El xeroderma pigmentoso ( XP ) es un trastorno genético en el que hay una capacidad disminuida para reparar daños en el ADN , como el causado por la luz ultravioleta (UV). [1] Los síntomas pueden incluir quemaduras solares graves después de sólo unos minutos de exposición al sol, pecas en áreas expuestas al sol, piel seca y cambios en la pigmentación de la piel. [1] También pueden ocurrir problemas del sistema nervioso, como pérdida de audición , mala coordinación, pérdida de la función intelectual y convulsiones . [1] Las complicaciones incluyen un alto riesgo de cáncer de piel (aproximadamente la mitad padece cáncer de piel a los 10 años sin esfuerzos preventivos) y cataratas . [1] Puede haber un mayor riesgo de padecer otros cánceres, como el cáncer de cerebro . [1]
XP es autosómico recesivo , con mutaciones en al menos nueve genes específicos capaces de provocar la afección. [1] [6] Normalmente, el daño al ADN que se produce en las células de la piel por la exposición a la luz ultravioleta se repara mediante reparación por escisión de nucleótidos . [1] En personas con xeroderma pigmentoso, este daño no se repara. [1] A medida que se forman más anomalías en el ADN, las células funcionan mal y eventualmente se vuelven cancerosas o mueren. [1] El diagnóstico generalmente se sospecha en función de los síntomas y se confirma mediante pruebas genéticas . [5]
No existe cura para XP. [6] El tratamiento consiste en evitar completamente el sol . [6] Esto incluye ropa protectora, protector solar y gafas de sol oscuras cuando esté al sol. [6] Las cremas con retinoides pueden ayudar a disminuir el riesgo de cáncer de piel. [6] Generalmente se requieren suplementos de vitamina D. [5] Si se produce cáncer de piel, se trata de la forma habitual. [6] La esperanza de vida de quienes padecen esta afección es aproximadamente 30 años menos de lo normal. [7]
La enfermedad afecta aproximadamente a 1 de cada 100.000 en todo el mundo. [3] Por regiones, afecta aproximadamente a 1 de cada 370 en la India, 1 de cada 20.000 en Japón, 1 de cada 250.000 personas en los Estados Unidos y 1 de cada 430.000 en Europa. [8] Ocurre con la misma frecuencia en hombres y mujeres. [9] El xeroderma pigmentoso fue descrito por primera vez en la década de 1870 por Moritz Kaposi . [5] [9] En 1882, Kaposi acuñó el término xeroderma pigmentoso para esta afección, en referencia a su característica piel seca y pigmentada. [9] A las personas con la enfermedad se les ha llamado "niños de la noche" o "niños de la luna". [10]
Los signos y síntomas del xeroderma pigmentoso pueden incluir: [ cita necesaria ]
Uno de los defectos más frecuentes en el xeroderma pigmentoso es un defecto genético autosómico recesivo en el que las enzimas reparadoras por escisión de nucleótidos (NER) están mutadas, lo que lleva a una reducción o eliminación de NER. [11] Si no se controla, el daño causado por la luz ultravioleta puede provocar mutaciones en el ADN de las células individuales. Las causas de las anomalías neurológicas no se conocen bien y no están relacionadas con la exposición a la luz ultravioleta. Las teorías más actuales sugieren que el daño oxidativo del ADN se genera durante el metabolismo normal en el sistema nervioso central, y que algunos tipos de este daño deben ser reparados por NER. [12]
Dado que la reparación del ADN está bajo control genético, puede mutar. Muchos trastornos genéticos, como el xeroderma pigmentoso (XP; MIM 278700), son causados por mutaciones en genes que reparan el ADN dañado. XP afecta el mecanismo que repara el daño de los rayos UV en el ADN de las células de la piel. Los afectados por el trastorno autosómico recesivo XP son extremadamente sensibles a la luz ultravioleta producida por el sol y desarrollan manchas pigmentadas, tumores y cáncer de piel con una exposición mínima. Las personas con XP tienen aproximadamente 1000 veces más probabilidades de desarrollar cáncer de piel que las personas sin el trastorno. [ cita necesaria ]
Los defectos moleculares en las células XP dan como resultado una inducción muy elevada de mutaciones en la piel expuesta al sol de los individuos afectados. Esta mayor frecuencia de mutaciones probablemente explica los cambios de pigmentación y los cánceres de piel. El examen de las mutaciones en el gen p53 en tumores de pacientes con XP revela mutaciones en p53 características de la exposición a los rayos UV en la mayoría de los tumores [13] Como ocurre con todos los trastornos genéticos, el asesoramiento genético y el apoyo psicológico son apropiados para que las familias analicen la probabilidad de que ocurran en el futuro. embarazos, sentimientos de aislamiento y preocupación por las perspectivas profesionales. No existe cura para el xeroderma pigmentoso. El destino más común de las personas con XP es la muerte prematura por cáncer.
La proteína XPA actúa durante NER como un andamio para el ensamblaje de otras proteínas reparadoras del ADN en los sitios de daño del ADN para garantizar la escisión adecuada del daño. [14]
La proteína XPB (ERCC3) se emplea para desenrollar la doble hélice del ADN después de que se reconoce inicialmente el daño en el ADN. Las mutaciones en el gen XPB (ERCC3) pueden provocar XP o XP combinado con el síndrome de Cockayne . [15]
La proteína XPC forma un complejo con la proteína RAD23B para formar el factor de reconocimiento de daños inicial en la reparación por escisión de nucleótidos genómicos globales (GG-NER). [16] Este complejo reconoce una amplia variedad de daños que desestabilizan termodinámicamente los dúplex de ADN. [ cita necesaria ]
La proteína XPD ( ERCC2 ), en combinación con el complejo de transcripción/reparación TFIIH que contiene helicasa XPB , se emplea para desenrollar el dúplex de ADN después de que se reconoce inicialmente el daño. Las mutaciones en el gen XPD (ERCC2) causan una variedad de síndromes; XP, tricotiodistrofia (TTD) o una combinación de XP y síndrome de Cockayne (XPCS). [17] [18] Tanto la tricotiodistrofia como el síndrome de Cockayne muestran características de envejecimiento prematuro, lo que sugiere una asociación entre la reparación deficiente del ADN y el envejecimiento prematuro (ver Teoría del envejecimiento del daño del ADN ).
XPE es una proteína heterodimérica compuesta de dos subunidades. La subunidad más grande DDB1 funciona principalmente como un componente central de los complejos de ubiquitina ligasa E3 basados en CUL4A y CUL4B . Los sustratos ubiquitinados por estos complejos incluyen proteínas empleadas en la reparación del ADN. [19]
La proteína XPF ( ERCC4 ) junto con la proteína ERCC1 forma un complejo generalmente denominado ERCC1-XPF. Este complejo separa la hélice del ADN por una corta distancia a cada lado del sitio del daño. Luego actúa como una endonucleasa para incidir la cadena de ADN dañada en el lado 5' del sitio dañado. [20] Las células mutantes con ERCC1-XPF deficiente no solo son defectuosas en NER, sino también en la reparación de roturas de doble cadena y entrecruzamientos entre cadenas.
La proteína XPG es una endonucleasa que corta el ADN durante la NER en el lado 3' del nucleótido dañado. Las mutaciones en el gen XPG ( ERCC5 ) pueden provocar XP solo, o en combinación con el síndrome de Cockayne (SC), o en combinación con el síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético letal infantil. [21]
Hay siete grupos de complementación, más una forma variante:
No existe cura para el trastorno; todo tratamiento es sintomático o preventivo. Los síntomas se pueden evitar o controlar evitando por completo la exposición a la luz solar, ya sea permaneciendo en el interior o usando ropa protectora y protector solar cuando se esté al aire libre. [22] La queratosis también se puede tratar mediante crioterapia o fluorouracilo . [4] En casos más graves de XP, incluso cantidades minúsculas de luz ultravioleta, por ejemplo, de ventanas cubiertas o bombillas fluorescentes, pueden ser muy peligrosas y desencadenar síntomas. [23]
El 10 de septiembre de 2020, Clinuvel Pharmaceuticals anunció que estaba investigando el uso de su fármaco estrella, Scenesse, aprobado por la FDA , como tratamiento potencial para aumentar la exposición a la luz sin dolor en pacientes con xeroderma pigmentoso. [24] [25] [26]
En los Estados Unidos , la probabilidad de que las personas con este trastorno sobrevivan hasta los 40 años puede llegar al 70% si nunca han estado expuestos a la luz solar en su vida. [27]
Si a una persona se le diagnostica temprano, no tiene síntomas neurológicos graves y toma medidas de precaución para evitar por completo cualquier exposición a la luz ultravioleta y la luz solar, es posible que pueda sobrevivir hasta la mediana edad. [ cita necesaria ]
Xeroderma pigmentosum fue descrito por primera vez en 1874 por Hebra y Moritz Kaposi . En 1882, Kaposi acuñó el término xeroderma pigmentoso para esta afección, en referencia a su característica piel seca y pigmentada. [ cita necesaria ]
El artículo de 1968 sobre XP escrito por James Cleaver demostró el vínculo entre el daño al ADN inducido por los rayos UV, la reparación defectuosa del ADN y el cáncer. [28]
Debido a que las personas con XP necesitan evitar estrictamente la luz solar, pero pueden salir por la noche, se les ha llamado hijos de la oscuridad , hijos de la noche y niños vampiros . Estos términos pueden considerarse despectivos. [29]
XP ha sido un elemento de la trama en varias obras de ficción. Uno de los temas comunes en las películas sobre XP es si los adolescentes con XP se arriesgarán a exponerse al sol en busca de una pareja romántica. [30]
Series de películas como Children of Darkness , una película dramática muda alemana que se estrenó en dos partes en los años 1921 y 1922 respectivamente, se encontraban entre algunas de las películas inicialmente populares que se hicieron sobre XP.
Otras películas, como la película dramática estadounidense de 1964 Della , protagonizada por Joan Crawford , Paul Burke , Charles Bickford y Diane Baker , dirigida por Robert Gist , que fue producida originalmente por Four Star Television como piloto de televisión para una serie propuesta de NBC llamada Royal Bay , También se basó en esta enfermedad de la piel .
El lado oscuro del sol , una película dramática estadounidense-yugoslava de 1988, fue dirigida por Božidar Nikolić y protagonizada por Brad Pitt en su primer papel protagónico como un joven en busca de una cura para su trastorno.
Los Otros , una películaestadounidense de terror psicológico de 2001 protagonizada por Nicole Kidman , presenta a dos niños, Anne y Nicholas, que deben evitar toda la luz solar debido a una rara enfermedad caracterizada por la fotosensibilidad .
Una película para televisión de CBS transmitida en 1994, Children of the Dark , se basó en la historia de la pareja de la vida real Jim y Kim Harrison, cuyas dos hijas tienen XP. [31] [32]
El libro para jóvenes adultos de Lurlene McDaniel How I Do Love Thee presenta la historia "Night Vision", en la que el protagonista, Brett, sobreviviente de leucemia , se enamora de una chica llamada Shayla que tiene XP.
Christopher Snow, el protagonista de la trilogía Moonlight Bay del novelista Dean Koontz , tiene XP y, por lo tanto, debe vivir la mayor parte de su vida durante la noche. Las dos primeras entradas de la trilogía, Fear Nothing y Seize the Night , se publicaron en 1998. La última entrada de la trilogía, titulada provisionalmente Ride the Storm , aún no se ha publicado en agosto de 2020. [33] [34]
La película dramática francesa de 2011 The Moon Child está basada en un niño de 13 años con XP, lo que le impide exponerse a la luz del día.
El documental de 2012 Sun Kissed explora el problema de XP en la Reserva Indígena Navajo y lo vincula con el legado genético de la Larga Caminata de los Navajo , cuando el pueblo navajo se vio obligado a mudarse a una nueva ubicación. [35] [36] [37]
El drama romántico vietnamita de 2016 Khúc hát mặt trời , basado en una película japonesa de 2006, Una canción al sol , cuenta la historia de una niña llamada Yến Phương con XP y el impacto de su enfermedad en su vida y sus relaciones, siguiendo la historia de Exposición accidental de Phương a la luz solar y posterior degeneración neurológica. [38]
Midnight Sun (película de 2018) es una película de drama romántico estadounidense de 2018 basada en la película japonesa de 2006 A Song to the Sun. La película fue dirigida por Scott Speer y escrita por Eric Kirsten, y está protagonizada por Bella Thorne, Patrick Schwarzenegger y Rob Riggle.
La investigación sobre XP ha tenido dos resultados principales: una mejor comprensión de la enfermedad en sí y también una mejor comprensión de los mecanismos biológicos normales implicados en la reparación del ADN. [28] La investigación sobre XP ha producido conocimientos que se han traducido en tratamientos y prevención del cáncer. [28]
