En biología molecular y farmacología , una molécula pequeña o micromolécula es un compuesto orgánico de bajo peso molecular (≤ 1000 daltons [1] ) que puede regular un proceso biológico, con un tamaño del orden de 1 nm [ cita necesaria ] . Muchas drogas son moléculas pequeñas; los términos son equivalentes en la literatura. Las estructuras más grandes , como los ácidos nucleicos y las proteínas , y muchos polisacáridos , no son moléculas pequeñas, aunque sus monómeros constituyentes (ribo o desoxirribonucleótidos, aminoácidos y monosacáridos, respectivamente) a menudo se consideran moléculas pequeñas. Las moléculas pequeñas pueden usarse como herramientas de investigación para investigar la función biológica y como pistas en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos . Algunos pueden inhibir una función específica de una proteína o alterar las interacciones proteína-proteína . [2]
La farmacología suele restringir el término "molécula pequeña" a moléculas que se unen a macromoléculas biológicas específicas y actúan como efectores , alterando la actividad o función de la diana . Las moléculas pequeñas pueden tener una variedad de funciones o aplicaciones biológicas, sirviendo como moléculas de señalización celular , fármacos en medicina , pesticidas en la agricultura y en muchas otras funciones. Estos compuestos pueden ser naturales (como los metabolitos secundarios ) o artificiales (como los fármacos antivirales ); pueden tener un efecto beneficioso contra una enfermedad (como los medicamentos ) o pueden ser perjudiciales (como los teratógenos y carcinógenos ).
El límite superior de peso molecular para una molécula pequeña es de aproximadamente 900 daltons, lo que permite la posibilidad de difundirse rápidamente a través de las membranas celulares para que pueda alcanzar los sitios de acción intracelulares . [1] [3] Este límite de peso molecular también es una condición necesaria pero insuficiente para la biodisponibilidad oral , ya que permite el transporte transcelular a través de las células epiteliales intestinales . Además de la permeabilidad intestinal, la molécula también debe poseer una velocidad de disolución en agua razonablemente rápida y una solubilidad en agua adecuada y un metabolismo de primer paso de moderado a bajo . Se ha recomendado un límite de peso molecular algo más bajo de 500 daltons (como parte de la " regla de cinco ") para los candidatos a fármacos orales de molécula pequeña basándose en la observación de que las tasas de desgaste clínico se reducen significativamente si el peso molecular se mantiene por debajo de este límite. [4] [5]
La mayoría de los productos farmacéuticos son moléculas pequeñas, aunque algunos medicamentos pueden ser proteínas (p. ej., insulina y otros productos médicos biológicos ). Con la excepción de los anticuerpos terapéuticos , muchas proteínas se degradan si se administran por vía oral y, en la mayoría de los casos, no pueden atravesar las membranas celulares . Es más probable que las moléculas pequeñas se absorban, aunque algunas de ellas sólo se absorben después de la administración oral si se administran como profármacos . Una ventaja que tienen los medicamentos de molécula pequeña (SMD) sobre los productos biológicos de "molécula grande" es que muchas moléculas pequeñas se pueden tomar por vía oral, mientras que los productos biológicos generalmente requieren inyección u otra administración parenteral . [6] Los medicamentos de molécula pequeña también suelen ser más sencillos de fabricar y más baratos para el comprador. Una desventaja es que no todos los objetivos son susceptibles de modificación con fármacos de molécula pequeña; Las bacterias y los cánceres suelen ser resistentes a sus efectos. [7]
Una variedad de organismos, incluidas bacterias, hongos y plantas, producen metabolitos secundarios de moléculas pequeñas, también conocidos como productos naturales , que desempeñan un papel en la señalización celular, la pigmentación y la defensa contra la depredación. Los metabolitos secundarios son una rica fuente de compuestos biológicamente activos y, por lo tanto, a menudo se utilizan como herramientas de investigación y pistas para el descubrimiento de fármacos. [8] Ejemplos de metabolitos secundarios incluyen:
Las enzimas y los receptores a menudo son activados o inhibidos por proteínas endógenas , pero también pueden ser inhibidos por inhibidores o activadores de moléculas pequeñas endógenas o exógenas , que pueden unirse al sitio activo o al sitio alostérico .
Un ejemplo es el teratógeno y carcinógeno forbol 12-miristato 13-acetato , que es un terpeno vegetal que activa la proteína quinasa C , que promueve el cáncer, lo que lo convierte en una herramienta de investigación útil. [10] También existe interés en crear factores de transcripción artificiales de moléculas pequeñas para regular la expresión genética , como por ejemplo el Wrenchnolol (una molécula con forma de llave inglesa). [11]
La unión del ligando se puede caracterizar utilizando una variedad de técnicas analíticas como resonancia de plasmón superficial , termoforesis a microescala [12] o interferometría de polarización dual para cuantificar las afinidades de la reacción y las propiedades cinéticas y también cualquier cambio conformacional inducido .
La terapia antigenómica de moléculas pequeñas , o SMAT, se refiere a una tecnología de biodefensa que se dirige a las firmas de ADN que se encuentran en muchos agentes de guerra biológica . Los SMAT son medicamentos nuevos de amplio espectro que unifican actividades antibacterianas, antivirales y antipalúdicas en una única terapia que ofrece beneficios sustanciales en costos y ventajas logísticas para médicos y militares. [13]
La mayoría de los fármacos [orales] del conjunto de referencia general tienen pesos moleculares inferiores a 550. En contraste, la distribución del peso molecular de los agentes antibacterianos orales es bimodal: 340 a 450 Da, pero con otro grupo en el rango de peso molecular de 700 a 900.
Tabla 5.13: Vía de administración: Moléculas pequeñas: la administración oral suele ser posible; Biomoléculas: generalmente administradas por vía parenteral.