La tretinoína , también conocida como ácido transretinoico ( ATRA ) , es un medicamento utilizado para el tratamiento del acné y la leucemia promielocítica aguda . [8] [9] [10] Para el acné, se aplica sobre la piel en forma de crema, gel o ungüento. [10] Para la leucemia, se toma por vía oral durante un máximo de tres meses. [8] La tretinoína tópica es también la terapia con retinoides más investigada para el fotoenvejecimiento . [11]
Los efectos secundarios comunes cuando se usa como crema se limitan a la piel e incluyen enrojecimiento de la piel, descamación y sensibilidad al sol. [10] Cuando se usa por vía oral, los efectos secundarios incluyen dificultad para respirar , dolor de cabeza, entumecimiento, depresión, sequedad de la piel, picazón, caída del cabello, vómitos, dolores musculares y cambios en la visión. [8] Otros efectos secundarios graves incluyen recuentos elevados de glóbulos blancos y coágulos de sangre . [8] El uso durante el embarazo está contraindicado debido al riesgo de defectos de nacimiento. [8] [1] Pertenece a la familia de medicamentos retinoides . [9]
La tretinoína fue patentada en 1957 y aprobada para uso médico en 1962. [12] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [13] La tretinoína está disponible como medicamento genérico . [14] En 2021, fue el medicamento número 206 más recetado en los Estados Unidos, con más de 2 millones de recetas. [15] [16]
La tretinoína se usa más comúnmente para tratar el acné , [6] tanto inflamatorio como no inflamatorio. Múltiples estudios respaldan la eficacia de los retinoides tópicos en el tratamiento del acné vulgar. [17] [18] A veces se usa junto con otros medicamentos tópicos para el acné para mejorar su penetración. [19] Además de tratar el acné activo, los retinoides aceleran la resolución de la hiperpigmentación postinflamatoria inducida por el acné . [20] También es útil como terapia de mantenimiento para personas que han respondido bien a su tratamiento inicial, reduciendo el uso prolongado de antibióticos para el acné. [21]
El fotoenvejecimiento es el envejecimiento prematuro de la piel resultante de la exposición prolongada y repetida a la radiación solar. Las características del fotoenvejecimiento incluyen arrugas finas y gruesas, cambios en la pigmentación de la piel y pérdida de elasticidad. En la piel humana, los retinoides tópicos aumentan la producción de colágeno, inducen hiperplasia epidérmica y disminuyen la atipia de queratinocitos y melanocitos . La tretinoína tópica es la terapia con retinoides más investigada para el fotoenvejecimiento. [22] La tretinoína tópica se puede utilizar para el fotoenvejecimiento de leve a grave en personas de todo tipo de piel. Por lo general, se requieren varias semanas o meses de uso antes de que se aprecie una mejora. Aunque sólo se ha estudiado durante dos años, se podrá continuar indefinidamente. Un régimen de mantenimiento a largo plazo con una concentración más baja o una aplicación menos frecuente puede ser una alternativa al uso continuo. [23]
La tretinoína se usa para inducir la remisión en personas con leucemia promielocítica aguda (LPA) que tienen una mutación (la translocación t(15;17) que da lugar al gen de fusión PML::RARα). No se utiliza para terapia de mantenimiento. [5] [24] [25]
La evidencia es muy incierta acerca del efecto de la tretinoína además de la quimioterapia en pacientes con leucemia mieloide aguda no APL sobre la diarrea, las náuseas/vómitos y la toxicidad cardíaca de grados III/IV. Además, la tretinoína además de la quimioterapia probablemente produce poca o ninguna diferencia en la mortalidad, la recaída, el progreso, la mortalidad durante el ensayo y las infecciones de grado III/IV. [26]
La tretinoína tópica es solo para uso en la piel y no debe aplicarse en los ojos ni en los tejidos mucosos. Los efectos secundarios comunes incluyen irritación de la piel, enrojecimiento, hinchazón y ampollas. [6] Si la irritación es un problema, se puede considerar una disminución en la frecuencia de aplicación cada dos o cada tres noches, y la frecuencia de aplicación se puede aumentar a medida que mejora la tolerancia. La fina descamación de la piel que se observa a menudo se puede exfoliar suavemente con una toallita. Si es necesario, también se puede aplicar una crema hidratante facial no comedogénica. También puede ser útil retrasar la aplicación del retinoide durante al menos 20 minutos después de lavar y secar la cara. Los retinoides tópicos no son verdaderos medicamentos fotosensibilizantes, pero las personas que los usan han descrito síntomas de mayor sensibilidad al sol. Se cree que esto se debe al adelgazamiento del estrato córneo que conduce a una disminución de la barrera contra la exposición a la luz ultravioleta, así como a una mayor sensibilidad debido a la presencia de irritación cutánea. [27]
La forma oral del medicamento tiene advertencias en el recuadro sobre los riesgos del síndrome del ácido retinoico y la leucocitosis . [5]
Otros efectos secundarios importantes incluyen riesgo de trombosis , hipertensión intracraneal benigna en niños, niveles elevados de lípidos ( hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia ) y daño hepático. [5]
Hay muchos efectos secundarios importantes de este medicamento que incluyen malestar (66%), escalofríos (63%), hemorragia (60%), infecciones (58%), edema periférico (52%), dolor (37%), malestar en el pecho. (32%), edema (29%), coagulación intravascular diseminada (26%), aumento de peso (23%), reacciones en el lugar de la inyección (17%), anorexia (17%), disminución de peso (17%) y mialgia ( 14%). [5]
Los efectos secundarios respiratorios generalmente significan síndrome del ácido retinoico e incluyen trastornos del tracto respiratorio superior (63%), disnea (60%), insuficiencia respiratoria (26%), derrame pleural (20%), neumonía (14%), estertores (14%). ), y sibilancias espiratorias (14%), y muchos otros en menos del 10%. [5]
Alrededor del 23% de las personas que toman el medicamento han informado dolor de oído o sensación de plenitud en los oídos. [5]
Los trastornos gastrointestinales incluyen sangrado (34%), dolor abdominal (31%), diarrea (23%), estreñimiento (17%), dispepsia (14%) e hinchazón del vientre (11%) y muchos otros, menos del 10%. [5]
En el sistema cardiovascular, los efectos secundarios incluyen arritmias (23%), enrojecimiento (23%), hipotensión (14%), hipertensión (11%), flebitis (11%) e insuficiencia cardíaca (6%) y para el 3% de los pacientes. pacientes: paro cardíaco, infarto de miocardio, agrandamiento del corazón, soplo cardíaco, isquemia, accidente cerebrovascular, miocarditis, pericarditis, hipertensión pulmonar, miocardiopatía secundaria. [5]
En el sistema nervioso, los efectos secundarios incluyen mareos (20%), parestesias (17%), ansiedad (17%), insomnio (14%), depresión (14%), confusión (11%) y muchos otros en menos de 10% de frecuencia. [5]
En el sistema urinario, los efectos secundarios incluyen enfermedad renal crónica (11%) y varios otros con una frecuencia inferior al 10%. [5]
Para su uso en cáncer se desconoce su mecanismo de acción, pero a nivel celular, pruebas de laboratorio demuestran que la tretinoína obliga a las células APL a diferenciarse y evita que proliferen; en las personas hay evidencia de que obliga a los promielocitos cancerosos primarios a diferenciarse y madurar hasta convertirse en neutrófilos, lo que permite que las células normales repoblaran la médula ósea. [5] Un estudio reciente demostró que ATRA inhibe y degrada el PIN1 activo . [28]
Para su uso en el acné, la tretinoína (junto con otros retinoides) son derivados de la vitamina A que actúan uniéndose a dos familias de receptores nucleares dentro de los queratinocitos: los receptores del ácido retinoico (RAR) y los receptores del retinoide X (RXR). [20] Estos eventos contribuyen a la normalización de la queratinización folicular y a la disminución de la cohesividad de los queratinocitos , lo que resulta en una reducción de la oclusión folicular y la formación de microcomedones. [29] El complejo receptor de retinoides compite por las proteínas coactivadoras de AP-1, un factor de transcripción clave implicado en la inflamación. [20] Los retinoides también regulan negativamente la expresión del receptor tipo peaje (TLR)-2, que se ha implicado en la respuesta inflamatoria en el acné. [30] Además, la tretinoína y los retinoides pueden mejorar la penetración de otros medicamentos tópicos para el acné. [19]
La combinación de peróxido de benzoílo al 10% y luz da como resultado una degradación de más del 50% de la tretinoína en aproximadamente 2 horas y del 95% en 24 horas. [31] Esta falta de estabilidad en presencia de luz y agentes oxidantes ha llevado al desarrollo de nuevas formulaciones del fármaco. Cuando la tretinoína microencapsulada se expone al peróxido de benzoilo y a la luz, solo se produce una degradación del 1% en aproximadamente 4 horas y solo del 13% después de 24 horas. [32]
Además, los estudios han demostrado que la tretinoína desempeña un papel regulador en la transición G1/S de las células de neuroblastoma al influir en las actividades de quinasas clave. El análisis de enriquecimiento del sustrato quinasa reveló una mayor actividad de CDK5 y una reducción de la actividad de CDK2 durante la diferenciación neuronal inducida por tretinoína. [33] Esta alteración sugiere que la tretinoína influye en múltiples proteínas involucradas en la transición G1/S, lo que lleva a la coordinación de la detención del ciclo celular y la inhibición de la proliferación. Al extender la duración de la fase G1, la tretinoína permite que las células del neuroblastoma integren señales ambientales y respondan a señales de diferenciación, promoviendo su diferenciación y compromiso con destinos celulares especializados en lugar de una proliferación continua.
La tretinoína se sintetiza a partir del betacaroteno . El betacaroteno se escinde primero en betacaroteno 15-15'-monooxigenasa a través del doble enlace del sitio 1 oxidado a epóxido . El epóxido es atacado por agua para formar diol en el sitio 1. El NADH, como agente reductor, reduce el grupo alcohol a aldehídos. [34]
La tretinoína fue desarrollada conjuntamente para su uso en el acné por James Fulton y Albert Kligman cuando estaban en la Universidad de Pensilvania en la década de 1960. [35] [36] Los ensayos de fase I, los primeros realizados en sujetos humanos, se realizaron en reclusos de la prisión de Holmesburg durante un régimen prolongado de pruebas no terapéuticas y poco éticas en reclusos de Holmesburg . [37] [38] La Universidad de Pensilvania poseía la patente de Retin-A, que otorgó licencia a compañías farmacéuticas. [36]
El tratamiento de la leucemia promielocítica aguda fue introducido por primera vez en el Hospital Ruijin de Shanghai por Wang Zhenyi en un ensayo clínico de 1988. [39]
El origen del nombre tretinoína es incierto, [40] [41] aunque varias fuentes coinciden (una con probabilidad, [40] otra con certeza afirmada [42] ) en que probablemente proviene de trans- + retinoico [ácido] + -in , lo cual es plausible dado que la tretinoína es el isómero totalmente trans del ácido retinoico . El nombre isotretinoína es la misma raíz tretinoína más el prefijo iso- . En cuanto a la pronunciación, las siguientes variantes se aplican por igual tanto a la tretinoína como a la isotretinoína . Dado que el retinoico se pronuncia / ˌ r ɛ t ɪ ˈ n oʊ ɪ k / , [41] [42] [43] [44] es natural que / ˌ t r ɛ t ɪ ˈ n oʊ ɪ n / sea una pronunciación escuchada. Las transcripciones del diccionario también incluyen / ˌ t r ɪ ˈ t ɪ n oʊ ɪ n / ( tri- TIN -oh-in ) [41] [43] y / ˈ t r ɛ t ɪ n ɔɪ n / . [42] [44]
La tretinoína se ha explorado como tratamiento para la caída del cabello, potencialmente como una forma de aumentar la capacidad del minoxidil (al actuar como una enzima y acelerar la producción de sulfato de minoxidil) para penetrar en el cuero cabelludo, pero la evidencia es débil y contradictoria. [45] [46]
