Los anticuerpos monoclonales (mAb) tienen diversos usos terapéuticos. Es posible crear un mAb que se una específicamente a casi cualquier objetivo extracelular , como las proteínas de la superficie celular y las citoquinas . Se pueden utilizar para hacer que su objetivo sea ineficaz (por ejemplo, impidiendo la unión del receptor), [1] para inducir una señal celular específica (activando receptores), [1] para hacer que el sistema inmunológico ataque células específicas o para administrar un fármaco. a un tipo de célula específico (como con la radioinmunoterapia que administra radiación citotóxica ).
Las principales aplicaciones incluyen cáncer , enfermedades autoinmunes , asma , trasplantes de órganos , prevención de coágulos sanguíneos y ciertas infecciones.
Los anticuerpos de inmunoglobulina G ( IgG ) son moléculas heterodiméricas grandes , de aproximadamente 150 kDa , y están compuestas de dos tipos de cadenas polipeptídicas , llamadas cadena pesada (~50 kDa) y ligera (~25 kDa). Los dos tipos de cadenas ligeras son kappa (κ) y lambda (λ). Mediante escisión con la enzima papaína , la parte Fab ( unión de fragmento-antígeno ) se puede separar de la parte Fc ( región cristalizable del fragmento ) de la molécula. Los fragmentos Fab contienen los dominios variables, que constan de tres dominios de aminoácidos hipervariables del anticuerpo responsables de la especificidad del anticuerpo incrustados en regiones constantes. Las cuatro subclases de IgG conocidas están implicadas en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos . [2] Los anticuerpos son un componente clave de la respuesta inmune adaptativa , desempeñando un papel central tanto en el reconocimiento de antígenos extraños como en la estimulación de una respuesta inmune a ellos. La llegada de la tecnología de anticuerpos monoclonales ha hecho posible generar anticuerpos contra antígenos específicos presentados en las superficies de los tumores. [3] Los anticuerpos monoclonales se pueden adquirir en el sistema inmunológico a través de inmunidad pasiva o inmunidad activa . La ventaja de la terapia con anticuerpos monoclonales activos es el hecho de que el sistema inmunológico producirá anticuerpos a largo plazo, con sólo una administración de fármacos a corto plazo para inducir esta respuesta. Sin embargo, la respuesta inmune a ciertos antígenos puede ser inadecuada, especialmente en los ancianos. Además, pueden ocurrir reacciones adversas de estos anticuerpos debido a una respuesta duradera a los antígenos. [4] La terapia pasiva con anticuerpos monoclonales puede garantizar una concentración constante de anticuerpos y puede controlar las reacciones adversas al suspender la administración. Sin embargo, la administración repetida y el consiguiente mayor coste de esta terapia son desventajas importantes. [4]
La terapia con anticuerpos monoclonales puede resultar beneficiosa para el cáncer , las enfermedades autoinmunes y los trastornos neurológicos que provocan la degeneración de las células del cuerpo, como la enfermedad de Alzheimer . La terapia con anticuerpos monoclonales puede ayudar al sistema inmunológico porque el sistema inmunológico innato responde a los factores ambientales que encuentra discriminando células extrañas de las células del cuerpo. Por lo tanto, las células tumorales que proliferan a un ritmo elevado o las células del cuerpo que mueren y que posteriormente causan problemas fisiológicos generalmente no son el objetivo específico del sistema inmunológico, ya que las células tumorales son las propias células del paciente. Sin embargo, las células tumorales son muy anormales y muchas muestran antígenos inusuales . Algunos de estos antígenos tumorales son inadecuados para el tipo de célula o su entorno. Los anticuerpos monoclonales pueden atacar células tumorales o células anormales del cuerpo que se reconocen como células corporales, pero que debilitan la salud. [ cita necesaria ]
La inmunoterapia se desarrolló en la década de 1970 tras el descubrimiento de la estructura de los anticuerpos y el desarrollo de la tecnología de hibridomas , que proporcionó la primera fuente fiable de anticuerpos monoclonales . [6] [7] Estos avances permitieron la focalización específica de tumores tanto in vitro como in vivo . La investigación inicial sobre neoplasias malignas encontró que la terapia con mAb tenía un éxito limitado y generalmente de corta duración en las neoplasias malignas de la sangre. [8] [9] El tratamiento también tuvo que adaptarse a cada paciente individual, lo que era impracticable en entornos clínicos de rutina. [ cita necesaria ]
Se han desarrollado cuatro tipos principales de anticuerpos: murinos , quiméricos , humanizados y humanos. Los anticuerpos de cada tipo se distinguen por los sufijos en su nombre. [ cita necesaria ]
Los anticuerpos terapéuticos iniciales eran análogos murinos (sufijo -omab ). Estos anticuerpos tienen: una vida media corta in vivo (debido a la formación de complejos inmunes ), una penetración limitada en los sitios tumorales y un reclutamiento inadecuado de funciones efectoras del huésped. [10] Los anticuerpos quiméricos y humanizados generalmente los han reemplazado en las aplicaciones de anticuerpos terapéuticos. [11] La comprensión de la proteómica ha demostrado ser esencial para identificar nuevos objetivos tumorales. [ cita necesaria ]
Inicialmente, los anticuerpos murinos se obtuvieron mediante tecnología de hibridoma, por la que Jerne, Köhler y Milstein recibieron el premio Nobel. Sin embargo, la diferencia entre los sistemas inmunológicos murino y humano llevó al fracaso clínico de estos anticuerpos, excepto en algunas circunstancias específicas. Los principales problemas asociados con los anticuerpos murinos incluyeron una estimulación reducida de la citotoxicidad y la formación de complejos después de la administración repetida, lo que resultó en reacciones alérgicas leves y, en ocasiones, shock anafiláctico . [10] La tecnología de hibridoma ha sido reemplazada por tecnología de ADN recombinante , ratones transgénicos y presentación de fagos . [11]
Para reducir la inmunogenicidad de los anticuerpos murinos (ataques del sistema inmunológico contra el anticuerpo), se diseñaron moléculas murinas para eliminar el contenido inmunogénico y aumentar la eficiencia inmunológica. [10] Esto se logró inicialmente mediante la producción de anticuerpos quiméricos (sufijo -ximab) y humanizados (sufijo -zumab ). Los anticuerpos quiméricos están compuestos de regiones variables murinas fusionadas con regiones constantes humanas. La toma de secuencias de genes humanos de la cadena ligera kappa y la cadena pesada de IgG1 da como resultado anticuerpos que son aproximadamente un 65% humanos. Esto reduce la inmunogenicidad y, por tanto, aumenta la vida media sérica . [ cita necesaria ]
Los anticuerpos humanizados se producen injertando regiones hipervariables murinas en dominios de aminoácidos en anticuerpos humanos. Esto da como resultado una molécula de aproximadamente un 95% de origen humano. Los anticuerpos humanizados se unen al antígeno mucho más débilmente que el anticuerpo monoclonal murino original, con disminuciones informadas en la afinidad de hasta varios cientos de veces. [12] [13] Se han logrado aumentos en la fuerza de unión anticuerpo-antígeno mediante la introducción de mutaciones en las regiones determinantes de la complementariedad (CDR), [14] utilizando técnicas como la mezcla de cadenas, la aleatorización de regiones determinantes de la complementariedad y anticuerpos con mutaciones dentro las regiones variables inducidas por PCR propensa a errores , cepas mutadoras de E. coli y mutagénesis específica de sitio . [15]
Los anticuerpos monoclonales humanos (sufijo -umab ) se producen utilizando ratones transgénicos o bibliotecas de presentación en fagos transfiriendo genes de inmunoglobulina humana al genoma murino y vacunando el ratón transgénico contra el antígeno deseado, lo que lleva a la producción de anticuerpos monoclonales apropiados. [11] Los anticuerpos murinos in vitro se transforman así en anticuerpos totalmente humanos. [3]
Las cadenas pesada y ligera de las proteínas IgG humanas se expresan en formas polimórficas estructurales (alotípicas). El alotipo de IgG humana es uno de los muchos factores que pueden contribuir a la inmunogenicidad. [16] [17]
Los anticuerpos monoclonales anticancerígenos pueden atacar células malignas mediante varios mecanismos. Ramucirumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante y se utiliza en el tratamiento de neoplasias malignas avanzadas. [18] En el linfoma infantil, los estudios de fase I y II han encontrado un efecto positivo del uso de la terapia con anticuerpos. [19]
Los anticuerpos monoclonales utilizados para estimular una respuesta inmune anticancerígena son otra estrategia para combatir el cáncer donde las células cancerosas no son atacadas directamente. Las estrategias incluyen anticuerpos diseñados para bloquear mecanismos que regulan a la baja las respuestas inmunitarias anticancerígenas, puntos de control como PD-1 y CTLA-4 ( terapia de puntos de control ), [20] y anticuerpos modificados para estimular la activación de las células inmunitarias. [21]
Los anticuerpos monoclonales utilizados para enfermedades autoinmunes incluyen infliximab y adalimumab , que son eficaces en la artritis reumatoide , la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa por su capacidad para unirse e inhibir el TNF-α . [22] Basiliximab y daclizumab inhiben la IL-2 en las células T activadas y, por lo tanto, ayudan a prevenir el rechazo agudo de los trasplantes de riñón. [22] Omalizumab inhibe la inmunoglobulina E humana (IgE) y es útil en el asma alérgica de moderada a grave . [ cita necesaria ]
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo, multifacético y dependiente de la edad, y es una de las principales causas de demencia. [23] Según la hipótesis amiloide , la acumulación de péptidos beta amiloides extracelulares (Aβ) en placas mediante oligomerización conduce a condiciones sintomáticas características de la EA a través de disfunción sináptica y neurodegeneración. [24] Se sabe que la inmunoterapia mediante la administración de anticuerpos monoclonales (mAb) exógenos trata diversos trastornos del sistema nervioso central. En el caso de la EA, se cree que la inmunoterapia inhibe la oligomerización de Aβ o la eliminación de Aβ del cerebro y, por lo tanto, previene la neurotoxicidad . [25]
Sin embargo, los mAb son moléculas grandes y, debido a la barrera hematoencefálica , la absorción de mAb en el cerebro es extremadamente limitada; se estima que solo pasa aproximadamente 1 de cada 1000 moléculas de mAb. [25] Sin embargo, la hipótesis del sumidero periférico propone un mecanismo en el que es posible que los mAb no necesiten cruzar la barrera hematoencefálica. [26] Por lo tanto, se están realizando muchos estudios de investigación a partir de intentos fallidos de tratar la EA en el pasado. [24]
Sin embargo, las vacunas anti-Aβ pueden promover la eliminación mediada por anticuerpos de las placas de Aβ en modelos de ratones transgénicos con proteínas precursoras de amiloide (APP) y pueden reducir los deterioros cognitivos. [23] Las vacunas pueden estimular el sistema inmunológico para que produzca sus propios anticuerpos, en el caso de la enfermedad de Alzheimer mediante la administración del antígeno Aβ. [27] Esto también se conoce como inmunoterapia activa . Otra estrategia es la llamada inmunoterapia pasiva . En este caso, los anticuerpos se producen externamente en células cultivadas y se administran al paciente en forma de fármaco. En ratones que expresan APP, se ha demostrado que la inmunización activa y pasiva de anticuerpos anti-Aβ es eficaz para eliminar las placas y puede mejorar la función cognitiva. [24]
Actualmente, existen dos terapias con anticuerpos aprobadas por la FDA para la enfermedad de Alzheimer: Aducanemab y Lecanemab . Aducanemab recibió aprobación acelerada , mientras que Lecanemab recibió aprobación total. [25] Se han realizado varios ensayos clínicos utilizando inmunización pasiva y activa y algunos están en camino con resultados esperados en un par de años. [24] [25] La implementación de estos medicamentos suele ocurrir durante el inicio temprano de la EA. Se están llevando a cabo otras investigaciones y desarrollo de fármacos para la intervención temprana y la prevención de la EA. Ejemplos de fármacos mAb importantes que han estado o están bajo evaluación para el tratamiento de la EA incluyen Bapineuzumab , Solanezumab , Gautenerumab , Crenezumab , Aducanemab , Lecanemab y Donanemab . [25]
Bapineuzumab , un mAb anti-Aβ humanizado, está dirigido contra el extremo N de Aβ. Los ensayos clínicos de fase II de bapineuzumab en pacientes con EA de leve a moderada dieron como resultado una concentración reducida de Aβ en el cerebro. Sin embargo, en pacientes con aumento de portadores de apolipoproteína (APOE) e4, el tratamiento con bapineuzumab también se acompaña de edema vasogénico , [28] una afección citotóxica en la que la barrera hematoencefálica se ha alterado, lo que afecta la materia blanca debido a la acumulación excesiva de líquido de los capilares en los niveles intracelular y espacios extracelulares del cerebro. [29]
En los ensayos clínicos de fase III, bapineuzumab mostró un efecto positivo prometedor sobre los biomarcadores de la EA, pero no logró mostrar ningún efecto sobre el deterioro cognitivo. Por lo tanto, se suspendió bapineuzumab después de fallar en el ensayo clínico de fase III. [29]
Solanezumab , un mAb anti-Aβ, se dirige al extremo N de Aβ. En la fase I y la fase II de los ensayos clínicos, el tratamiento con solanezumab provocó una elevación de Aβ en el líquido cefalorraquídeo , lo que mostró una concentración reducida de placas de Aβ. Además, no hay efectos secundarios adversos asociados. Los ensayos clínicos de fase III de Solanezumab lograron una reducción significativa del deterioro cognitivo en pacientes con EA leve, pero no en pacientes con EA grave. Sin embargo, la concentración de Aβ no cambió significativamente, junto con otros biomarcadores de la EA, incluida la expresión de fosfo-tau y el volumen del hipocampo. Los ensayos clínicos de fase III de Solanezumab fracasaron porque no mostraron efectos sobre el deterioro cognitivo en comparación con el placebo. [30]
Lecanemab (BAN2401), es un mAb humanizado que se dirige selectivamente a las protofibrillas Aβ solubles tóxicas. [31] En ensayos clínicos de fase 3, [32] Lecanemab mostró un deterioro cognitivo un 27 % más lento después de 18 meses de tratamiento en comparación con el placebo. [33] [34] Los ensayos clínicos de fase 3 también informaron reacciones relacionadas con la infusión, anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide y dolores de cabeza como los efectos secundarios más comunes de Lecanemab. En julio de 2023, la FDA otorgó la aprobación total a Lecanemab para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer [35] y se le dio el nombre comercial Leqembi.
El fracaso de varios fármacos en los ensayos clínicos de fase III ha llevado a la prevención de la EA y a la intervención temprana en los esfuerzos de tratamiento de la EA inicial. El tratamiento pasivo con mAb anti-Aβ se puede utilizar para intentos preventivos de modificar la progresión de la EA antes de que cause daño cerebral extenso y síntomas. Se están realizando ensayos que utilizan el tratamiento con mAb para pacientes con factores de riesgo genéticos positivos y pacientes de edad avanzada con indicadores positivos de EA. Esto incluye el tratamiento anti-AB en la Enfermedad de Alzheimer Asintomática (A4), la Iniciativa de Prevención del Alzheimer (API) y la DIAN-TU. [26] El estudio A4 en personas mayores que tienen indicadores positivos de EA pero que son negativos en cuanto a factores de riesgo genéticos probará Solanezumab en ensayos clínicos de Fase III, como seguimiento de estudios previos de Solanezumab. [26] La DIAN-TU, lanzada en diciembre de 2012, se centra en pacientes jóvenes con mutaciones genéticas positivas que suponen un riesgo de enfermedad de Alzheimer. Este estudio utiliza Solanezumab y Gautenerumab. Gautenerumab, el primer MAB completamente humano que interactúa preferentemente con placas de Aβ oligomerizadas en el cerebro, provocó una reducción significativa en la concentración de Aβ en los ensayos clínicos de Fase I, previniendo la formación y concentración de placas sin alterar la concentración plasmática del cerebro. Actualmente se están realizando ensayos clínicos de fase II y III. [26]
La radioinmunoterapia (RIT) implica el uso de anticuerpos murinos conjugados radiactivamente contra antígenos celulares. La mayoría de las investigaciones giran en torno a su aplicación a los linfomas , ya que se trata de neoplasias malignas altamente radiosensibles. Para limitar la exposición a la radiación, se eligieron anticuerpos murinos, ya que su alta inmunogenicidad promueve una rápida eliminación del tumor. Tositumomab es un ejemplo utilizado para el linfoma no Hodgkin. [ cita necesaria ]
La terapia con profármacos enzimáticos dirigidos por anticuerpos (ADEPT, por sus siglas en inglés) implica la aplicación de anticuerpos monoclonales asociados al cáncer que están vinculados a una enzima activadora de fármacos. La administración sistémica de un agente no tóxico da como resultado la conversión del anticuerpo en un fármaco tóxico, lo que produce un efecto citotóxico que puede dirigirse a las células malignas. El éxito clínico de los tratamientos ADEPT es limitado. [36]
Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) son anticuerpos unidos a una o más moléculas de fármaco. Normalmente, cuando el ADC se encuentra con la célula diana (por ejemplo, una célula cancerosa), se libera el fármaco para matarla. Muchos ADC se encuentran en desarrollo clínico. A partir de 2016 [actualizar]se han aprobado algunos. [ cita necesaria ]
Los inmunoliposomas son liposomas conjugados con anticuerpos . Los liposomas pueden transportar fármacos o nucleótidos terapéuticos y, cuando se conjugan con anticuerpos monoclonales, pueden dirigirse contra células malignas. Los inmunoliposomas se han utilizado con éxito in vivo para transmitir genes supresores de tumores a los tumores, utilizando un fragmento de anticuerpo contra el receptor de transferrina humano . Se ha logrado la administración de genes específicos de tejido mediante inmunoliposomas en tejido canceroso de cerebro y mama. [37]
La terapia de puntos de control utiliza anticuerpos y otras técnicas para eludir las defensas que utilizan los tumores para suprimir el sistema inmunológico. Cada defensa se conoce como punto de control. Las terapias compuestas combinan anticuerpos para suprimir múltiples capas defensivas. Los puntos de control conocidos incluyen CTLA-4 dirigido por ipilimumab, PD-1 dirigido por nivolumab y pembrolizumab y el microambiente tumoral. [20]
Las características del microambiente tumoral (TME) impiden el reclutamiento de células T en el tumor. Las formas incluyen la nitración de quimiocina CCL 2 , que atrapa las células T en el estroma . La vasculatura tumoral ayuda a los tumores a reclutar preferentemente otras células inmunitarias sobre las células T, en parte a través de la expresión específica de células endoteliales (EC) de FasL , ET BR y B7H3. Las células mielomonocíticas y tumorales pueden regular positivamente la expresión de PD-L1 , en parte impulsada por condiciones hipóxicas y la producción de citocinas, como el IFNβ. La producción aberrante de metabolitos en el TME, como la regulación de la vía por IDO , puede afectar las funciones de las células T directa e indirectamente a través de células como las células T reg . Las células CD8 pueden suprimirse mediante la regulación de los fenotipos TAM por parte de las células B. Los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) tienen múltiples funciones TME, en parte a través de la captura de células T mediada por la matriz extracelular (ECM) y la exclusión de células T regulada por CXCL12 . [38]
El primer anticuerpo monoclonal terapéutico aprobado por la FDA fue un fármaco de rechazo de trasplantes específico de IgG2a CD3 murino , OKT3 (también llamado muromonab), en 1986. Este fármaco encontró uso en receptores de trasplantes de órganos sólidos que se volvieron resistentes a los esteroides . [39] Cientos de terapias están siendo sometidas a ensayos clínicos . La mayoría se ocupa de objetivos inmunológicos y oncológicos.
Tositumomab – Bexxar – 2003 – CD20
Mogamulizumab – Poteligeo – Agosto 2018 – CCR4
Moxetumomab pasudotox – Lumoxiti – Septiembre 2018 – CD22
Cemiplimab – Libtayo – Septiembre 2018 – PD-1
Polatuzumab vedotin – Polivy – Junio 2019 – CD79B
Los anticuerpos biespecíficos han dado resultados prometedores en ensayos clínicos. En abril de 2009, se aprobó en la Unión Europea el anticuerpo biespecífico catumaxomab . [40] [41]
Desde el año 2000, el mercado terapéutico de anticuerpos monoclonales ha crecido exponencialmente. En 2006, los "cinco grandes" anticuerpos terapéuticos del mercado eran bevacizumab , trastuzumab (ambos oncológicos), adalimumab , infliximab (tanto para trastornos autoinmunes como inflamatorios , 'AIID') y rituximab (oncológico y AIID) representaron el 80% de los ingresos en 2006. En 2007, ocho de los 20 medicamentos biotecnológicos más vendidos en Estados Unidos son anticuerpos monoclonales terapéuticos. [42] Este rápido crecimiento de la demanda de producción de anticuerpos monoclonales se ha visto bien adaptado a la industrialización de la fabricación de mAb. [43]