A veces, el término antibiótico —literalmente "opuesto a la vida", de las raíces griegas ἀντι anti , "contra" y βίος bios , "vida"— se usa ampliamente para referirse a cualquier sustancia utilizada contra microbios , pero en el uso médico habitual, los antibióticos (como la penicilina ) son aquellos producidos naturalmente (por un microorganismo que lucha contra otro), mientras que los antibacterianos no antibióticos (como las sulfonamidas y los antisépticos ) son completamente sintéticos . Sin embargo, ambas clases tienen el mismo efecto de matar o prevenir el crecimiento de microorganismos, y ambas se incluyen en la quimioterapia antimicrobiana . Los "antibacterianos" incluyen bactericidas , bacteriostáticos , jabones antibacterianos y desinfectantes químicos , mientras que los antibióticos son una clase importante de antibacterianos utilizados más específicamente en medicina [6] y, a veces, en la alimentación del ganado .
Los antibióticos se han utilizado desde la antigüedad. Muchas civilizaciones utilizaban la aplicación tópica de pan mohoso, con muchas referencias a sus efectos beneficiosos que surgen del antiguo Egipto, Nubia , China , Serbia , Grecia y Roma. [7] La primera persona en documentar directamente el uso de mohos para tratar infecciones fue John Parkinson (1567-1650). Los antibióticos revolucionaron la medicina en el siglo XX. La quimioterapia antibiótica sintética como ciencia y el desarrollo de antibacterianos comenzaron en Alemania con Paul Ehrlich a fines de la década de 1880. [8] Alexander Fleming (1881-1955) descubrió la penicilina moderna en 1928, cuyo uso generalizado resultó significativamente beneficioso durante la guerra. La primera sulfonamida y el primer fármaco antibacteriano sistémicamente activo, Prontosil , fue desarrollado por un equipo de investigación dirigido por Gerhard Domagk en 1932 o 1933 en los Laboratorios Bayer del conglomerado IG Farben en Alemania. [9] [10] [11] Sin embargo, la eficacia y el fácil acceso a los antibióticos también han llevado a su uso excesivo [12] y algunas bacterias han desarrollado resistencia a ellos. [1] [13] [14] [15] La resistencia a los antimicrobianos (RAM), un proceso que ocurre naturalmente, es impulsada en gran medida por el mal uso y el uso excesivo de antimicrobianos. [16] [17] Sin embargo, al mismo tiempo, muchas personas en todo el mundo no tienen acceso a antimicrobianos esenciales. [17] La Organización Mundial de la Salud ha clasificado la RAM como una "amenaza grave generalizada [que] ya no es una predicción para el futuro, está sucediendo ahora mismo en todas las regiones del mundo y tiene el potencial de afectar a cualquier persona, de cualquier edad, en cualquier país". [18] Cada año, casi 5 millones de muertes están asociadas con la RAM a nivel mundial. [17] Las muertes globales atribuibles a la RAM ascendieron a 1,27 millones en 2019. [19]
Etimología
El término "antibiosis", que significa "contra la vida", fue introducido por el bacteriólogo francés Jean Paul Vuillemin como un nombre descriptivo del fenómeno exhibido por estos primeros fármacos antibacterianos. [8] [20] [21] La antibiosis se describió por primera vez en 1877 en bacterias cuando Louis Pasteur y Robert Koch observaron que un bacilo transportado por el aire podía inhibir el crecimiento de Bacillus anthracis . [20] [22] Estos fármacos fueron posteriormente rebautizados como antibióticos por Selman Waksman , un microbiólogo estadounidense, en 1947. [23]
El término antibiótico fue utilizado por primera vez en 1942 por Selman Waksman y sus colaboradores en artículos de revistas para describir cualquier sustancia producida por un microorganismo que es antagónica al crecimiento de otros microorganismos en alta dilución. [20] [24] Esta definición excluía las sustancias que matan bacterias pero que no son producidas por microorganismos (como los jugos gástricos y el peróxido de hidrógeno ). También excluía los compuestos antibacterianos sintéticos como las sulfonamidas . En el uso actual, el término "antibiótico" se aplica a cualquier medicamento que mate bacterias o inhiba su crecimiento, independientemente de si ese medicamento es producido por un microorganismo o no. [25] [26]
El término "antibiótico" deriva de anti + βιωτικός ( biōtikos ), "apto para la vida, vivaz", [27] que proviene de βίωσις ( biōsis ), "modo de vida", [28] y el de βίος ( bios ), "vida". [29] [30] El término "antibacteriano" deriva del griego ἀντί ( anti ), "contra" [31] + βακτήριον ( baktērion ), diminutivo de βακτηρία ( baktēria ), "bastón, bastón", [32] porque el primero Las bacterias por descubrir fueron en forma de varilla. [33]
Uso
Usos médicos
Los antibióticos se utilizan para tratar o prevenir infecciones bacterianas, [34] y, a veces, infecciones por protozoos . ( El metronidazol es eficaz contra varias enfermedades parasitarias ). Cuando se sospecha que una infección es responsable de una enfermedad pero no se ha identificado el patógeno responsable, se adopta una terapia empírica . [35] Esto implica la administración de un antibiótico de amplio espectro basado en los signos y síntomas presentados y se inicia en espera de los resultados de laboratorio que pueden tardar varios días. [34] [35]
Cuando ya se conoce o se ha identificado el microorganismo patógeno responsable, se puede iniciar el tratamiento definitivo , que suele consistir en el uso de un antibiótico de espectro reducido. La elección del antibiótico administrado también se basará en su coste. La identificación es de vital importancia, ya que puede reducir el coste y la toxicidad de la terapia antibiótica y también reducir la posibilidad de aparición de resistencia a los antimicrobianos. [35] Para evitar la cirugía, se pueden administrar antibióticos en la apendicitis aguda no complicada . [36]
El uso de antibióticos para la prevención secundaria de la enfermedad coronaria no está respaldado por la evidencia científica actual y, de hecho, puede aumentar la mortalidad cardiovascular, la mortalidad por todas las causas y la aparición de accidentes cerebrovasculares. [39]
Vías de administración
Existen muchas vías diferentes de administración para el tratamiento con antibióticos. Los antibióticos se toman generalmente por vía oral . En casos más graves, particularmente infecciones sistémicas profundas , los antibióticos se pueden administrar por vía intravenosa o por inyección. [1] [35] Cuando se accede fácilmente al sitio de la infección, los antibióticos se pueden administrar por vía tópica en forma de gotas para los ojos en la conjuntiva para la conjuntivitis o gotas para los oídos para las infecciones de oído y los casos agudos de oído de nadador . El uso tópico también es una de las opciones de tratamiento para algunas afecciones de la piel, incluido el acné y la celulitis . [40] Las ventajas de la aplicación tópica incluyen lograr una concentración alta y sostenida de antibiótico en el sitio de la infección; reducir el potencial de absorción sistémica y toxicidad, y se reducen los volúmenes totales de antibiótico requeridos, lo que también reduce el riesgo de mal uso de antibióticos. [41] Se ha informado que los antibióticos tópicos aplicados sobre ciertos tipos de heridas quirúrgicas reducen el riesgo de infecciones del sitio quirúrgico. [42] Sin embargo, existen ciertas causas generales de preocupación con la administración tópica de antibióticos. Puede ocurrir cierta absorción sistémica del antibiótico; La cantidad de antibiótico que se debe aplicar es difícil de dosificar con precisión y también existe la posibilidad de que se produzcan reacciones de hipersensibilidad local o dermatitis de contacto . [41] Se recomienda administrar antibióticos lo antes posible, especialmente en infecciones potencialmente mortales. Muchos servicios de urgencias cuentan con antibióticos en stock para este fin. [43]
Consumo global
El consumo de antibióticos varía ampliamente entre países. El informe de la OMS sobre la vigilancia del consumo de antibióticos publicado en 2018 analizó datos de 2015 de 65 países, medidos en dosis diarias definidas por cada 1000 habitantes por día. Mongolia tuvo el consumo más alto, con una tasa de 64,4. Burundi tuvo el más bajo, con 4,4. La amoxicilina y la amoxicilina/ácido clavulánico fueron los más consumidos. [44]
Efectos secundarios
Mensajes de promoción de la salud como éste alientan a los pacientes a hablar con su médico sobre la seguridad de usar antibióticos.
Los antibióticos se someten a pruebas para detectar posibles efectos negativos antes de su aprobación para uso clínico y, por lo general, se consideran seguros y bien tolerados. Sin embargo, algunos antibióticos se han asociado con una amplia gama de efectos secundarios adversos que van desde leves a muy graves según el tipo de antibiótico utilizado, los microbios a los que se dirigen y el paciente individual. [45] [46] Los efectos secundarios pueden reflejar las propiedades farmacológicas o toxicológicas del antibiótico o pueden implicar hipersensibilidad o reacciones alérgicas . [4] Los efectos adversos varían desde fiebre y náuseas hasta reacciones alérgicas importantes, incluidas fotodermatitis y anafilaxia . [47]
Los efectos secundarios comunes de los antibióticos orales incluyen diarrea , resultante de la alteración de la composición de especies en la flora intestinal , lo que resulta, por ejemplo, en el crecimiento excesivo de bacterias patógenas, como Clostridioides difficile . [48] Tomar probióticos durante el curso del tratamiento con antibióticos puede ayudar a prevenir la diarrea asociada a antibióticos. [49] Los antibacterianos también pueden afectar la flora vaginal y pueden conducir al crecimiento excesivo de especies de levadura del género Candida en el área vulvovaginal. [50] Los efectos secundarios adicionales pueden resultar de la interacción con otros medicamentos, como la posibilidad de daño al tendón por la administración de un antibiótico de quinolona con un corticosteroide sistémico . [51]
Algunos antibióticos también pueden dañar la mitocondria , un orgánulo derivado de bacterias que se encuentra en las células eucariotas, incluidas las humanas. [52] El daño mitocondrial causa estrés oxidativo en las células y se ha sugerido como un mecanismo para los efectos secundarios de las fluoroquinolonas . [53] También se sabe que afectan a los cloroplastos . [54]
Interacciones
Pastillas anticonceptivas
Existen pocos estudios bien controlados sobre si el uso de antibióticos aumenta el riesgo de falla de los anticonceptivos orales . [55] La mayoría de los estudios indican que los antibióticos no interfieren con las píldoras anticonceptivas , [56] como los estudios clínicos que sugieren que la tasa de falla de las píldoras anticonceptivas causada por antibióticos es muy baja (alrededor del 1%). [57] Las situaciones que pueden aumentar el riesgo de falla de los anticonceptivos orales incluyen el incumplimiento (no tomar la píldora), vómitos o diarrea. Los trastornos gastrointestinales o la variabilidad interpaciente en la absorción de anticonceptivos orales que afectan los niveles séricos de etinilestradiol en la sangre. [55] Las mujeres con irregularidades menstruales pueden tener un mayor riesgo de falla y se les debe recomendar que usen un método anticonceptivo de respaldo durante el tratamiento con antibióticos y durante una semana después de su finalización. Si se sospecha que existen factores de riesgo específicos del paciente para una eficacia anticonceptiva oral reducida, se recomienda un método anticonceptivo de respaldo. [55]
En los casos en los que se ha sugerido que los antibióticos afectan la eficacia de las píldoras anticonceptivas, como en el caso del antibiótico de amplio espectro rifampicina , estos casos pueden deberse a un aumento de las actividades de las enzimas hepáticas que provocan una mayor descomposición de los ingredientes activos de la píldora. [56] También se han sugerido efectos sobre la flora intestinal , que podrían dar lugar a una reducción de la absorción de estrógenos en el colon, pero dichas sugerencias han sido poco concluyentes y controvertidas. [58] [59] Los médicos han recomendado que se apliquen medidas anticonceptivas adicionales durante las terapias que utilizan antibióticos que se sospecha que interactúan con los anticonceptivos orales . [56] Se requieren más estudios sobre las posibles interacciones entre los antibióticos y las píldoras anticonceptivas (anticonceptivos orales), así como una evaluación cuidadosa de los factores de riesgo específicos de la paciente para el posible fallo de la píldora anticonceptiva oral antes de descartar la necesidad de un método anticonceptivo de respaldo. [55]
Alcohol
Pueden ocurrir interacciones entre el alcohol y ciertos antibióticos que pueden causar efectos secundarios y una disminución de la eficacia de la terapia con antibióticos. [60] [61] Si bien es poco probable que el consumo moderado de alcohol interfiera con muchos antibióticos comunes, existen tipos específicos de antibióticos con los que el consumo de alcohol puede causar efectos secundarios graves. [62] Por lo tanto, los posibles riesgos de efectos secundarios y la eficacia dependen del tipo de antibiótico administrado. [63]
El resultado exitoso de la terapia antimicrobiana con compuestos antibacterianos depende de varios factores. Estos incluyen los mecanismos de defensa del huésped , la ubicación de la infección y las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del antibacteriano. [65] La actividad bactericida de los antibacterianos puede depender de la fase de crecimiento bacteriano, y a menudo requiere una actividad metabólica continua y la división de las células bacterianas. [66] Estos hallazgos se basan en estudios de laboratorio, y en entornos clínicos también se ha demostrado que eliminan la infección bacteriana. [65] [67] Dado que la actividad de los antibacterianos depende con frecuencia de su concentración, [68] la caracterización in vitro de la actividad antibacteriana comúnmente incluye la determinación de la concentración inhibitoria mínima y la concentración bactericida mínima de un antibacteriano. [65] [69]
Para predecir el resultado clínico, la actividad antimicrobiana de un antibacteriano generalmente se combina con su perfil farmacocinético , y se utilizan varios parámetros farmacológicos como marcadores de la eficacia del fármaco. [70]
Desde los primeros esfuerzos pioneros de Howard Florey y Chain en 1939, la importancia de los antibióticos, incluidos los antibacterianos, para la medicina ha llevado a una intensa investigación para producir antibacterianos a gran escala. Después de la selección de antibacterianos contra una amplia gama de bacterias , la producción de los compuestos activos se lleva a cabo mediante fermentación , generalmente en condiciones fuertemente aeróbicas. [81]
La resistencia a los antimicrobianos (RAM o RA) es un proceso que ocurre de manera natural. [16] La RAM es impulsada en gran medida por el mal uso y el uso excesivo de antimicrobianos. [17] Sin embargo, al mismo tiempo, muchas personas en todo el mundo no tienen acceso a antimicrobianos esenciales. [17] La aparición de bacterias resistentes a los antibióticos es un fenómeno común causado principalmente por el uso excesivo o incorrecto. Representa una amenaza para la salud a nivel mundial. [82] [83] Cada año, casi 5 millones de muertes están asociadas con la RAM a nivel mundial. [17]
La aparición de resistencia refleja a menudo procesos evolutivos que tienen lugar durante la terapia con antibióticos. El tratamiento con antibióticos puede seleccionar cepas bacterianas con capacidad fisiológica o genéticamente mejorada para sobrevivir a altas dosis de antibióticos. En determinadas condiciones, puede dar lugar a un crecimiento preferencial de bacterias resistentes, mientras que el fármaco inhibe el crecimiento de bacterias susceptibles. [84] Por ejemplo, en 1943, el experimento de Luria-Delbrück demostró la selección antibacteriana de cepas que habían adquirido previamente genes de resistencia antibacteriana . [85] Los antibióticos como la penicilina y la eritromicina, que solían tener una gran eficacia contra muchas especies y cepas bacterianas, se han vuelto menos eficaces debido al aumento de la resistencia de muchas cepas bacterianas. [86]
La resistencia puede tomar la forma de biodegradación de productos farmacéuticos, como las bacterias del suelo que degradan la sulfametazina y que se introducen en la sulfametazina a través de las heces de cerdo medicadas. [87]
La supervivencia de las bacterias a menudo es resultado de una resistencia hereditaria, [88] pero el crecimiento de la resistencia a los antibacterianos también ocurre a través de la transferencia horizontal de genes . Es más probable que la transferencia horizontal ocurra en lugares de uso frecuente de antibióticos. [89]
La resistencia a los antibacterianos puede suponer un coste biológico, reduciendo así la aptitud de las cepas resistentes, lo que puede limitar la propagación de bacterias resistentes a los antibacterianos, por ejemplo, en ausencia de compuestos antibacterianos. Sin embargo, mutaciones adicionales pueden compensar este coste de aptitud y pueden ayudar a la supervivencia de estas bacterias. [90]
Los datos paleontológicos muestran que tanto los antibióticos como la resistencia a los antibióticos son compuestos y mecanismos antiguos. [91] Los objetivos antibióticos útiles son aquellos cuyas mutaciones afectan negativamente a la reproducción o viabilidad bacteriana. [92]
Existen varios mecanismos moleculares de resistencia antibacteriana. La resistencia antibacteriana intrínseca puede ser parte de la composición genética de las cepas bacterianas. [93] [94] Por ejemplo, un objetivo antibiótico puede estar ausente del genoma bacteriano . La resistencia adquirida resulta de una mutación en el cromosoma bacteriano o la adquisición de ADN extracromosómico. [93] Las bacterias productoras de antibacterianos han desarrollado mecanismos de resistencia que han demostrado ser similares a, y pueden haber sido transferidos a, cepas resistentes a antibacterianos. [95] [96] La propagación de la resistencia antibacteriana a menudo ocurre a través de la transmisión vertical de mutaciones durante el crecimiento y por recombinación genética de ADN por intercambio genético horizontal . [88] Por ejemplo, los genes de resistencia antibacteriana pueden intercambiarse entre diferentes cepas o especies bacterianas a través de plásmidos que llevan estos genes de resistencia. [88] [97] Los plásmidos que llevan varios genes de resistencia diferentes pueden conferir resistencia a múltiples antibacterianos. [97] También puede producirse resistencia cruzada a varios antibacterianos cuando un mecanismo de resistencia codificado por un único gen transmite resistencia a más de un compuesto antibacteriano. [97]
Las cepas y especies resistentes a los antibacterianos, a veces denominadas "superbacterias", contribuyen ahora a la aparición de enfermedades que, durante un tiempo, estaban bien controladas. Por ejemplo, las cepas bacterianas emergentes que causan tuberculosis que son resistentes a tratamientos antibacterianos previamente eficaces plantean muchos desafíos terapéuticos. Cada año, se estima que ocurren casi medio millón de nuevos casos de tuberculosis resistente a múltiples fármacos (TB-MDR) en todo el mundo. [98] Por ejemplo, NDM-1 es una enzima recientemente identificada que transmite resistencia bacteriana a una amplia gama de antibacterianos betalactámicos . [99] La Agencia de Protección de la Salud del Reino Unido ha declarado que "la mayoría de los aislamientos con la enzima NDM-1 son resistentes a todos los antibióticos intravenosos estándar para el tratamiento de infecciones graves". [100] El 26 de mayo de 2016, se identificó una " superbacteria " de E. coli en los Estados Unidos resistente a la colistina , el antibiótico de "última línea de defensa" . [101] [102]
En los últimos años, incluso las bacterias anaeróbicas, históricamente consideradas menos preocupantes en términos de resistencia, han demostrado altas tasas de resistencia a los antibióticos, en particular Bacteroides , para el cual se ha informado que las tasas de resistencia a la penicilina superan el 90%. [103]
Mal uso
Este cartel de la campaña "Get Smart" de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU., destinado a ser utilizado en consultorios médicos y otros centros de atención médica, advierte que los antibióticos no funcionan para enfermedades virales como el resfriado común.
Según The ICU Book , "la primera regla de los antibióticos es tratar de no usarlos, y la segunda regla es tratar de no usar demasiados". [104] El tratamiento antibiótico inadecuado y el uso excesivo de antibióticos han contribuido a la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos. Sin embargo, el daño potencial de los antibióticos se extiende más allá de la selección de resistencia a los antimicrobianos y su uso excesivo se asocia con efectos adversos para los propios pacientes, vistos más claramente en pacientes gravemente enfermos en unidades de cuidados intensivos . [105] La autoprescripción de antibióticos es un ejemplo de mal uso. [106] Muchos antibióticos se prescriben con frecuencia para tratar síntomas o enfermedades que no responden a los antibióticos o que es probable que se resuelvan sin tratamiento. Además, se prescriben antibióticos incorrectos o subóptimos para ciertas infecciones bacterianas. [45] [106] El uso excesivo de antibióticos, como la penicilina y la eritromicina, se ha asociado con la aparición de resistencia a los antibióticos desde la década de 1950. [86] [107] El uso generalizado de antibióticos en los hospitales también se ha asociado con aumentos en las cepas y especies bacterianas que ya no responden al tratamiento con los antibióticos más comunes. [107]
Las formas más comunes de abuso de antibióticos incluyen el uso excesivo de antibióticos profilácticos en viajeros y la falta de prescripción de la dosis correcta de antibióticos por parte de los profesionales médicos en función del peso del paciente y su historial de uso previo. Otras formas de abuso incluyen no tomar todo el tratamiento prescrito con antibióticos, dosis y administración incorrectas o no descansar lo suficiente para recuperarse. Un tratamiento antibiótico inadecuado, por ejemplo, es su prescripción para tratar infecciones virales como el resfriado común . Un estudio sobre infecciones del tracto respiratorio encontró que "los médicos tenían más probabilidades de prescribir antibióticos a pacientes que parecían esperarlos". [108] Las intervenciones multifactoriales dirigidas tanto a los médicos como a los pacientes pueden reducir la prescripción inadecuada de antibióticos. [109] [110] La falta de pruebas de diagnóstico rápido en el punto de atención, en particular en entornos con recursos limitados, se considera uno de los impulsores del abuso de antibióticos. [111]
Varias organizaciones interesadas en la resistencia a los antimicrobianos están haciendo lobby para eliminar el uso innecesario de antibióticos. [106] Los problemas del mal uso y el uso excesivo de antibióticos han sido abordados mediante la formación del Grupo de Trabajo Interinstitucional de los Estados Unidos sobre Resistencia a los Antimicrobianos. Este grupo de trabajo tiene como objetivo abordar activamente la resistencia a los antimicrobianos y está coordinado por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos , la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y los Institutos Nacionales de Salud , así como otras agencias de los Estados Unidos. [112] Un grupo de campaña de una organización no gubernamental es Keep Antibiotics Working . [113] En Francia, una campaña gubernamental "Los antibióticos no son automáticos" comenzó en 2002 y condujo a una marcada reducción de las prescripciones innecesarias de antibióticos, especialmente en niños. [114]
La aparición de resistencia a los antibióticos ha provocado restricciones en su uso en el Reino Unido en 1970 (informe Swann 1969), y la Unión Europea ha prohibido el uso de antibióticos como agentes promotores del crecimiento desde 2003. [115] Además, varias organizaciones (incluida la Organización Mundial de la Salud, la Academia Nacional de Ciencias y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. ) han abogado por restringir la cantidad de uso de antibióticos en la producción animal de alimentos. [116] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] Sin embargo, comúnmente hay retrasos en las acciones regulatorias y legislativas para limitar el uso de antibióticos, atribuibles en parte a la resistencia contra dicha regulación por parte de las industrias que usan o venden antibióticos, y al tiempo requerido para la investigación para probar los vínculos causales entre su uso y la resistencia a ellos. Se propusieron dos proyectos de ley federales (S.742 [117] y HR 2562 [118] ) destinados a eliminar gradualmente el uso no terapéutico de antibióticos en animales de alimentos de los EE. UU., pero no se aprobaron. [117] [118] Estos proyectos de ley fueron respaldados por organizaciones médicas y de salud pública, incluidas la Asociación Estadounidense de Enfermeras Holísticas, la Asociación Médica Estadounidense y la Asociación Estadounidense de Salud Pública . [119] [120]
A pesar de las promesas de las empresas alimentarias y los restaurantes de reducir o eliminar la carne procedente de animales tratados con antibióticos, la compra de antibióticos para su uso en animales de granja ha ido aumentando cada año. [121]
El uso de antibióticos en la cría de animales se ha extendido. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) planteó en 1977 la cuestión de la aparición de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos debido al uso de antibióticos en el ganado. En marzo de 2012, el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito Sur de Nueva York, al pronunciarse en una demanda interpuesta por el Consejo de Defensa de los Recursos Naturales y otros, ordenó a la FDA revocar las aprobaciones para el uso de antibióticos en el ganado, lo que violaba las normas de la FDA. [122]
Los estudios han demostrado que los conceptos erróneos comunes sobre la eficacia y la necesidad de los antibióticos para tratar enfermedades leves comunes contribuyen a su uso excesivo. [123] [124]
Otras formas de daño asociado a los antibióticos incluyen anafilaxia , toxicidad de medicamentos, más notablemente daño renal y hepático, y superinfecciones con organismos resistentes. También se sabe que los antibióticos afectan la función mitocondrial , [125] y esto puede contribuir a la falla bioenergética de las células inmunes observada en la sepsis . [126] También alteran el microbioma del intestino, los pulmones y la piel, [127] lo que puede estar asociado con efectos adversos como la diarrea asociada a Clostridioides difficile . Si bien los antibióticos pueden salvar vidas claramente en pacientes con infecciones bacterianas, su uso excesivo, especialmente en pacientes donde las infecciones son difíciles de diagnosticar, puede provocar daños a través de múltiples mecanismos. [105]
Historia
Antes de principios del siglo XX, los tratamientos para las infecciones se basaban principalmente en el folclore medicinal . Hace más de 2000 años se describieron mezclas con propiedades antimicrobianas que se usaban en tratamientos de infecciones. [128] Muchas culturas antiguas, incluidos los antiguos egipcios y griegos , usaban materiales vegetales y de moho especialmente seleccionados para tratar infecciones . [129] [130] Se encontró que las momias nubias estudiadas en la década de 1990 contenían niveles significativos de tetraciclina . Se conjetura que la cerveza elaborada en ese momento había sido la fuente. [131]
El uso de antibióticos en la medicina moderna comenzó con el descubrimiento de antibióticos sintéticos derivados de colorantes. [8] [132] [11] [133] [9] Se ha demostrado que varios aceites esenciales tienen propiedades antimicrobianas. [134] Junto con esto, las plantas de las que se han derivado estos aceites se pueden utilizar como agentes antimicrobianos de nicho. [135]
Antibióticos sintéticos derivados de colorantes
La arsfenamina, también conocida como salvarsán, fue descubierta en 1907 por Paul Ehrlich.
La quimioterapia antibiótica sintética como ciencia y el desarrollo de antibacterianos comenzaron en Alemania con Paul Ehrlich a fines de la década de 1880. [8] Ehrlich notó que ciertos tintes coloreaban células humanas, animales o bacterianas, mientras que otros no. Luego propuso la idea de que podría ser posible crear sustancias químicas que actuaran como un fármaco selectivo que se uniría a las bacterias y las mataría sin dañar al huésped humano. Después de analizar cientos de tintes contra varios organismos, en 1907, descubrió un fármaco medicinalmente útil, el primer compuesto organoarsénico antibacteriano sintético, el salvarsán , [8] [132] [11] ahora llamado arsfenamina.
Esto anunció la era del tratamiento antibacteriano que comenzó con el descubrimiento de una serie de antibióticos sintéticos derivados del arsénico por Alfred Bertheim y Ehrlich en 1907. [133] [9] Ehrlich y Bertheim habían experimentado con varios productos químicos derivados de tintes para tratar la tripanosomiasis en ratones y la infección por espiroquetas en conejos. Si bien sus primeros compuestos eran demasiado tóxicos, Ehrlich y Sahachiro Hata , un bacteriólogo japonés que trabajaba con Ehrlich en la búsqueda de un fármaco para tratar la sífilis , lograron el éxito con el compuesto número 606 en su serie de experimentos. En 1910, Ehrlich y Hata anunciaron su descubrimiento, al que llamaron fármaco "606", en el Congreso de Medicina Interna en Wiesbaden . [136] La empresa Hoechst comenzó a comercializar el compuesto hacia fines de 1910 con el nombre de Salvarsan, ahora conocido como arsfenamina . [136] El fármaco se utilizó para tratar la sífilis en la primera mitad del siglo XX. En 1908, Ehrlich recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus contribuciones a la inmunología . [137] Hata fue nominado para el Premio Nobel de Química en 1911 y para el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1912 y 1913. [138]
Desde finales del siglo XIX se han observado casos de inhibición del crecimiento de otros microorganismos por parte de algunos microorganismos. Estas observaciones de antibiosis entre microorganismos condujeron al descubrimiento de antibacterianos naturales. Louis Pasteur observó que "si pudiéramos intervenir en el antagonismo observado entre algunas bacterias, esto ofrecería quizás las mayores esperanzas para la terapéutica". [142]
En 1874, el médico Sir William Roberts observó que los cultivos del moho Penicillium glaucum que se utiliza en la elaboración de algunos tipos de queso azul no mostraban contaminación bacteriana. [143]
En 1895 Vincenzo Tiberio , médico italiano, publicó un artículo sobre el poder antibacteriano de algunos extractos de moho. [144]
En 1897, el estudiante de doctorado Ernest Duchesne presentó una disertación, " Contribución al estudio de la competencia vital en los microorganismos: antagonismo entre las humedades y los microbios " (Contribución al estudio de la competencia vital en los microorganismos: antagonismo entre mohos y microbios), [145] el primer trabajo académico conocido que considera las capacidades terapéuticas de los mohos resultantes de su actividad antimicrobiana. En su tesis, Duchesne propuso que las bacterias y los mohos participan en una batalla perpetua por la supervivencia. Duchesne observó que E. coli fue eliminada por Penicillium glaucum cuando ambos crecieron en el mismo cultivo. También observó que cuando inoculó animales de laboratorio con dosis letales de bacilos tifoideos junto con Penicillium glaucum , los animales no contrajeron la fiebre tifoidea. El servicio militar de Duchesne después de obtener su título le impidió realizar más investigaciones. [146] Duchesne murió de tuberculosis , una enfermedad que ahora se trata con antibióticos. [146]
En 1928, Sir Alexander Fleming postuló la existencia de la penicilina , una molécula producida por ciertos mohos que mata o detiene el crecimiento de ciertos tipos de bacterias. Fleming estaba trabajando en un cultivo de bacterias causantes de enfermedades cuando notó las esporas de un moho verde, Penicillium rubens , [147] en una de sus placas de cultivo . Observó que la presencia del moho mataba o impedía el crecimiento de las bacterias. [148] Fleming postuló que el moho debe secretar una sustancia antibacteriana, a la que llamó penicilina en 1928. Fleming creía que sus propiedades antibacterianas podrían explotarse para la quimioterapia. Inicialmente caracterizó algunas de sus propiedades biológicas e intentó utilizar una preparación cruda para tratar algunas infecciones, pero no pudo continuar con su desarrollo sin la ayuda de químicos capacitados. [149] [150]
Ernst Chain , Howard Florey y Edward Abraham lograron purificar la primera penicilina, la penicilina G , en 1942, pero no se volvió ampliamente disponible fuera del ejército aliado antes de 1945. Más tarde, Norman Heatley desarrolló la técnica de extracción inversa para purificar eficientemente la penicilina a granel. La estructura química de la penicilina fue propuesta por primera vez por Abraham en 1942 [151] y luego confirmada por Dorothy Crowfoot Hodgkin en 1945. La penicilina purificada mostró una potente actividad antibacteriana contra una amplia gama de bacterias y tuvo baja toxicidad en humanos. Además, su actividad no fue inhibida por componentes biológicos como el pus, a diferencia de las sulfonamidas sintéticas . (ver más abajo) El desarrollo de la penicilina condujo a un renovado interés en la búsqueda de compuestos antibióticos con eficacia y seguridad similares. [152] Por su exitoso desarrollo de la penicilina, que Fleming había descubierto accidentalmente pero no pudo desarrollar él mismo, como fármaco terapéutico, Chain y Florey compartieron el Premio Nobel de Medicina de 1945 con Fleming. [153]
Florey atribuyó a René Dubos el mérito de haber sido pionero en la búsqueda deliberada y sistemática de compuestos antibacterianos, lo que había llevado al descubrimiento de la gramicidina y había revivido la investigación de Florey sobre la penicilina. [154] En 1939, coincidiendo con el inicio de la Segunda Guerra Mundial , Dubos había informado del descubrimiento del primer antibiótico de origen natural, la tirotricina , un compuesto de 20% de gramicidina y 80% de tirocidina , de Bacillus brevis . Fue uno de los primeros antibióticos fabricados comercialmente y fue muy eficaz en el tratamiento de heridas y úlceras durante la Segunda Guerra Mundial. [154] Sin embargo, la gramicidina no podía utilizarse sistémicamente debido a su toxicidad. La tirocidina también resultó demasiado tóxica para su uso sistémico. Los resultados de investigación obtenidos durante ese período no se compartieron entre el Eje y las potencias aliadas durante la Segunda Guerra Mundial y el acceso fue limitado durante la Guerra Fría . [155]
Finales del siglo XX
A mediados del siglo XX, el número de nuevas sustancias antibióticas introducidas para uso médico aumentó significativamente. Entre 1935 y 1968, se introdujeron 12 nuevas clases. Sin embargo, después de esto, el número de nuevas clases disminuyó notablemente, y entre 1969 y 2003 solo se introdujeron dos nuevas clases. [156]
Tubería de antibióticos
Tanto la OMS como la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos informan que la débil línea de antibióticos no se corresponde con la creciente capacidad de las bacterias para desarrollar resistencia. [157] [158] El informe de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos señaló que el número de nuevos antibióticos aprobados para su comercialización por año había estado disminuyendo e identificó siete antibióticos contra los bacilos gramnegativos que actualmente se encuentran en ensayos clínicos de fase 2 o fase 3. Sin embargo, estos medicamentos no abordaban todo el espectro de resistencia de los bacilos gramnegativos. [159] [160] Según la OMS, cincuenta y una nuevas entidades terapéuticas (antibióticos, incluidas combinaciones) se encuentran en ensayos clínicos de fase 1 a 3 a partir de mayo de 2017. [157] Los antibióticos dirigidos a patógenos grampositivos resistentes a múltiples fármacos siguen siendo una alta prioridad. [161] [157]
En los últimos siete años, se ha autorizado la comercialización de algunos antibióticos. La cefalosporina ceftarolina y los lipoglicopéptidos oritavancina y telavancina han sido aprobados para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y de las estructuras cutáneas y neumonía bacteriana adquirida en la comunidad. [162] El lipoglicopéptido dalbavancina y la oxazolidinona tedizolid también han sido aprobados para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y de las estructuras cutáneas. El primero de una nueva clase de antibióticos macrocíclicos de espectro reducido , la fidaxomicina, ha sido aprobado para el tratamiento de la colitis por C. difficile . [162] También se han aprobado nuevas combinaciones de inhibidores de la cefalosporina y la lactamasa, como la ceftazidima-avibactam y la ceftolozano-avibactam para infecciones complicadas del tracto urinario y la infección intraabdominal. [162]
Ceftazidima / avibactam (ceftazidima/NXL104): combinación de cefalosporina antipseudomonas/inhibidor de la β-lactamasa (inhibidor de la síntesis de la pared celular). [164] Aprobado por la FDA el 25 de febrero de 2015.
Ceftarolina /avibactam (CPT-avibactam; ceftarolina/NXL104): combinación de cefalosporina anti- MRSA e inhibidor de la β-lactamasa (inhibidor de la síntesis de la pared celular). [ cita requerida ]
Imipenem /relebactam: combinación de carbapenem e inhibidor de la β-lactamasa (inhibidor de la síntesis de la pared celular). [164] Aprobado por la FDA el 16 de julio de 2019.
Meropenem/vaborbactam : combinación de carbapenem e inhibidor de la β-lactamasa (inhibidor de la síntesis de la pared celular). [164] Aprobado por la FDA el 29 de agosto de 2017.
Delafloxacino : quinolona (inhibidor de la síntesis de ADN). [164] Aprobado por la FDA el 19 de junio de 2017.
Eravaciclina (TP-434): derivado sintético de la tetraciclina (inhibidor de la síntesis de proteínas dirigido a los ribosomas bacterianos). [164] Aprobado por la FDA el 27 de agosto de 2018.
Omadaciclina : derivado semisintético de la tetraciclina (inhibidor de la síntesis de proteínas dirigido a los ribosomas bacterianos). [164] Aprobado por la FDA el 2 de octubre de 2018.
Lefamulina : antibiótico pleuromutilina. [164] Aprobado por la FDA el 19 de agosto de 2019.
Brilacidina (PMX-30063): proteína mimética de defensa peptídica (alteración de la membrana celular). En fase 2. [ cita requerida ]
Zosurabalpin (RG-6006): inhibidor del transporte de lipopolisacáridos. En fase 1. [165] [166]
Entre las posibles mejoras se incluye la aclaración de las normas de la FDA sobre los ensayos clínicos. Además, los incentivos económicos adecuados podrían persuadir a las compañías farmacéuticas a invertir en esta iniciativa. [160] En los EE.UU., se introdujo la Ley de Desarrollo de Antibióticos para Avanzar en el Tratamiento de Pacientes (ADAPT, por sus siglas en inglés) con el objetivo de acelerar el desarrollo de fármacos antibióticos para combatir la creciente amenaza de las "superbacterias". En virtud de esta ley, la FDA puede aprobar antibióticos y antimicóticos para tratar infecciones potencialmente mortales basándose en ensayos clínicos más pequeños. El CDC supervisará el uso de antibióticos y la resistencia emergente, y publicará los datos. El proceso de etiquetado de antibióticos de la FDA, "Criterios de interpretación de las pruebas de susceptibilidad para organismos microbianos" o "puntos de corte", proporcionará datos precisos a los profesionales sanitarios. [167] Según Allan Coukell, director senior de programas de salud en The Pew Charitable Trusts, "Al permitir que los desarrolladores de fármacos confíen en conjuntos de datos más pequeños y aclarar la autoridad de la FDA para tolerar un mayor nivel de incertidumbre para estos fármacos al hacer un cálculo de riesgo/beneficio, ADAPT haría que los ensayos clínicos fueran más factibles". [168]
Reposición de la cartera de antibióticos y desarrollo de otras terapias nuevas
Debido a que las cepas bacterianas resistentes a los antibióticos continúan surgiendo y propagándose, existe una necesidad constante de desarrollar nuevos tratamientos antibacterianos. Las estrategias actuales incluyen enfoques tradicionales basados en la química, como el descubrimiento de fármacos basado en productos naturales , [169] [170] enfoques más nuevos basados en la química, como el diseño de fármacos , [171] [172] enfoques tradicionales basados en la biología, como la terapia de inmunoglobulina , [173] [174] y enfoques basados en la biología experimental, como la terapia con fagos , [175] [176] trasplantes de microbiota fecal , [173] [177] tratamientos basados en ARN antisentido , [173] [174] y tratamientos basados en CRISPR-Cas9 . [173] [174] [178]
Descubrimiento de antibióticos basados en productos naturales
Se están estudiando bacterias, hongos, plantas, animales y otros organismos en la búsqueda de nuevos antibióticos. [170]
La mayoría de los antibióticos en uso actual son productos naturales o derivados de productos naturales, [170] [179] y se están examinando extractos bacterianos , [180] [181] fúngicos , [169] [182] vegetales [183] [184 ] [185] [186] y animales [169] [187] en la búsqueda de nuevos antibióticos. Los organismos pueden seleccionarse para pruebas basándose en fundamentos ecológicos , etnomédicos , genómicos o históricos . [170] Las plantas medicinales , por ejemplo, se examinan sobre la base de que son utilizadas por curanderos tradicionales para prevenir o curar infecciones y, por lo tanto, pueden contener compuestos antibacterianos. [188] [189] Además, las bacterias del suelo se examinan sobre la base de que, históricamente, han sido una fuente muy rica de antibióticos (con un 70 a 80% de los antibióticos en uso actual derivados de los actinomicetos ). [170] [190]
Los productos naturales también pueden ser analizados por su capacidad para suprimir los factores de virulencia bacterianos . Los factores de virulencia son moléculas, estructuras celulares y sistemas reguladores que permiten a las bacterias evadir las defensas inmunitarias del cuerpo (p. ej. , ureasa , estafiloxantina ), moverse hacia, unirse a y/o invadir células humanas (p. ej., pili tipo IV , adhesinas , internalinas ), coordinar la activación de genes de virulencia (p. ej. , detección de quórum ) y causar enfermedades (p. ej., exotoxinas ). [173] [186] [195] [196] [197] Entre los ejemplos de productos naturales con actividad antivirulenta se incluyen el flavonoide galato de epigalocatequina (que inhibe la listeriolisina O ), [195] la quinona tetrangomicina (que inhibe la estafiloxantina), [196] y el sesquiterpeno zerumbona (que inhibe la motilidad de Acinetobacter baumannii ). [198]
Terapia con inmunoglobulina
Los anticuerpos ( inmunoglobulina antitetánica ) se han utilizado en el tratamiento y la prevención del tétanos desde la década de 1910, [199] y este enfoque sigue siendo una forma útil de controlar las enfermedades bacterianas. El anticuerpo monoclonal bezlotoxumab , por ejemplo, ha sido aprobado por la FDA y la EMA de EE. UU. para la infección recurrente por Clostridioides difficile , y otros anticuerpos monoclonales están en desarrollo (por ejemplo, AR-301 para el tratamiento complementario de la neumonía asociada a la ventilación mecánica por S. aureus ). Los tratamientos con anticuerpos actúan uniéndose a las exotoxinas bacterianas y otros factores de virulencia y neutralizándolos. [173] [174]
Terapia con fagos
Fago que inyecta su genoma en una bacteria. Se produce la replicación viral y la lisis de la célula bacteriana. [200]
La terapia con fagos se está investigando como un método para tratar cepas de bacterias resistentes a los antibióticos. La terapia con fagos implica infectar patógenos bacterianos con virus . Los bacteriófagos y sus rangos de hospedadores son extremadamente específicos para ciertas bacterias, por lo tanto, a diferencia de los antibióticos, no alteran la microbiota intestinal del organismo hospedador . [201] Los bacteriófagos, también conocidos como fagos, infectan y matan bacterias principalmente durante los ciclos líticos. [201] [200] Los fagos insertan su ADN en la bacteria, donde se transcribe y se usa para hacer nuevos fagos, después de lo cual la célula se lisará, liberando nuevos fagos que pueden infectar y destruir más bacterias de la misma cepa. [200] La alta especificidad de los fagos protege a las bacterias "buenas" de la destrucción. [202]
Sin embargo, el uso de bacteriófagos también tiene algunas desventajas. Los bacteriófagos pueden albergar factores de virulencia o genes tóxicos en sus genomas y, antes de su uso, puede ser prudente identificar genes con similitudes con factores de virulencia o toxinas conocidos mediante secuenciación genómica. Además, la administración oral e intravenosa de fagos para la erradicación de infecciones bacterianas plantea un riesgo de seguridad mucho mayor que la aplicación tópica. Además, existe la preocupación adicional de respuestas inmunitarias inciertas a estos grandes cócteles antigénicos. [ cita requerida ]
Existen considerables obstáculos regulatorios que deben superarse para tales terapias. [201] A pesar de los numerosos desafíos, el uso de bacteriófagos como reemplazo de agentes antimicrobianos contra patógenos MDR que ya no responden a los antibióticos convencionales sigue siendo una opción atractiva. [201] [203]
Trasplantes de microbiota fecal
Los trasplantes de microbiota fecal son un tratamiento experimental para la infección por C. difficile . [173]
Los trasplantes de microbiota fecal implican la transferencia de la microbiota intestinal completa de un donante humano sano (en forma de heces ) a pacientes con infección por C. difficile . Aunque este procedimiento no ha sido aprobado oficialmente por la FDA de EE. UU ., su uso está permitido bajo ciertas condiciones en pacientes con infección por C. difficile resistente a los antibióticos . Las tasas de curación son de alrededor del 90% y se está trabajando para desarrollar bancos de heces , productos estandarizados y métodos de administración oral . [173] El trasplante de microbiota fecal también se ha utilizado más recientemente para enfermedades inflamatorias del intestino. [204]
Tratamientos basados en ARN antisentido
El tratamiento basado en ARN antisentido (también conocido como terapia de silenciamiento génico) implica (a) identificar genes bacterianos que codifican proteínas esenciales (por ejemplo, los genes acpP , lpxC y rpsJ de Pseudomonas aeruginosa ), (b) sintetizar ARN monocatenario que sea complementario al ARNm que codifica estas proteínas esenciales y (c) entregar el ARN monocatenario al sitio de la infección utilizando péptidos que penetran en las células o liposomas . Luego, el ARN antisentido se hibrida con el ARNm bacteriano y bloquea su traducción a la proteína esencial. Se ha demostrado que el tratamiento basado en ARN antisentido es eficaz en modelos in vivo de neumonía por P. aeruginosa . [173] [174]
Además de silenciar genes bacterianos esenciales, el ARN antisentido puede utilizarse para silenciar genes bacterianos responsables de la resistencia a los antibióticos. [173] [174] Por ejemplo, se ha desarrollado un ARN antisentido que silencia el gen mecA de S. aureus (el gen que codifica la proteína de unión a penicilina modificada 2a y hace que las cepas de S. aureus sean resistentes a la meticilina ). Se ha demostrado que el ARN antisentido dirigido al ARNm de mecA restaura la susceptibilidad de los estafilococos resistentes a la meticilina a la oxacilina tanto en estudios in vitro como in vivo . [174]
Tratamientos basados en CRISPR-Cas9
A principios de la década de 2000, se descubrió un sistema que permite a las bacterias defenderse de los virus invasores. El sistema, conocido como CRISPR-Cas9, consta de (a) una enzima que destruye el ADN (la nucleasa Cas9 ) y (b) las secuencias de ADN de invasores virales encontrados previamente ( CRISPR ). Estas secuencias de ADN viral permiten que la nucleasa se dirija al ADN extraño (viral) en lugar del propio (bacteriano). [205]
Aunque la función de CRISPR-Cas9 en la naturaleza es proteger a las bacterias, las secuencias de ADN en el componente CRISPR del sistema pueden modificarse para que la nucleasa Cas9 se dirija a los genes de resistencia bacteriana o a los genes de virulencia bacteriana en lugar de a los genes virales. El sistema CRISPR-Cas9 modificado puede entonces administrarse a patógenos bacterianos utilizando plásmidos o bacteriófagos. [173] [174] Este enfoque se ha utilizado con éxito para silenciar la resistencia a los antibióticos y reducir la virulencia de la E. coli enterohemorrágica en un modelo in vivo de infección. [174]
Reducción de la presión selectiva para la resistencia a los antibióticos
Porcentaje de la población que utiliza instalaciones de saneamiento gestionadas de forma segura en 2015. [206]
Además de desarrollar nuevos tratamientos antibacterianos, es importante reducir la presión de selección para la aparición y propagación de la resistencia a los antimicrobianos (RAM), como la resistencia a los antibióticos. Las estrategias para lograr esto incluyen medidas de control de infecciones bien establecidas, como la mejora de la infraestructura (por ejemplo, viviendas menos hacinadas), [207] [208] mejor saneamiento (por ejemplo, agua potable y alimentos seguros), [209] [210] mejor uso de las vacunas y desarrollo de vacunas , [17] [176] otros enfoques como la administración de antibióticos , [211] [212] y enfoques experimentales como el uso de prebióticos y probióticos para prevenir la infección. [213] [214] [215] [216] Se propone el ciclo de antibióticos, donde los médicos alternan antibióticos para tratar enfermedades microbianas, pero estudios recientes revelaron que tales estrategias son ineficaces contra la resistencia a los antibióticos. [217] [218]
Vacunas
Las vacunas son una parte esencial de la respuesta para reducir la RAM, ya que previenen infecciones, reducen el uso y el uso excesivo de antimicrobianos y retardan la aparición y propagación de patógenos resistentes a los medicamentos. [17]
Las vacunas dependen de la modulación o el aumento inmunitario . La vacunación excita o refuerza la competencia inmunitaria de un huésped para protegerse de la infección, lo que lleva a la activación de los macrófagos , la producción de anticuerpos , la inflamación y otras reacciones inmunitarias clásicas. Las vacunas antibacterianas han sido responsables de una reducción drástica de las enfermedades bacterianas globales. [219] Las vacunas elaboradas a partir de células completas atenuadas o lisados han sido reemplazadas en gran medida por vacunas libres de células, menos reactogénicas, que consisten en componentes purificados, incluidos polisacáridos capsulares y sus conjugados, a portadores de proteínas, así como toxinas inactivadas (toxoides) y proteínas. [220]
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