El 12 de diciembre de 2013, el representante Phil Gingrey de Georgia y cincuenta y dos copatrocinadores presentaron en el Congreso de los Estados Unidos la Ley de Desarrollo de Antibióticos para Avanzar en el Tratamiento de Pacientes (ADAPT, por sus siglas en inglés) (HR 3742). En respuesta a la falta de incentivos financieros para que los fabricantes de medicamentos innoven con nuevos antibióticos y antimicóticos y las barreras regulatorias para hacerlo, propusieron una vía acelerada para probar medicamentos destinados a enfermedades para las que aún no existía cura. Después de que no se aprobara en el comité, el representante John Shimkus de Illinois y su copatrocinador, el representante Gene Green de Texas, volvieron a presentar una versión similar de la Ley. Aunque esta Ley tampoco logró salir del comité, varias de sus disposiciones se codificaron en la Ley de Curas del Siglo XXI , que se convirtió en ley el 13 de diciembre de 2016. Estas incluyen la vía acelerada de pruebas para nuevos antibióticos y una disposición similar para las pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos .
El costo de la resistencia a los antibióticos , en dólares y en vidas, motivó a los patrocinadores de la Ley y a las partes interesadas de la comunidad que apoyaron su aprobación. En septiembre de 2014, el Subcomité de Salud del Comité de Energía y Comercio de la Cámara de Representantes celebró una audiencia en la que funcionarios de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), Pew Charitable Trusts y otras organizaciones testificaron a favor de las Leyes ADAPT y 21st Century Cures. [1] Al abrir la audiencia, el presidente del Subcomité, Joseph R. Pitts (R-PA), citó la reciente advertencia del entonces primer ministro David Cameron de que no "enfrentar la amenaza de la resistencia a los antibióticos" podría "hacer retroceder [a la humanidad] a la edad oscura". [2] Hablando en esta misma audiencia, el representante Phil Gingrey (R-GA) (el principal patrocinador de la Ley de 2013) hizo referencia a las estadísticas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), que situaban el número de estadounidenses que mueren cada año por infecciones resistentes a los medicamentos en alrededor de 23.000. [3] El representante Gingrey afirmó que las pérdidas financieras causadas por tales infecciones ascienden a 55 mil millones de dólares anuales. [3] El representante John Shimkus (republicano por Illinois) señalaría más tarde estas mismas cifras en un debate en la Cámara de Representantes sobre las leyes en julio de 2015. [4]
Igualmente preocupantes para los defensores de la Ley ADAPT eran los impedimentos económicos y regulatorios para desarrollar nuevos tratamientos para enfermedades resistentes a los medicamentos. Citando a la FDA, el representante Gingrey lamentó durante la audiencia de 2014 que “la aprobación de nuevos antibióticos ha[bía] disminuido en un 70 por ciento desde mediados de los años 1980”. [3] El representante Michael C. Burgess (republicano por Texas) también cuestionó la “falta de una línea de nuevos medicamentos” para responder a la amenaza de las superbacterias. [5] Varios culparon a los incentivos de mercado inadecuados por esta escasez de remedios. Como observó la Dra. Barbara E. Murray, entonces presidenta de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos , “los antibióticos suelen tener un precio bajo [y] se utilizan durante un período corto”. [6] Las compañías farmacéuticas pueden obtener mayores ganancias en otras áreas de investigación; por lo tanto, el desarrollo de nuevos antibióticos fracasa. [7]
Para agravar la escasez de motivos financieros para el desarrollo de fármacos, los creadores de nuevos tratamientos se vieron obligados a enfrentarse a "serias barreras regulatorias". [8] El Dr. Murray observó que el pequeño número de pacientes infectados por enfermedades nuevas dificultaba a los fabricantes encontrar suficientes sujetos de prueba para cumplir con los requisitos de recuento n de las agencias federales. [8] La falta de disponibilidad de pruebas de diagnóstico para estos nuevos agentes infecciosos también exigía una gran inversión para encontrar participantes elegibles para el estudio, al tiempo que generaba poca información sobre la eficacia de los fármacos. [8] La innovación estancada se autoperpetúa. Cuantos más antibióticos a los que se vuelve resistente un patógeno, menos controles hay con los que medir un tratamiento experimental. [8]
En 2012, uno de los primeros intentos del Congreso de rectificar estas barreras a los nuevos antibióticos resistentes a los medicamentos llegó en forma de la Ley de Generación de Antibióticos Ahora (GAIN) . [9] GAIN se aprobó como una enmienda a la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (FD&C) . [9] Su estrategia para generar nuevos antibióticos es ofrecer a los fabricantes un monopolio artificial sobre cualquier medicamento calificado que produzcan. [9] Dichos medicamentos deben tratar enfermedades con "el potencial de representar una amenaza grave para la salud pública". [9] Sin embargo, más allá de este criterio general, GAIN dio una deferencia significativa al Secretario del Departamento de Salud y Servicios Humanos (el Secretario). [9] Esta latitud estaba sujeta solo a los requisitos de que considerara el "impacto en la salud pública" y las "tasas de morbilidad y mortalidad" de un patógeno determinado y consultara con los CDC, la FDA y la comunidad médica. [9] A los fabricantes que cumplieron con las condiciones de GAIN se les garantizaron cinco años de exclusividad en el mercado sobre el medicamento pertinente. [9] Estos años podrían acumularse con la “exclusividad de cinco años del fármaco como nueva entidad química (NCE), la exclusividad de tres años para investigación clínica y la exclusividad de siete años para medicamento huérfano ”. Además, todos los medicamentos que cumplían los requisitos eran elegibles para una revisión acelerada. [10]
La propuesta de valor de GAIN resultó ser eficaz. Como comentó el representante Frank Pallone (demócrata por Nueva Jersey) durante la audiencia de la Ley ADAPT de 2014, en dos años GAIN había llevado a la FDA a la aprobación de numerosos antibióticos nuevos. [11] El procedimiento de revisión acelerada garantizó además que estos medicamentos serían “capaces de combatir una amenaza inminente de enfermedad infecciosa y llegar a los pacientes a un ritmo acelerado”. [11] Al mismo tiempo, el representante Pallone y otros estaban preocupados por los daños a los consumidores que estas décadas de exclusividad podrían producir. El representante Henry A. Waxman (demócrata por California) advirtió que la exclusividad “permite a las compañías farmacéuticas cobrar precios más altos”, lo que “impone una carga significativa a los pacientes y al sistema de atención médica en general”. [12] Para justificar “la zanahoria de las exclusividades de marketing y reglamentación”, el representante Pallone exhortó a sus colegas miembros del Congreso a garantizar que sus esfuerzos “logren el impacto necesario en la cartera de nuevos medicamentos”. [11]
La Ley ADAPT complementó a la Ley GAIN. El representante Gingrey la presentó a la Cámara como el “próximo paso lógico a la Ley GAIN”. [13] Con ese fin, no sólo hizo que el desarrollo de nuevos tratamientos fuera más lucrativo, sino también más factible. La pieza central de esta propuesta fue la creación por parte de ADAPT de una vía de aprobación de medicamentos antibacterianos para una población limitada (LPAD, por sus siglas en inglés) para ciertos antibióticos. [14] Ante una enfermedad de suficiente gravedad para la cual aún no existen alternativas, ADAPT facultaría al Secretario para prescindir de los requisitos de prueba habituales y permitir a los fabricantes salir al mercado basándose en pruebas de eficacia más limitadas. [15] Como observó Allan Coukell, Director de Programas de Medicamentos, Dispositivos Médicos y Alimentos en Pew Charitable Trusts, un paciente con neumonía resistente a múltiples fármacos probablemente morirá sin acceso a un nuevo antibiótico. [16] En ese caso, la incertidumbre de un remedio no probado era preferible a la casi certeza de la muerte. Al realizar una evaluación de riesgo-beneficio de este tipo, ADAPT permitió a la FDA “aceptar menos datos” para aprobar un fármaco que salva vidas. [17] Como el representante Shimkus elogió más tarde, esta “nueva vía simplificada” salvó “miles de vidas” al poner medicamentos experimentales a disposición de quienes de otro modo no tendrían cura. [18]
Dada la incertidumbre inherente a los medicamentos aprobados a través de la LPAD, los defensores de la ADAPT fueron cuidadosos en restringir su alcance a las “poblaciones con alta necesidad” que sufren las amenazas más graves. [13] La Dra. Janet Woodcock, directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, afirmó que la ADAPT se restringiría a “organismos resistentes raros para los que realmente hay muy pocas opciones de tratamiento disponibles”. [19] Dentro de la población de pacientes afectados por estas enfermedades, la aplicación de la Ley se restringiría aún más a “la población limitada que más necesita la terapia, en contraposición a todos los pacientes”. [20] Como tal, la ADAPT no reduciría el estándar de revisión federal para nuevos medicamentos, sino que simplemente lo ajustaría a las necesidades de “una población específica que es diferente de la población general”. [16]
Las dos versiones de la Ley ADAPT (HR 3742 (2013) [21] y HR 2629 (2015) [22] ) contienen las mismas tres disposiciones generales que se analizaron anteriormente. Ambas modificarían la Sección 505 de la FD&C (21 USC § 355) para incluir formalmente la vía de prueba acelerada. [23] Cada una prescribe ciertos requisitos de etiquetado para los fabricantes [24] y encarga al Secretario de Salud y Servicios Humanos que lleve a cabo la revisión de puntos de interrupción antes mencionada. [25] En virtud de una modificación del Título III de la Ley del Servicio de Salud Pública (42 USC § 247b-22), el Secretario también debe supervisar “el uso de medicamentos antibacterianos y antimicóticos”, así como “los cambios en la resistencia bacteriana y fúngica a los medicamentos”. [26] Esta nueva responsabilidad del Secretario abarca los medicamentos aprobados tanto a través de la LPAD como del procedimiento estándar. [26] Los resultados del análisis de resistencia del Secretario, al igual que la investigación del punto de quiebre, se harán públicos. [26]
Las leyes de 2013 y 2015 diferían ligeramente en su alcance y en el proceso preciso que preveían. En virtud de la ley de 2013, la Secretaria podía aprobar medicamentos para tratar “una población limitada de pacientes para los que existe una necesidad no satisfecha”, basándose en su evaluación de estudios integrales tradicionales, “conjuntos de datos de tamaño limitado”, “cualquier otra evidencia confirmatoria que [ella] considere necesaria”, o alguna combinación de lo anterior. [27] La versión de 2015 amplía esta lista de fuentes de prueba, al sostener que la Secretaria puede consultar pruebas no clínicas (evaluaciones no realizadas en seres humanos) para decidir si aprueba o no un medicamento. [28]
Al mismo tiempo, esta versión posterior limitó la aplicabilidad de la Ley mediante una declaración de propósito con un lenguaje que evoca una escala móvil. La Ley sirve para “ayudar a acelerar el desarrollo y la disponibilidad de tratamientos para infecciones bacterianas o fúngicas graves o potencialmente mortales”, pero este objetivo depende de “la gravedad de la infección y la disponibilidad o falta de tratamientos alternativos”. [29] Además, la Ley de 2015 contenía una nueva condición previa. En esta versión de la legislación, el Secretario no simplemente decidía qué nivel de prueba sería necesario para la aprobación de un fármaco, sino que colaboraba activamente con el fabricante para crear un “acuerdo escrito” que estipulaba la evidencia necesaria. [30] Solo si se llega a dicho acuerdo, el Secretario puede aprobar el fármaco a través de la vía LPAD. [31] Con el fin de alcanzar este acuerdo, la Ley de 2015 prevé reuniones consultivas entre los fabricantes y el Secretario. [32]
En lo que respecta al etiquetado, la Ley de 2013 habría exigido que los fármacos LPAD llevaran la etiqueta de advertencia indicada anteriormente: “Este fármaco está indicado para su uso en una población limitada y específica de pacientes”. [33] Sin embargo, en sus términos, este requisito se aplicaba únicamente a la “información de prescripción” del fármaco , no necesariamente a su envase o frasco. [34] La Ley de 2015 amplió la disposición sobre el etiquetado. Además de la advertencia en las recetas, esta versión implicaba colocar una etiqueta en el propio producto que indica “Población limitada” y aparece “de manera destacada… junto a… la marca comercial del producto”. [35]
Por último, la versión de 2015 de la Ley amplió su aplicabilidad en relación con la versión anterior. Por un lado, permitió a la Secretaria ampliar el LPAD a nuevos ámbitos fuera de su contexto original de superbacterias. Si determina “que la salud pública se beneficiaría de la expansión de la vía de uso limitado”, otras áreas médicas podrían incluirse dentro de las disposiciones aceleradas de la Ley. [36] En segundo lugar, incorpora las pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos a la vía LPAD. Siempre que una prueba determinada satisfaga las condiciones de exigencia para los tratamientos con medicamentos antimicrobianos, “la Secretaria puede autorizar la comercialización de dicho dispositivo” bajo el LPAD, sujeto a requisitos de etiquetado preventivo. [37]
Kevin Khachatryan señaló que la Ley ADAPT no impuso responsabilidades en materia de gestión antimicrobiana para los antibióticos desarrollados bajo esta vía”. [38] Junto con el incentivo para que los fabricantes produzcan todo lo que puedan durante su ventana de monopolio, “esto puede conducir al uso excesivo de estos antibióticos y contribuir a la aparición de microbios resistentes”. [39] Además, la Ley otorgaba una prima a la velocidad, al tiempo que dejaba de lado otros objetivos de las pruebas, a saber, la representación diversa entre los sujetos de prueba. [40] Esto podría impedir la recopilación de datos sobre la respuesta de ciertas poblaciones a los medicamentos experimentales, a saber, “las mujeres, los niños y [los] ancianos”. [41]
El día que el Representante Gingrey y cincuenta y dos copatrocinadores presentaron la Ley ADAPT, esta fue remitida al Subcomité de Salud. [42] Nunca salió. [43] Poco más de un año después, el Representante Shimkus, junto con el copatrocinador Gene Green (D-TX), resucitó la Ley. [44] Una vez más, murió en el comité. [45] Sin embargo, "[m]uchas de [sus] disposiciones fueron finalmente incorporadas a la Ley de Curas del Siglo XXI [Cures Act]". [46] Un esfuerzo bipartidista que abarcó áreas de políticas tan variadas como los ahorros en Medicare hasta las enfermedades transmitidas por garrapatas , la Ley de Curas se convirtió en ley tres años y un día después de la propuesta inicial de la Ley ADAPT. [47]
La Sección 3042 (relativa a las “pruebas aceleradas de nuevos fármacos antibacterianos y antimicóticos”) de la Ley Cures se deriva casi palabra por palabra de la Ley ADAPT de 2015. [48] A petición de un fabricante de fármacos, el Secretario puede aprobar un medicamento determinado basándose en datos deficientes, siempre que “esté destinado a tratar una infección grave o potencialmente mortal en una población limitada de pacientes con necesidades no satisfechas”. [49] Sin embargo, en la línea de la declaración de propósito de la Ley ADAPT de 2015, la Sección 3042 exige que el Secretario equilibre los beneficios de los remedios acelerados con sus costos. [50] Los fármacos aprobados según la vía LPAD de la Ley Cures están sujetos a los mismos requisitos de etiquetado que en virtud de la Ley ADAPT. Todo el etiquetado y la publicidad asociados con dichos medicamentos “deberán contener la declaración 'Población limitada' de manera destacada y junto a... el nombre patentado de dicho fármaco”. [51] La Sección 3044 subraya la capacidad de la Secretaria de actualizar y emitir nuevos criterios de susceptibilidad para medicamentos antimicrobianos y su requisito de hacer pública esta información. [52] Finalmente, la Sección 3043 incluye un lenguaje similar (en relación con la Ley ADAPT de 2015) en relación con la producción acelerada de nuevos AST y sus requisitos de etiquetado. [53]