármaco contra el acné.
Los efectos adversos más comunes son labios secos ( queilitis ), piel seca y frágil ( xerodermia ), ojos secos [8] y una mayor susceptibilidad a las quemaduras solares . Los efectos secundarios poco comunes y raros incluyen dolores musculares ( mialgias ) y dolores de cabeza. Algunos de esos efectos secundarios pueden persistir mucho tiempo después de la interrupción del uso del medicamento. [8] La isotretinoína puede causar insuficiencia hepática , por lo tanto, los niveles en sangre del paciente deben analizarse regularmente. [9] Se sabe que causa defectos de nacimiento debido a la exposición en el útero debido a la gran similitud de la molécula con el ácido retinoico , un derivado natural de la vitamina A que controla el desarrollo embrionario normal. Se asocia con efectos secundarios psiquiátricos, más comúnmente depresión pero también, más raramente, psicosis y comportamientos inusuales. Otros efectos secundarios raros incluyen hiperostosis y cierre epifisario prematuro , que se ha informado que son persistentes.
La isotretinoína fue patentada en 1969 y aprobada para uso médico en 1982. [10] En 2021, fue el medicamento número 264 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1 millón de recetas. [11] [12]
La isotretinoína se utiliza principalmente para el acné quístico persistente. [13] [14] [15] [16] Muchos dermatólogos también apoyan su uso para el tratamiento de grados menores de acné que resultan resistentes a otros tratamientos o que producen cicatrices o angustia psicológica. [17] La isotretinoína no está indicada para el tratamiento del acné prepuberal y no se recomienda en niños menores de 12 años de edad. [18]
También es algo eficaz para la hidradenitis supurativa y algunos casos de rosácea grave . [19] También se puede utilizar para ayudar a tratar la ictiosis arlequín , la ictiosis lamelar y se utiliza en casos de xeroderma pigmentoso para aliviar las queratosis . La isotretinoína se ha utilizado para tratar la enfermedad extremadamente rara fibrodisplasia osificante progresiva . También se utiliza para el tratamiento del neuroblastoma pediátrico en Japón, pero los datos sobre su eficacia no son concluyentes y no ha sido aprobado en otros países. [20]
Además, la terapia con isotretinoína ha demostrado ser eficaz contra las verrugas genitales en un uso experimental, pero rara vez se utiliza para esta indicación, ya que existen tratamientos más eficaces. La isotretinoína puede representar una forma de terapia sistémica alternativa eficaz y segura para los condilomas acuminados (RCA) recalcitrantes del cuello uterino. En la mayoría de los países, esta terapia actualmente no está aprobada y solo se utiliza si otras terapias fallan. [21] [22]
La isotretinoína es un teratógeno ; existe un riesgo de defectos congénitos de entre el 20 y el 35 % en los bebés expuestos al fármaco en el útero , y se ha informado que entre el 30 y el 60 % de los niños expuestos a la isotretinoína antes del nacimiento muestran deterioro neurocognitivo. [23] Debido a este riesgo, existen controles estrictos que prescriben isotretinoína a mujeres que tienen potencial de quedar (o estar) embarazadas mientras toman isotretinoína y muchas recomiendan encarecidamente interrumpir sus embarazos debido al riesgo del 20 al 60 %. [23]
En Estados Unidos, desde marzo de 2006, la dispensación de isotretinoína se realiza a través de un sitio web llamado iPLEDGE . La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) exige a las empresas que comercializan el fármaco que pongan en marcha este sitio web como estrategia de evaluación y mitigación de riesgos . Estas empresas formaron un grupo llamado Isotretinoin Products Manufacturing Group, y contrataron a Covance para gestionar el sitio web. [24] [25] Los prescriptores, farmacéuticos y todas las personas a las que se les prescribe el fármaco deben registrarse en el sitio e ingresar información en él. Las mujeres con potencial de concebir deben comprometerse a utilizar dos formas de anticoncepción efectiva simultáneamente durante la duración de la terapia con isotretinoína y durante un mes inmediatamente anterior y un mes inmediatamente posterior a la terapia. Además, deben tener dos pruebas de embarazo negativas con 30 días de diferencia y tener pruebas de embarazo negativas antes de que se les escriba cada receta. [26] [27]
En la mayoría de los países, la isotretinoína sólo puede ser prescrita por dermatólogos o médicos especialistas; algunos países también permiten la prescripción limitada por médicos generales y médicos de familia. En el Reino Unido [28] y Australia, [29] [30] la isotretinoína sólo puede ser prescrita por un dermatólogo consultor o bajo su supervisión . Debido a que el acné quístico severo tiene el potencial de causar cicatrices permanentes en un período corto, las restricciones sobre su disponibilidad más inmediata han resultado polémicas. [31] En Nueva Zelanda, la isotretinoína puede ser prescrita por cualquier médico, pero está subvencionada sólo cuando la prescribe un médico generalista, un dermatólogo o un enfermero profesional registrado vocacionalmente. [32]
Dosis cada vez más altas darán como resultado una mayor toxicidad, similar a la toxicidad de la vitamina A. Los efectos adversos incluyen: [33]
Los efectos de la isotretinoína pueden ser permanentes. Se ha propuesto que esto se debe a la inducción de la apoptosis en las glándulas sebáceas , las glándulas de Meibomio , las células del neuroblastoma , las células hipotalámicas , las células del hipocampo , las células ascíticas del linfoma de Dalton, las células del melanoma B16F-10 , las células de la cresta neuronal, las células madre y otras, [35] que cambia la epigenética [36] y acorta los telómeros . [37]
La isotretinoína puede detener el crecimiento de los huesos largos en personas jóvenes que aún están creciendo. [16] El cierre epifisario prematuro puede ocurrir en personas que reciben las dosis recomendadas [38] de Accutane. [39] [40] [41] [42]
Se sabe que la isotretinoína causa disfunción de las glándulas de Meibomio , lo que causa queratoconjuntivitis seca persistente (ojo seco). [43] Los problemas con las glándulas de Meibomio y salivales probablemente se deban a la apoptosis no selectiva de las células de las glándulas exocrinas . [44] Se ha informado que la disminución de la visión nocturna persiste en algunas personas después de suspender la terapia con isotretinoína, [45] [46] aunque la mayoría de los casos de disminución de la visión nocturna parecen resolverse después de suspender la medicación. [46]
La isotretinoína también se asocia con efectos secundarios sexuales permanentes, a saber, disfunción eréctil y reducción de la libido . [47] En octubre de 2017, la MHRA del Reino Unido emitió una Actualización de seguridad de medicamentos para los médicos en respuesta a los informes de estos problemas. [48] Esto fue en respuesta a una revisión de la UE, publicada en agosto de 2017, que afirma que una explicación fisiológica plausible de estos efectos secundarios "puede ser una reducción de la testosterona plasmática". [18] La revisión también afirmó que "la información del producto debe actualizarse para incluir 'disfunción sexual que incluye disfunción eréctil y disminución de la libido' como un efecto indeseable con una frecuencia desconocida". [49] También ha habido informes de trastornos de la espermatogénesis , como oligospermia . 27 casos de disfunción sexual informan una retirada negativa o positiva. [ aclaración necesaria ] [18]
Los efectos secundarios más frecuentes son mucocutáneos: sequedad de labios, piel y nariz. Otros efectos secundarios mucocutáneos frecuentes son la inflamación y agrietamiento de los labios ( queilitis ), enrojecimiento de la piel ( eritema ), erupciones, descamación, eczema ( dermatitis ), picor ( prurito ) y hemorragia nasal ( epistaxis ). [50] La ausencia de sequedad de los labios se considera un indicio de incumplimiento del tratamiento (no tomar el fármaco como se aconseja), ya que se da en casi todas las personas que lo toman. [50]
Se recomienda el uso regular de bálsamo labial y crema humectante durante el tratamiento para reducir estos problemas. Es posible que sea necesario reducir la dosis para reducir la gravedad de estos efectos secundarios. [51] La piel se vuelve más frágil, especialmente a las fuerzas de fricción, y puede no sanar tan rápido como de costumbre. La cicatrización de las heridas se retrasa. Por este motivo, no se recomiendan la cirugía electiva, la depilación con cera, los tatuajes, la eliminación de tatuajes, las perforaciones, la dermoabrasión, la exfoliación, etc. El tratamiento de las cicatrices del acné generalmente se pospone hasta 12 meses después de completar un ciclo de isotretinoína.
La isotretinoína es un teratógeno que tiene una alta probabilidad de causar defectos congénitos si la mujer la toma durante el embarazo o incluso poco tiempo antes de la concepción. Algunos de los defectos congénitos más comunes que puede causar este fármaco son problemas de audición y visión, lóbulos de las orejas ausentes o malformados, dismorfia facial y anomalías en la función cerebral. La isotretinoína está clasificada como categoría X de embarazo por la FDA y categoría X de la ADEC , y su uso está contraindicado durante el embarazo. [19] En la UE, la isotretinoína (oral) está contraindicada durante el embarazo y no debe ser tomada por mujeres que puedan tener hijos a menos que cumplan las condiciones de un programa de prevención del embarazo. [52]
El fabricante recomienda descartar el embarazo dos semanas antes de comenzar el tratamiento con isotretinoína, y las mujeres deben utilizar dos formas simultáneas de anticoncepción efectiva al menos un mes antes del comienzo, durante y al menos un mes después del tratamiento con isotretinoína. [53]
En los EE. UU., alrededor de 2000 mujeres quedaron embarazadas mientras tomaban el medicamento entre 1982 y 2000, y la mayoría de los embarazos terminaron en aborto o pérdida del embarazo . Nacieron alrededor de 160 bebés con defectos de nacimiento. Después de que la FDA pusiera en marcha el programa iPLEDGE más estricto para las empresas que comercializan el medicamento en los EE. UU., en 2011, se produjeron 155 embarazos (0,12 %) entre 129 544 mujeres en edad fértil que tomaban isotrentinoína. [54]
A las personas que toman isotretinoína no se les permite donar sangre durante y al menos un mes después de la interrupción del tratamiento debido a su teratogenicidad. [55]
Los efectos secundarios psicológicos raros pueden incluir depresión, empeoramiento de la depresión preexistente, tendencias agresivas, estado de ánimo irritable y ansiedad. Los efectos muy raros incluyen comportamiento anormal, psicosis , ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio . [15] [56] [57] [58] En un total de 5577 reacciones adversas notificadas a la MHRA del Reino Unido hasta el 31 de marzo de 2017, la mayoría (1207, o el 22%) se referían a efectos psiquiátricos. [59] Hubo 85 informes de ideación suicida, 56 de suicidio y 43 de intentos de suicidio. [59]
La isotretinoína disminuye el metabolismo cerebral en la corteza orbitofrontal un promedio del 21%, un área del cerebro que se sabe que media los síntomas de la depresión. [60]
La asociación entre el uso de isotretinoína y la psicopatología ha sido controvertida. A partir de 1983, aparecieron informes de casos aislados que sugerían cambios de humor, en particular depresión, durante o poco después del uso de isotretinoína. [61] Desde entonces, se han realizado varios estudios sobre el efecto del fármaco en la depresión, la psicosis, los pensamientos suicidas y otros efectos psicológicos. [61]
La isotretinoína es el único fármaco no psiquiátrico en la lista de la FDA de los 10 principales fármacos asociados con la depresión [57] [62] y también está entre los 10 principales en cuanto a intentos de suicidio. [63] Una advertencia de recuadro negro para suicidio, depresión y psicosis ha estado presente en el empaque de isotretinoína en los Estados Unidos desde 2005. [62] En marzo de 2018, la Agencia Europea de Medicamentos emitió una advertencia sobre un posible riesgo de trastornos neuropsiquiátricos (como depresión, ansiedad y cambios de humor) después del uso de retinoides orales, incluida la isotretinoína, aunque las limitaciones de los datos disponibles no les permitieron establecer claramente si este riesgo se debía al uso de retinoides. [52]
Un estudio de cohorte retrospectivo sueco con 5756 pacientes mostró un riesgo significativamente mayor de intentos de suicidio desde los 6 meses después del tratamiento hasta alrededor de los 2 años después del tratamiento. [64]
En 2012, una revisión sistemática que abarcó todos los artículos de la literatura relacionados con la isotretinoína, la depresión y el suicidio, así como los artículos relacionados con el efecto de clase, la respuesta a la dosis y la plausibilidad biológica, encontró que la literatura revisada era consistente con una asociación entre la administración de isotretinoína y la depresión y con el suicidio en un subgrupo de individuos vulnerables. [56] Después de esta revisión sistemática, en una revisión de 2014 un grupo de dermatólogos y psiquiatras australianos colaboraron en un conjunto de recomendaciones para la prescripción segura de isotretinoína. [65] Sin embargo, sigue siendo controvertido si el uso de isotretinoína está causalmente asociado con la enfermedad mental. [65]
La evidencia de que la depresión está causalmente asociada con el uso de isotretinoína incluye 41 informes de provocación/desproposición/reexposición positiva con isotretinoína, que implicaron la administración de isotretinoína, la retirada del fármaco y la posterior administración de nuevo. [56] La mayoría de estos casos no tenían antecedentes psiquiátricos. [56] También existe una relación temporal entre el desarrollo de la depresión y el inicio del tratamiento con isotretinoína, y la mayoría de los casos se desarrollan después de 1 a 2 meses de tratamiento. [56] Además, las dosis más altas de isotretinoína aumentan el riesgo de desarrollar depresión, ya que el 25 % de las personas muestran depresión con una dosis de 3 mg/kg/día en comparación con el 3-4 % con dosis normales. [56] Los estudios han descubierto varios procesos biológicos que pueden explicar de manera creíble los cambios afectivos inducidos por la isotretinoína. [ cita requerida ]
La isotretinoína también se ha relacionado con la psicosis. [33] Muchos de los efectos secundarios de la isotretinoína imitan la hipervitaminosis A, que se ha asociado con síntomas psicóticos. [56] La hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia y la psicosis sugiere que un aumento en la estimulación o sensibilidad dopaminérgica en el sistema límbico causa síntomas psicóticos. [66]
Se ha sugerido que la desregulación de los receptores de retinoides por retinoides como la isotretinoína puede causar esquizofrenia. [67] [68] La evidencia de esto es triple: la activación transcripcional del receptor de dopamina D2 , además de los receptores de serotonina y glutamato , está regulada por el ácido retinoico ; [67] la esquizofrenia y la cascada de retinoides se han relacionado con los mismos loci genéticos ; [67] y la disfunción retinoide causa anomalías congénitas idénticas a las observadas en personas con esquizofrenia. [67] Además, se ha demostrado que la expresión de los receptores de dopamina está regulada por el ácido retinoico. [69] [70]
La isotretinoína tiene varios efectos musculoesqueléticos . La mialgia (dolor muscular) y la artralgia (dolor articular) son efectos secundarios comunes. [50] Se sabe que los retinoides , como el etretinato en dosis altas, causan cambios óseos, el tipo más común de los cuales son cambios hiperostóticos (crecimiento óseo excesivo), especialmente en niños y adolescentes en crecimiento. [50] Si bien el crecimiento óseo excesivo se ha planteado como un posible efecto secundario de la isotretinoína, una revisión de 2006 encontró poca evidencia de esto. [71] Otros problemas incluyen el cierre epifisario prematuro y la calcificación de tendones y ligamentos. [50] Los huesos de la columna y los pies son los más comúnmente afectados. Los factores de riesgo para los efectos esqueléticos incluyen la edad avanzada, una dosis mayor y un tratamiento más prolongado. La mayoría de los cambios óseos no causan síntomas y solo se pueden notar mediante imágenes de rayos X. [50]
La isotretinoína puede causar síntomas gastrointestinales no específicos, como náuseas, diarrea y dolor abdominal. [50] El fármaco está asociado con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), colitis ulcerosa , pero no con la enfermedad de Crohn. [72] También hay informes de personas que desarrollaron síndrome del intestino irritable (SII) y empeoramiento del SII existente. [73]
Se sabe que la isotretinoína y otros retinoides afectan los ojos. Los ojos secos son muy comunes durante el tratamiento y son causados por el efecto apoptótico de la isotretinoína en las glándulas de Meibomio . Algunas personas desarrollan intolerancia a las lentes de contacto como resultado. [50] En algunas personas, estos cambios son duraderos o irreversibles y representan una disfunción de las glándulas de Meibomio (DGM). [43] Otros efectos comunes en los ojos incluyen inflamación del párpado ( blefaritis ), ojos rojos causados por conjuntivitis e irritación del ojo. Los efectos secundarios oculares más raros incluyen visión borrosa, disminución de la visión nocturna (que puede ser permanente), daltonismo , desarrollo de opacidades corneales, inflamación de la córnea ( queratitis ), hinchazón del disco óptico ( papiledema , asociado con IIH ), fotofobia y otras alteraciones visuales. [15]
Se desconoce el mecanismo de acción exacto de la isotretinoína , pero varios estudios han demostrado que induce apoptosis (muerte celular programada) en varias células del cuerpo. La muerte celular puede ser instigada en las glándulas de Meibomio , [44] [74] células hipotalámicas , [75] células del hipocampo [76] [77] y, lo que es importante para el tratamiento del acné, en las células de las glándulas sebáceas . [78] [79] La isotretinoína tiene una baja afinidad por los receptores de ácido retinoico (RAR) y los receptores X de retinoides (RXR), pero puede convertirse intracelularmente en metabolitos que actúan como agonistas de los receptores nucleares RAR y RXR . [14]
Un estudio sugiere que el fármaco amplifica la producción de lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL) en la piel, que ha demostrado reducir la producción de sebo al inducir la apoptosis en las células de las glándulas sebáceas, al tiempo que exhibe un efecto antimicrobiano sobre Cutibacterium acnes . [80] [81] [82] El fármaco disminuye el tamaño y la producción de sebo de las glándulas sebáceas. [83] La isotretinoína es el único fármaco disponible para el acné que afecta a los cuatro procesos patogénicos principales del acné, lo que lo distingue de los tratamientos alternativos (como los antibióticos) y explica su eficacia en casos graves y noduloquísticos. [84] El efecto de la isotretinoína sobre la producción de sebo puede ser temporal, [16] o la remisión de la enfermedad puede ser "completa y prolongada". [83] [85] [86]
Se ha especulado que la isotretinoína regula a la baja la enzima telomerasa y hTERT , inhibiendo la " inmortalización celular y la tumorigénesis ". [87] En un estudio de 2007, se demostró que la isotretinoína inhibe la acción de la metaloproteasa MMP-9 ( gelatinasa ) en el sebo sin ninguna influencia en la acción de TIMP1 y TIMP2 (los inhibidores tisulares de las metaloproteasas). [88] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] Ya se sabe que las metaloproteasas juegan un papel importante en la patogénesis del acné. [89]
Una posible base biológica para los informes de casos de depresión implica una disminución del metabolismo en la corteza orbitofrontal (COF) del lóbulo frontal . [56] También se ha encontrado que la disminución del metabolismo de la COF se correlacionó con dolores de cabeza. [56] Las personas que informan dolor de cabeza como efecto secundario a menudo informan síntomas neuropsiquiátricos comórbidos, especialmente depresión; se ha establecido una relación estadísticamente significativa entre el dolor de cabeza y la depresión. [90] Se sugiere que las personas sensibles a los efectos del SNC inducidos por isotretinoína también pueden ser susceptibles a otros efectos secundarios psiquiátricos como la depresión. [56]
Estudios en ratones y ratas han descubierto que los retinoides, incluida la isotretinoína, se unen a los receptores dopaminérgicos en el sistema nervioso central. [57] [91] [92] La isotretinoína puede afectar la neurotransmisión dopaminérgica al alterar la estructura de los receptores de dopamina y disminuir la actividad dopaminérgica. [58] El sistema dopaminérgico está implicado en numerosos trastornos psicológicos, incluida la depresión. También se cree que la isotretinoína afecta al sistema serotoninérgico : aumenta la expresión de los receptores 5-HT 1A en la neurona presináptica, que inhiben la secreción de serotonina. [58] La isotretinoína también aumenta directa e indirectamente la traducción de la proteína transportadora de serotonina (SERT), lo que conduce a una mayor recaptación y, en consecuencia, a una menor disponibilidad sináptica de serotonina. [58]
La inhibición de la neurogénesis hipocampal también puede desempeñar un papel en el desarrollo de la depresión inducida por isotretinoína. [56] Otro efecto de la isotretinoína en el cerebro implica la función del ácido retinoico en el hipotálamo , el centro regulador hormonal del cerebro y parte del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal , una parte clave de la respuesta al estrés del cuerpo. [56] Otras regiones del cerebro reguladas por el ácido retinoico y potencialmente alteradas por la isotretinoína incluyen la corteza frontal y el cuerpo estriado . [56]
La isotretinoína oral se absorbe mejor cuando se toma con una comida rica en grasas, porque tiene un alto nivel de lipofilicidad . [93] La eficacia de la isotretinoína se duplica cuando se toma después de una comida rica en grasas en comparación con cuando se toma sin alimentos. [94] Debido a la relación molecular de la isotretinoína con la vitamina A, no debe tomarse con suplementos de vitamina A debido al peligro de toxicidad por sobredosis acumulativa. [95] Accutane también interactúa negativamente con la tetraciclina, otra clase de medicamento para el acné, y con preparaciones de progesterona en microdosificaciones ("minipíldora") , noretisterona / etinilestradiol ("OrthoNovum 7/7/7"), hierba de San Juan , fenitoína y corticosteroides sistémicos .
La isotretinoína se une principalmente (99,9%) a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina . Tres metabolitos de la isotretinoína son detectables en el plasma humano después de la administración oral: 4- oxo -isotretinoína, ácido retinoide (tretinoína) y ácido 4- oxo -retinoico (4- oxo -tretinoína). La isotretinoína también se oxida, irreversiblemente, a 4- oxo -isotretinoína, que forma su isómero geométrico 4- oxo -tretinoína. Después de una dosis de 80 mg de suspensión líquida administrada por vía oral, la actividad de 14 C-isotretinoína, 14 C-isotretinoína en sangre disminuye con una vida media de 90 horas. [93] Los metabolitos de la isotretinoína y sus conjugados se excretan luego en la orina y las heces del sujeto en cantidades relativamente iguales. [93] Después de una dosis oral única de 80 mg de isotretinoína a 74 sujetos adultos sanos en condiciones de alimentación, la vida media de eliminación (t 1/2 ) media ± DE de la isotretinoína y la 4- oxo -isotretinoína fueron 21,0 ± 8,2 horas y 24,0 ± 5,3 horas, respectivamente. [93] Después de dosis únicas y múltiples, las proporciones de acumulación observadas de isotretinoína variaron de 0,90 a 5,43 en personas con acné quístico. [93]
El compuesto ácido 13-cis retinoico fue estudiado por primera vez en la década de 1960 en los Laboratorios Roche en Suiza por Werner Bollag como tratamiento para el cáncer de piel. Los experimentos completados en 1971 mostraron que el compuesto probablemente no sería efectivo para el cáncer pero, sorprendentemente, que podría ser útil para tratar el acné. Sin embargo, también mostraron que el compuesto probablemente causaría defectos de nacimiento, por lo que a la luz de los eventos en torno a la talidomida , Roche abandonó el producto. [96] En 1979, se publicó un artículo que informaba sobre la eficacia del fármaco como tratamiento del acné quístico y conglobato en catorce pacientes, trece de los cuales experimentaron una desaparición completa de su enfermedad. [83] En los ensayos clínicos, los sujetos fueron cuidadosamente seleccionados para evitar incluir mujeres que estaban o podrían quedar embarazadas. La solicitud de nuevo fármaco de Roche para la isotretinoína para el tratamiento del acné incluía datos que mostraban que el fármaco causaba defectos de nacimiento en conejos. [ cita médica necesaria ] La FDA aprobó la solicitud en 1982. [96]
Los científicos que participaron en los ensayos clínicos publicaron artículos que advertían sobre los defectos congénitos al mismo tiempo que se lanzaba el fármaco en los EE. UU., pero, no obstante, la isotretinoína se adoptó rápidamente y ampliamente, tanto entre los dermatólogos como entre los médicos de cabecera. Los casos de defectos congénitos aparecieron en el primer año, lo que llevó a la FDA a comenzar a publicar informes de casos y a Roche a enviar cartas de advertencia a los médicos y a colocar pegatinas de advertencia en los frascos del fármaco, e incluir advertencias más fuertes en la etiqueta. Comenzaron a presentarse demandas contra Roche. En 1983, se reunió el comité asesor de la FDA y recomendó medidas más severas, que la FDA tomó y que en ese momento no tenían precedentes: advertir a los bancos de sangre que no aceptaran sangre de personas que tomaran el fármaco y agregar una advertencia a la etiqueta aconsejando a las mujeres que comenzaran a tomar anticonceptivos un mes antes de comenzar a tomar el fármaco. Sin embargo, el uso del fármaco continuó creciendo, al igual que el número de bebés nacidos con defectos congénitos. En 1985, la etiqueta se actualizó para incluir un recuadro de advertencia . A principios de 1988, la FDA convocó a otro comité asesor, y los empleados de la FDA prepararon un memorando interno en el que se estimaba que alrededor de 1.000 bebés habían nacido con defectos congénitos debido a la isotretinoína, que se habían producido hasta unos 1.000 abortos espontáneos y que entre 5.000 y 7.000 mujeres habían tenido abortos debido a la isotretinoína. El memorando se filtró a The New York Times [97] unos días antes de la reunión, lo que provocó una tormenta de atención de los medios. En la reunión del comité, los dermatólogos y Roche abogaron por mantener el fármaco en el mercado pero aumentar los esfuerzos de educación; los pediatras y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) abogaron por retirar el fármaco del mercado. El comité recomendó restringir los médicos que podían recetar el fármaco y exigir una segunda opinión antes de poder prescribirlo. La FDA, creyendo que no tenía autoridad legal para restringir quién tenía derecho a recetar el medicamento, lo mantuvo en el mercado pero tomó otras medidas sin precedentes: exigió a Roche que hiciera que las advertencias fueran aún más visibles y gráficas, que proporcionara a los médicos formularios de consentimiento informado para que los utilizaran al recetar el medicamento y que realizara estudios de seguimiento para comprobar si las medidas estaban reduciendo la exposición de las mujeres embarazadas al medicamento. Roche implementó esas medidas y se ofreció a pagar el asesoramiento sobre anticoncepción y las pruebas de embarazo para las mujeres a las que se les recetara el medicamento; el programa se denominó "Programa de prevención del embarazo".
Un informe de los CDC publicado en 2000 [98] mostró problemas con el Programa de Prevención del Embarazo y demostró que el aumento de las prescripciones se debía a un uso no indicado en las indicaciones, lo que impulsó a Roche a renovar su programa, rebautizándolo como "Programa de Prevención del Embarazo Dirigido" y añadiendo cambios en la etiqueta, como requisitos de dos pruebas de embarazo, dos tipos de anticonceptivos y que los médicos proporcionaran recetas directamente a los farmacéuticos; proporcionar materiales educativos adicionales y proporcionar pruebas de embarazo gratuitas. La FDA celebró otra reunión consultiva a finales de 2000 en la que se volvió a debatir cómo evitar que las mujeres embarazadas se expusieran al fármaco; los dermatólogos testificaron sobre la notable eficacia del fármaco, el impacto psicológico del acné y exigieron autonomía para prescribir el fármaco; otros argumentaron que se retirara el fármaco o que se adoptaran medidas mucho más estrictas. En 2001, la FDA anunció un nuevo esquema regulatorio llamado SMART (Sistema para gestionar la teratogenicidad relacionada con Accutane) que requería que Roche proporcionara materiales de capacitación definidos a los médicos, y que los médicos firmaran y devolvieran una carta a Roche reconociendo que habían revisado los materiales de capacitación, para que Roche luego enviara pegatinas a los médicos, que los médicos tendrían que colocar en las recetas que dan a las personas después de haber confirmado una prueba de embarazo negativa; las recetas solo podían escribirse por 30 días y no podían renovarse, lo que requería una nueva prueba de embarazo para cada receta. [99]
En febrero de 2002, las patentes de Roche para la isotretinoína expiraron, y ahora hay muchas otras compañías que venden versiones genéricas más baratas del fármaco. El 29 de junio de 2009, Roche Pharmaceuticals , el creador y distribuidor original de la isotretinoína, suspendió oficialmente tanto la fabricación como la distribución de su marca Accutane en los Estados Unidos debido a lo que la compañía describió como razones comerciales relacionadas con la baja participación de mercado (por debajo del 5%), junto con el alto costo de defender las demandas por lesiones personales presentadas por algunas personas que tomaron el fármaco. [100] Roche USA continúa defendiendo Accutane y afirma haber tratado a más de 13 millones de personas desde su introducción en 1982. F. Hoffmann-La Roche Ltd. aparentemente continuará fabricando y distribuyendo Roaccutane fuera de los Estados Unidos. [101]
Entre otros, el actor James Marshall demandó a Roche por una enfermedad supuestamente relacionada con Accutane que resultó en la extirpación de su colon . [102] El jurado, sin embargo, decidió que James Marshall tenía una enfermedad intestinal preexistente. [103]
En Estados Unidos se han celebrado varios juicios sobre reclamaciones por enfermedad inflamatoria intestinal, y muchos de ellos dieron lugar a sentencias multimillonarias contra los fabricantes de isotretinoína. [104]
A partir de 2017, la isotretinoína se comercializó bajo muchas marcas en todo el mundo: A-Cnotren, Absorica, Accuran, Accutane, Accutin, Acne Free, Acnecutan, Acnegen, Acnemin, Acneone, Acneral, Acnestar, Acnetane, Acnetin A, Acnetrait, Acnetrex, Acnogen, Acnotin, Acnotren, Acretin, Actaven, Acugen, Acutret, Acutrex, Ai Si Jie, Aisoskin, Aknal, Aknefug Iso, Aknenormin, Aknesil, Aknetrent, Amnesteem, Atlacne, Atretin, Axotret, Casius, Ciscutan, Claravis, Contracné, Curacne, Curacné, Curakne, Curatane, Cuticilin, Decutan, Dercutane, Effederm, Epuris, Eudyna, Farmacne, Flexresan, Flitrion, I-Ret, Inerta, Inflader, Inotrin, Isac, Isdiben, Isoacne, Isobest, Isocural, Isoderm, Isoface, IsoGalen, Isogeril, Isolve, Isoprotil, Isoriac, Isosupra, Isosupra Lidose, Isotane, Isotina, Isotinon, Isotren, Isotret, Isotretinoin, Isotretinoina, Isotretinoína, Isotretinoína, ine, Isotretinoïne, Isotrétinoïne, Isotretinoinum, Isotrex, Isotrin, Isotroin, Izotek, Izotziaja, Lisacne, Locatret, Mayesta, Medinac, Myorisan, Neotrex, Netlook, Nimegen, Noitron, Noroseptan, Novacne, Oralne, Oraret, Oratane, Piplex, Policano, Procuta, Reducar, Retacnyl, Retin A, Roaccutan, Roaccutane, Roacnetan, Roacta, Roacutan, Rocne, Rocta, Sotret, Stiefotrex, Tai Er Si, Teweisi, Tretin, Tretinac, Tretinex, Tretiva, Tufacne, Zenatane, Zerocutan, Zonatian ME y Zoretanin. [1]
El fármaco tópico combinado eritromicina/isotretinoína combina el antibiótico eritromicina con isotretinoína y se ha comercializado bajo las marcas Isotrex Eritromicina, Isotrexin y Munderm. [1]
En resumen, puede producirse deterioro de la visión nocturna en pacientes tratados con isotretinoína. Es posible que no sean infrecuentes los deterioros subclínicos en los hallazgos del examen electrofisiológico en ausencia de cambios informados por el paciente en la visión nocturna. La disminución de la visión nocturna parece ser reversible en la mayoría de los casos al suspender la isotretinoína, aunque las anomalías subclínicas en las pruebas electrofisiológicas pueden durar más de lo que se pensaba inicialmente. Se cree que la isotretinoína causa deterioro de la visión nocturna al inhibir las retinol deshidrogenasas oculares, lo que conduce a una reducción en la formación del cromóforo visual 11-cis-retinal.
