El efecto de primer paso (también conocido como metabolismo de primer paso o metabolismo presistémico ) es un fenómeno del metabolismo de un fármaco en un lugar específico del cuerpo que conduce a una reducción en la concentración del fármaco activo antes de que llegue al sitio de acción o sistémico. circulación. [1] [2] El efecto se asocia más con los medicamentos administrados por vía oral, pero algunos medicamentos aún experimentan un metabolismo de primer paso incluso cuando se administran por una ruta alternativa (p. ej., IV, IM, etc.). [3] Durante este metabolismo, el fármaco se pierde durante el proceso de absorción que generalmente está relacionado con el hígado y la pared intestinal. El hígado es el sitio principal del efecto de primer paso; sin embargo, también puede ocurrir en los pulmones, la vasculatura u otros tejidos metabólicamente activos del cuerpo. Los fármacos notables que experimentan un efecto de primer paso significativo son la buprenorfina , la clorpromazina , la cimetidina , el diazepam , el etanol (alcohol), la imipramina , la insulina , la lidocaína , el midazolam , la morfina , la petidina , el propranolol y el tetrahidrocannabinol (THC). El metabolismo de primer paso no debe confundirse con el metabolismo de fase I, que es un proceso independiente.
El metabolismo de primer paso puede ocurrir en el hígado (para propranolol, lidocaína, clometiazol y nitroglicerina) o en el intestino (para bencilpenicilina e insulina ). [4]
Una vez que se ingiere un fármaco, el sistema digestivo lo absorbe y ingresa al sistema porta hepático . Se transporta a través de la vena porta hasta el hígado antes de llegar al resto del cuerpo. El hígado metaboliza muchos fármacos, a veces hasta tal punto que sólo una pequeña cantidad del fármaco activo emerge del hígado al resto del sistema circulatorio . Por tanto, este primer paso a través del hígado puede reducir en gran medida la biodisponibilidad del fármaco.
Un ejemplo de un fármaco en el que el metabolismo de primer paso es una complicación y una desventaja es el fármaco antiviral remdesivir . Remdesivir no se puede administrar por vía oral porque la dosis completa quedaría atrapada en el hígado sin lograr la circulación sistémica ni llegar a los órganos y células diana (por ejemplo, células infectadas con SARS-CoV-2 ). [5] [6] Por esta razón, remdesivir se administra mediante infusión intravenosa, sin pasar por la vena porta. Sin embargo, todavía se produce una extracción hepática significativa debido al metabolismo de segundo paso, por el cual una fracción de la sangre venosa viaja a través de la vena porta hepática y los hepatocitos.
Los cuatro sistemas principales que afectan el efecto de primer paso de un fármaco son las enzimas de la luz gastrointestinal , las enzimas de la pared intestinal, las enzimas bacterianas y las enzimas hepáticas.
En el diseño de fármacos , los fármacos candidatos pueden tener una buena semejanza con los fármacos pero fallar en el metabolismo de primer paso porque es bioquímicamente selectivo. [ ambiguo ]
Las vías de administración alternativas , como la insuflación , el supositorio , la intravenosa , la intramuscular , la inhalación en aerosol , la transdérmica o la sublingual , evitan el efecto de primer paso porque permiten que los fármacos se absorban directamente en la circulación sistémica .
Los fármacos con alto efecto de primer paso suelen tener una dosis oral considerablemente mayor que la dosis sublingual o parenteral . Existe una marcada variación individual en la dosis oral debido a diferencias en el grado del metabolismo de primer paso, frecuentemente entre varios otros factores. La biodisponibilidad oral de muchos fármacos vulnerables parece aumentar en pacientes con función hepática comprometida. La biodisponibilidad también aumenta si se administra simultáneamente otro fármaco que compite por las enzimas del metabolismo de primer paso (p. ej., propranolol y clorpromazina ).