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Distrofia muscular facioescapulohumeral

La distrofia muscular facioescapulohumeral ( FSHD ) es un tipo de distrofia muscular , un grupo de enfermedades hereditarias que causan degeneración muscular y debilidad progresiva . Según el nombre , la FSHD tiende a debilitar secuencialmente los músculos de la cara , los que posicionan la escápula y los que recubren el hueso húmero de la parte superior del brazo. [2] [3] Estas áreas pueden quedar intactas, y los músculos de otras áreas generalmente se ven afectados, especialmente los del pecho , el abdomen , la columna y la espinilla . Casi cualquier músculo esquelético puede verse afectado en la enfermedad avanzada. Las escápulas en posición anormal, denominadas "aladas" , son comunes, al igual que la incapacidad de levantar el pie, conocida como caída del pie . Los dos lados del cuerpo a menudo se ven afectados de manera desigual. La debilidad generalmente se manifiesta a las edades de 15 a 30 años. [4] La FSHD también puede causar pérdida de audición y anomalías de los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo .

La FSHD es causada por una mutación genética que conduce a la desregulación del gen DUX4 . [5] Normalmente, DUX4 se expresa (es decir, se activa) solo en tejidos humanos seleccionados, más notablemente en el embrión muy joven . En los tejidos restantes, se reprime (es decir, se desactiva). [6] [7] En la FSHD, esta represión falla en el tejido muscular, lo que permite la expresión esporádica de DUX4 a lo largo de la vida. La eliminación de ADN en la región que rodea a DUX4 es la mutación causal en el 95% de los casos, denominada "contracción D4Z4" y que define la FSHD tipo 1 (FSHD1). [8] La FSHD causada por otras mutaciones es la FSHD tipo 2 (FSHD2). Para que se desarrolle la enfermedad, también se requiere un alelo 4qA , que es una variación común en el ADN junto a DUX4 . Las posibilidades de que una contracción de D4Z4 con un alelo 4qA se transmita a un hijo es del 50% ( autosómica dominante ); [2] en el 30% de los casos, la mutación surgió espontáneamente. [4] Las mutaciones de FSHD causan una represión inadecuada de DUX4 al desempaquetar el ADN alrededor de DUX4 , haciéndolo accesible para ser copiado en ARN mensajero (ARNm). El alelo 4qA estabiliza este ARNm de DUX4 , lo que permite que se use para la producción de la proteína DUX4 . [9] La proteína DUX4 es un modulador de cientos de otros genes, muchos de los cuales están involucrados en la función muscular. [2] [5] Cómo esta modulación genética causa daño muscular sigue sin estar claro. [2]

Los signos, síntomas y pruebas diagnósticas pueden sugerir FSHD; las pruebas genéticas generalmente brindan un diagnóstico definitivo. [2] La FSHD se puede diagnosticar de manera presuntiva en un individuo con signos/síntomas y antecedentes familiares establecidos. Ninguna intervención ha demostrado ser efectiva para retrasar la progresión de la debilidad. [10] La detección permite la detección temprana y la intervención para varias complicaciones de la enfermedad. Los síntomas se pueden abordar con fisioterapia, aparatos ortopédicos y cirugía reconstructiva , como la fijación quirúrgica de la escápula al tórax. [11] La FSHD afecta hasta 1 de cada 8333 personas, [2] lo que la coloca entre las tres distrofias musculares más comunes junto con la distrofia miotónica y la distrofia muscular de Duchenne . [12] [13] El pronóstico es variable. Muchos no están significativamente limitados en la actividad diaria, mientras que se requiere una silla de ruedas o un scooter en el 20% de los casos. [14] La esperanza de vida no se ve afectada, aunque la muerte rara vez se puede atribuir a la insuficiencia respiratoria debido a la FSHD. [15]

La FSHD se distinguió por primera vez como una enfermedad en las décadas de 1870 y 1880 cuando los médicos franceses Louis Théophile Joseph Landouzy y Joseph Jules Dejerine siguieron a una familia afectada por ella, de ahí el nombre inicial de distrofia muscular de Landouzy-Dejerine . Su trabajo está precedido por descripciones de probables casos individuales de FSHD. [16] [17] [18] La importancia de la contracción de D4Z4 en el cromosoma 4 se estableció en la década de 1990. El gen DUX4 se descubrió en 1999, se encontró que se expresaba y era tóxico en 2007, y en 2010 se dilucidó el mecanismo genético que causa su expresión. En 2012, se identificó el gen con mayor frecuencia mutado en FSHD2. En 2019, el primer fármaco diseñado para contrarrestar la expresión de DUX4 entró en ensayos clínicos. [19]

Signos y síntomas

Clásicamente, la debilidad se desarrolla en la cara, luego en la cintura escapular y luego en la parte superior del brazo . [10] Estos músculos pueden estar intactos y otros músculos suelen verse afectados. El orden de afectación muscular puede provocar la aparición de debilidad "descendiendo" de la cara a las piernas. [10] La distribución y el grado de debilidad muscular son extremadamente variables, incluso entre gemelos idénticos. [20] [21] El dolor musculoesquelético es muy común, descrito con mayor frecuencia en el cuello, los hombros, la espalda baja y la parte posterior de la rodilla. [22] [4] La fatiga también es común. [4] La debilidad muscular generalmente se hace notoria en un lado del cuerpo antes que en el otro, un sello distintivo de la enfermedad. [14] Los músculos del hombro y el brazo derechos se ven afectados con mayor frecuencia que los músculos de la extremidad superior izquierda, independientemente de la lateralidad . [23] : 139  [24] [25] [26] De lo contrario, no se ha encontrado que ningún lado del cuerpo tenga más riesgo. Clásicamente, los síntomas aparecen entre los 15 y los 30 años de edad, aunque también puede aparecer en la edad adulta. [4] El inicio infantil (también llamado inicio temprano), definido como el inicio antes de los 10 años, ocurre en el 10% de los individuos afectados. [10] La FSHD1 con una deleción D4Z4 muy grande (EcoRI 10-11 kb) está más fuertemente asociada con el inicio infantil y la debilidad severa. [27] La ​​ausencia o casi ausencia de síntomas no es infrecuente, acercándose hasta al 30% de los individuos portadores de la mutación en familias FSHD1 seleccionadas. [10] En promedio, la FSHD2 se presenta 10 años más tarde que la FSHD1. [28] De lo contrario, la FSHD1 y la FSHD2 son indistinguibles sobre la base de la debilidad. [27] La ​​progresión de la enfermedad es lenta y no es infrecuente que haya fases estáticas largas, en las que no hay progresión aparente. [29] Con menos frecuencia, los músculos individuales se deterioran rápidamente durante varios meses. [2] La carga de síntomas de la FSHD suele ser más grave de lo que perciben quienes no padecen la enfermedad. [30] [31] [32] [33]

Rostro

La debilidad de los músculos de la cara es el signo más distintivo de la FSHD. [4] Por lo general, es el signo más temprano, aunque rara vez es la queja inicial. [4] Se puede encontrar al menos una debilidad facial leve en el 90 % o más de los pacientes con FSHD. [29] [24] Uno de los déficits más comunes es la incapacidad para cerrar los párpados, lo que puede provocar dormir con los párpados abiertos y ojos secos. [4] El músculo implicado es el músculo orbicular de los ojos . [4] Otro déficit común es la incapacidad para fruncir los labios, lo que provoca la incapacidad de fruncir, silbar o inflar un globo. [4] El músculo implicado es el músculo orbicular de los labios. [4] Un tercer déficit común es la incapacidad de levantar las comisuras de la boca, lo que provoca una "sonrisa horizontal", que parece más una mueca. [4] El responsable es el músculo cigomático mayor . [4]

La debilidad de los músculos faciales contribuye a la dificultad para pronunciar palabras . [34] Las expresiones faciales pueden parecer disminuidas, arrogantes, malhumoradas o fatigadas. [4] Los músculos utilizados para masticar y mover los ojos no se ven afectados. [24] [14] La dificultad para tragar no es típica, aunque puede ocurrir en casos avanzados, lo que se debe al menos en parte a la debilidad de los músculos faciales. [35] [34] La FSHD es generalmente progresiva, pero no se ha establecido si la debilidad facial es progresiva o estable a lo largo de la vida. [36]

Hombro, pecho y brazo.

Escápula alada bilateral, más derecha que izquierda. Imagen izquierda que muestra prueba de empuje contra la pared, imagen derecha que muestra intento de flexión del hombro.

Después de la debilidad facial, generalmente se desarrolla debilidad en los músculos del pecho y aquellos que se extienden desde la escápula hasta el tórax. Los síntomas que involucran el hombro, como dificultad para trabajar con los brazos por encima de la cabeza, son la queja inicial en el 80% de los casos. [24] [14] Predominantemente, se afectan los músculos serrato anterior y trapecio medio e inferior ; [4] el trapecio superior a menudo se conserva. [14] La debilidad del trapecio hace que las escápulas se roten hacia abajo y se prolonguen , lo que resulta en escápulas aladas , clavículas horizontales y hombros inclinados; la abducción del brazo se ve afectada. La debilidad del serrato anterior afecta la flexión del brazo y el empeoramiento del alado se puede demostrar al empujar contra una pared. Los músculos que se extienden desde la escápula hasta el brazo generalmente se conservan, que incluyen los músculos deltoides y del manguito rotador . [37] [38] El deltoides puede verse afectado más adelante, especialmente la porción superior. [4]

La atrofia muscular grave puede hacer que los huesos y los músculos del hombro intactos sean muy visibles, siendo un ejemplo característico el signo de la "policolina" que se produce al elevar el brazo. [4] La primera "colina" o protuberancia es la esquina superior de la escápula que parece "herniarse" hacia arriba y sobre la caja torácica. La segunda colina es la articulación acromioclavicular , que se ve entre un trapecio superior atrofiado y un deltoides superior atrofiado. La tercera colina es el deltoides inferior, que se puede distinguir entre el deltoides superior atrofiado y los músculos humerales atrofiados. [4] La debilidad y el dolor del hombro pueden, a su vez, provocar inestabilidad del hombro, como dislocación recurrente , subluxación o traslación hacia abajo de la cabeza humeral . [39]

También se ve afectado el tórax, en particular las partes del músculo pectoral mayor que se conectan al esternón y las costillas. La parte que se conecta a la clavícula se ve afectada con menos frecuencia. Este patrón de atrofia muscular puede contribuir a un pliegue axilar anterior horizontal prominente . [40] [4] Más allá de este punto, la enfermedad no progresa más en el 30% de los casos familiares. [24] [14] Después de la debilidad del torso superior, la debilidad puede "descender" a la parte superior de los brazos ( músculo bíceps y, en particular, el músculo tríceps ). [24] Los antebrazos suelen estar intactos, lo que da como resultado una apariencia que algunos comparan con el personaje de ficción Popeye , [4] aunque cuando los antebrazos se ven afectados en la enfermedad avanzada, los extensores de la muñeca se ven afectados con mayor frecuencia. [24]

Parte inferior del cuerpo y tronco

Después de la parte superior del cuerpo, la debilidad puede aparecer en la pelvis o "saltearse" la pelvis y afectar al tibial anterior (músculo de la espinilla), lo que provoca caída del pie . Un autor considera que los músculos de la pelvis y los muslos son el último grupo afectado. [24] La debilidad pélvica puede manifestarse como un signo de Trendelenburg . [4] La debilidad de la parte posterior del muslo (isquiotibiales) es más común que la debilidad de la parte delantera del muslo (cuádriceps). [4] En casos más graves, especialmente en la FSHD infantil, puede haber una inclinación pélvica anterior , con hiperextensión asociada de las rodillas. [41]

La debilidad también puede ocurrir en los músculos abdominales y paraespinales , que pueden manifestarse como un abdomen protuberante e hiperlordosis lumbar . [2] [4] La debilidad abdominal puede causar incapacidad para hacer abdominales o la incapacidad de girar de un lado a otro estando acostado boca arriba. [4] Del músculo recto abdominal , la porción inferior se ve afectada preferentemente, manifestándose como un signo de Beevor positivo . [4] [2] En casos avanzados, la debilidad del extensor del cuello puede hacer que la cabeza se incline hacia el pecho, lo que se denomina caída de la cabeza. [24]

No muscular

Fondo de ojo de la retina: (A) vasos sanguíneos normales (B) vasos sanguíneos tortuosos, como se observa a menudo en la FSHD

La manifestación no musculoesquelética más común de la FSHD son las anomalías en las arterias pequeñas ( arteriolas ) de la retina . La tortuosidad de las arteriolas se observa en aproximadamente el 50% de las personas con FSHD. Las anomalías arteriolares menos comunes incluyen telangiectasias y microaneurismas . [42] [43] Estas anomalías de las arteriolas generalmente no afectan la visión ni la salud, aunque una forma grave de la misma imita la enfermedad de Coat , una afección que se encuentra en aproximadamente el 1% de los casos de FSHD y se asocia con mayor frecuencia con grandes deleciones 4q35. [2] [44] La pérdida auditiva neurosensorial de alta frecuencia puede ocurrir en aquellos con grandes deleciones 4q35, pero por lo demás no es más común en comparación con la población general. [2] La gran deleción 4q35 puede conducir a varias otras manifestaciones raras. [45]

Puede producirse escoliosis , que se cree que es resultado de la debilidad de los músculos abdominales, extensores de la cadera y de la columna. [46] [47] Por el contrario, la escoliosis puede considerarse un mecanismo compensatorio de la debilidad. [46] La respiración puede verse afectada, asociada con la cifoescoliosis y el uso de silla de ruedas; se observa en un tercio de los pacientes que usan silla de ruedas. [2] Sin embargo, la asistencia respiratoria (nocturna o diurna) se necesita solo en el 1% de los casos. [2] [48] Aunque hay informes de un mayor riesgo de arritmias cardíacas, el consenso general es que el corazón no se ve afectado. [14]

Genética

Estructura de la proteína DUX4 de longitud completa (FL), con la versión corta (S) indicada

La genética de la FSHD es compleja. [2] La FSHD y las distrofias miotónicas tienen mecanismos genéticos únicos que difieren sustancialmente del resto de miopatías genéticas. [49] El gen DUX4 es el punto focal de la genética de la FSHD. Normalmente, la proteína DUX4 de longitud completa (DUX4-fl) se expresa durante la embriogénesis temprana , en el tejido testicular de los adultos y en el timo ; en todos los demás tejidos está reprimida . [50] En la FSHD, dentro del tejido muscular hay un fallo de la represión de DUX4 y una producción continua de la proteína DUX4-fl, que es tóxica para los músculos. [2] [8] [50] El mecanismo de represión fallida de DUX4 es la hipometilación de DUX4 y su ADN circundante en la punta del cromosoma 4 (4q35), lo que permite la transcripción de DUX4 en ARN mensajero (ARNm). Varias mutaciones pueden provocar una enfermedad, por lo que la FSHD se subclasifica en FSHD tipo 1 (FSHD1) y FSHD tipo 2 (FSHD2). [27] La ​​enfermedad solo puede producirse cuando una mutación está presente en combinación con variaciones selectas y comúnmente encontradas de 4q35, denominadas polimorfismos de haplotipo , que se pueden dividir aproximadamente en los grupos 4qA y 4qB. [51] Un polimorfismo de haplotipo 4qA, a menudo denominado alelo 4qA , es necesario para la enfermedad, ya que contiene una secuencia de poliadenilación que permite que el ARNm de DUX4 resista la degradación el tiempo suficiente para traducirse en la proteína DUX4. [8]

DUX4 y la matriz de repetición D4Z4

Diagrama de matriz D4Z4
Matriz D4Z4 con tres repeticiones D4Z4 y el alelo 4qA [27]

DUX4 reside dentro de la matriz de repetición de macrosatélites D4Z4 , que es una secuencia de ADN compuesta por un número variable de segmentos de ADN grandes repetidos en tándem (es decir, repeticiones). La matriz de repetición D4Z4 se encuentra en la punta del brazo grande del cromosoma 4 , abreviado como '4q35'. [52] Cada repetición D4Z4 tiene 3,3 pares de kilobases (kb) de longitud y es el sitio de regulación epigenética, que contiene estructuras de heterocromatina y eucromatina . [53] [54] En FSHD, la estructura de la heterocromatina se pierde, convirtiéndose en eucromatina, [53] que consiste en una menor metilación del ADN y una metilación alterada de las histonas . [55] Los patrones de metilación de histonas difieren ligeramente entre FSHD1 y FSHD2. [55]

La región subtelomérica del cromosoma 10q contiene una estructura de repetición en tándem altamente homóloga (99% idéntica) a 4q35, [8] [51] que contiene repeticiones "similares a D4Z4" con regiones codificantes de proteínas idénticas a DUX4 (repeticiones D10Z10 y DUX4L10 , respectivamente). [8] [56] Debido a que 10q generalmente carece de una secuencia de poliadenilación, generalmente no está implicado en la enfermedad. Sin embargo, pueden ocurrir reordenamientos cromosómicos entre las matrices de repeticiones 4q y 10q, y la participación en la enfermedad es posible si una repetición D4Z4 4q y una señal de poliadenilación se transfieren a 10q, [57] [8] [58] o si el reordenamiento causa FSHD1.

Los tipos de matriz de repetición D4Z4 se subclasifican en alelos 4qA y 4qB, y solo los alelos 4qA causan enfermedades. Los alelos 4qA se definen por una secuencia específica de ADN inmediatamente aguas abajo de la matriz de repetición D4Z4: una región de 260 pares de bases denominada pLAM, seguida de una región satélite beta de 6200 pares de bases. [9] [59] Los alelos 4qA y 4qB, juntos, se pueden subdividir en al menos 17 tipos, [51] según el ADN aguas arriba de la matriz de repetición D4Z4, la presencia/ausencia de sitios de enzimas de restricción dentro de D4Z4, el tamaño del último elemento de repetición D4Z4 y el ADN presente aguas abajo de la matriz de repetición D4Z4. [59] Por ejemplo, el alelo 4qA más común, 4A161, tiene 161 nucleótidos en la región aguas arriba de la matriz de repetición D4Z4, [27] y a su vez puede subdividirse en 4A161S y 4A161L (corto y largo), que se caracterizan por unidades de repetición D4Z4 flanqueantes de 300 nucleótidos y 1.900 nucleótidos, respectivamente. [59]

DUX4 consta de tres exones . Los exones 1 y 2 están en cada repetición; solo el exón 1 codifica la proteína DUX4. El exón 3 está en la región pLAM telomérica a la última repetición parcial, [8] [7] y puede variar en longitud dependiendo del tipo de alelo 4qA. [60] Una señal de poliadenilación está dentro del exón 3. Debido a que el exón 3 y su señal de poliadenilación que lo contiene no están contenidos dentro de cada repetición D4Z4, solo la última repetición D4Z4 de una matriz de repeticiones D4Z4 puede codificar una transcripción de ARNm estable para la producción de la proteína DUX4. [50] Estas transcripciones se pueden empalmar de varias formas diferentes para formar ARN maduro. Una de estas transcripciones codifica solo una parte de la proteína DUX4, denominada DUX4-s (DUX4-short). [50] DUX4-s se encuentra en bajas cantidades en una variedad de tejidos sanos, incluido el músculo sano; su función no está del todo clara. [50] Las versiones de transcripción restantes codifican la longitud completa de la proteína DUX4 (DUX4-fl), diferenciándose solo en las regiones no codificantes. [50] Solo ciertas versiones de estos ARN maduros que codifican DUX4-fl están implicadas en FSHD. [50] Más allá de la región DUX4, se producen múltiples transcripciones de ARN a partir de la matriz de repetición D4Z4, tanto sentido como antisentido, algunas de las cuales podrían degradarse en áreas para producir ARN pequeños similares a si. [27] Algunas transcripciones que se originan centroméricas en la matriz de repetición D4Z4 en el elemento no eliminado (NDE), denominadas transcripciones del elemento regulador D4Z4 (DBE-T), podrían desempeñar un papel en la desrepresión de DUX4 . [27] [61] Un mecanismo propuesto es que DBE-T conduce al reclutamiento de la proteína del grupo tritórax Ash1L , un aumento en la metilación de H3K36me2 y, en última instancia, la desrepresión de los genes 4q35. [62]

Enfermedad de Falopio 1

La FSHD que implica la eliminación de repeticiones D4Z4 (denominada "contracción D4Z4") en 4q se clasifica como FSHD1, que representa el 95% de los casos de FSHD. [2] Normalmente, el cromosoma 4 incluye entre 11 y 150 repeticiones D4Z4. [53] [8] En FSHD1, hay entre 1 y 10 repeticiones D4Z4. [8] La cantidad de repeticiones está aproximadamente inversamente relacionada con la gravedad de la enfermedad. Es decir, aquellos con 8-10 repeticiones tienden a tener las presentaciones más leves, a veces sin síntomas; aquellos con 4-7 repeticiones tienen una enfermedad moderada que es muy variable; y aquellos con 1-3 repeticiones tienen más probabilidades de tener una enfermedad grave, atípica y de inicio temprano. [63] La eliminación de toda la matriz de repeticiones D4Z4 no da como resultado FSHD porque entonces no hay copias completas de DUX4 para expresar, aunque resultan otros defectos de nacimiento. [64] [8] Una matriz de repetición D4Z4 contraída con un alelo 4qA adyacente es suficiente para causar la enfermedad, por lo que la herencia es autosómica dominante . Las mutaciones de novo (nuevas) están implicadas en el 10-30% de los casos, [4] hasta el 40% de los cuales presentan mosaicismo somático . [14] En un individuo con FSHD en mosaico, la gravedad de la enfermedad se correlaciona con la proporción de sus células que portan la mutación. [14]

Se ha propuesto que la FSHD1 sufre anticipación , un fenómeno asociado principalmente con los trastornos de repetición de trinucleótidos en los que la manifestación de la enfermedad empeora con cada generación posterior. [65] A partir de 2019, se necesitan estudios más detallados para demostrar definitivamente si ocurre o no anticipación. [66] Si la anticipación ocurre en la FSHD, el mecanismo es diferente al de los trastornos de repetición de trinucleótidos, ya que las repeticiones D4Z4 son mucho más grandes que las repeticiones de trinucleótidos, una subabundancia de repeticiones (en lugar de una sobreabundancia) causa enfermedad y el tamaño de la matriz de repeticiones en la FSHD es estable a lo largo de las generaciones. [67]

Genética y epigenética de la FSHD.png
Ejemplos de matrices D4Z4, con cada repetición D4Z4 representada por un triángulo. Los círculos sobre los triángulos representan la metilación del ADN, que determina el empaquetamiento del ADN, como se representa mediante los círculos alineados con los triángulos.

FSHD2

La FSHD con un tamaño de repetición de matriz D4Z4 de 11 o más se clasifica como FSHD2, que constituye el 5% de los casos de FSHD. [2] Todavía se requiere un alelo 4qA, y su matriz de repetición D4Z4 adyacente generalmente está acortada al límite, con menos de 30 repeticiones. Se requiere una mutación desactivadora de uno de varios genes de metilación de ADN para FSHD2, que contribuye a la hipometilación de una matriz de repetición D4Z4 acortada al límite, en la que el mecanismo genético converge con FSHD1. [68] [10] Al menos el 85% de los casos de FSHD2 involucran mutaciones en el gen SMCHD1 (dominio de bisagra flexible de mantenimiento estructural de cromosomas que contiene 1) en el cromosoma 18. [10] Las mutaciones específicas de SMCHD1 también están asociadas con Bosma arhinia y síndrome de microftalmia . [55] Otra causa de FSHD2 es la mutación en DNMT3B (ADN metiltransferasa 3B). [69] [70] Las mutaciones en DNMT3B también pueden causar el síndrome de ICF . [55] A partir de 2020, la evidencia preliminar indica que una tercera causa de FSHD2 es la mutación del gen LRIF1 , que codifica el factor 1 de interacción con el receptor nuclear dependiente de ligando de la proteína (LRIF1). [71] Se sabe que LRIF1 interactúa con la proteína SMCHD1. [71] A partir de 2019, se presume que la mutación de genes adicionales no identificados puede causar FSHD2. [2]

Para la FSHD2 asociada con la mutación SMCHD1 o DNMT3B , solo un alelo debe ser anormal. Estos genes causantes de la FSHD2 no están ubicados junto al alelo D4Z4 array/4qA requerido dentro del genoma y, por lo tanto, se heredan de forma independiente , lo que da como resultado un patrón de herencia digénica bialélica. Por ejemplo, un progenitor sin FSHD puede transmitir una mutación SMCHD1 , y el otro progenitor, también sin FSHD, puede transmitir un alelo D4Z4/4qA de acortamiento limítrofe, dando lugar a un hijo con FSHD2. [68] [70] Para la FSHD2 asociada con la mutación LRIF1 , ambos alelos LRIF1 deben estar mutados, lo que teóricamente produce un patrón de herencia aún más complejo, denominado digénico trialéico. [71] [72]

Dos extremos de un espectro de enfermedades

Tradicionalmente, la FSHD1 y la FSHD2 se han considerado entidades separadas con causas genéticas distintas (aunque los mecanismos genéticos posteriores se fusionan). [73] Alternativamente, las causas genéticas de la FSHD1 y la FSHD2 pueden considerarse factores de riesgo , cada uno de los cuales contribuye a un espectro de la enfermedad de la FSHD. [73] No es raro que un individuo afectado parezca tener contribuciones de ambos. [63] Por ejemplo, en aquellos con FSHD2, aunque no tienen un alelo 4qA con un número de repeticiones D4Z4 menor a 11, aún tienen uno menos de 30 (más corto que el límite superior observado en la población general), lo que sugiere que una gran cantidad de repeticiones D4Z4 puede prevenir los efectos de una mutación SMCHD1 . [63] [10] Es posible que se necesiten más estudios para determinar el límite superior de repeticiones D4Z4 en la FSHD2. [63]

En aquellos con FSHD1 y FSHD2, es decir, que tienen 10 o menos repeticiones con un alelo 4qA adyacente y una mutación SMCHD1 , la enfermedad se manifiesta de forma más grave, lo que ilustra que los efectos de cada mutación son aditivos. [74] Una presentación combinada de FSHD1/FSHD2 es más común en aquellos con 9-10 repeticiones. Una posible explicación es que una parte considerable de la población general tiene 9-10 repeticiones con una enfermedad difícil de detectar o nula, pero con el efecto aditivo de una mutación SMCHD1 , los síntomas son lo suficientemente graves como para realizar un diagnóstico. [63] El tamaño de 9-10 repeticiones puede considerarse como una zona de superposición entre FSHD1 y FSDH2. [63]

Fisiopatología

Molecular

Señalización DUX4 en el músculo esquelético afectado por FSHD

A partir de 2020, parece haber un consenso de que la expresión aberrante de DUX4 en el músculo es la causa de la FSHD. [75] DUX4 se expresa en cantidades extremadamente pequeñas, detectables en 1 de cada 1000 células musculares inmaduras (mioblastos) , que parecen aumentar después de la maduración de los mioblastos, en parte porque las células se fusionan a medida que maduran, y un solo núcleo que expresa DUX4 puede proporcionar proteína DUX4 a los núcleos vecinos de las células fusionadas. [76]

Sigue siendo un área de investigación activa cómo la proteína DUX4 causa daño muscular. [77] La ​​proteína DUX4 es un factor de transcripción que regula muchos otros genes. Algunos de estos genes están involucrados en la apoptosis , como p53 , p21 , MYC y β-catenina , y de hecho parece que la proteína DUX4 hace que las células musculares sean más propensas a la apoptosis. Otros genes regulados por la proteína DUX4 están involucrados en el estrés oxidativo , y de hecho parece que la expresión de DUX4 reduce la tolerancia de las células musculares al estrés oxidativo. La variación en la capacidad de los músculos individuales para manejar el estrés oxidativo podría explicar parcialmente los patrones de participación muscular de la FSHD. La proteína DUX4 regula a la baja muchos genes involucrados en el desarrollo muscular, incluidos MyoD , miogenina , desmina y PAX7 , y de hecho se ha demostrado que la expresión de DUX4 reduce la proliferación, diferenciación y fusión de las células musculares . La proteína DUX4 regula algunos genes que están involucrados en el control de calidad del ARN y, de hecho, se ha demostrado que la expresión de DUX4 causa acumulación de ARN con apoptosis posterior. [75] El estrógeno parece desempeñar un papel en la modificación de los efectos de la proteína DUX4 en la diferenciación muscular, lo que podría explicar por qué las mujeres se ven menos afectadas que los hombres, aunque sigue sin demostrarse. [78]

En un único estudio se ha informado que la respuesta a la hipoxia celular es el principal impulsor de la muerte de células musculares inducida por la proteína DUX4. Los factores inducibles por hipoxia (HIF) son regulados positivamente por la proteína DUX4, lo que posiblemente cause una señalización patológica que conduzca a la muerte celular. [79]

Otro estudio encontró que la expresión de DUX4 en las células musculares condujo al reclutamiento y alteración de células progenitoras fibrosas / grasas , lo que ayuda a explicar por qué los músculos son reemplazados por tejido graso y fibroso . [76]

Un solo estudio implicó a RIPK3 en la muerte celular mediada por DUX4. [80]

Histología muscular

Imágenes microscópicas en corte transversal de fibras musculares afectadas por FSHD . Se observa inflamación y fibrosis, así como cambios en la forma, muerte y regeneración de las fibras musculares.

A diferencia de otras distrofias musculares, las biopsias musculares tempranas muestran solo grados leves de fibrosis , hipertrofia de las fibras musculares y desplazamiento de los núcleos de las periferias de las miofibras (nucleación central). [27] Con mayor frecuencia se encuentra inflamación. [27] Puede haber inflamación endomisial , compuesta principalmente por células T CD8+ , aunque estas células no parecen causar directamente la muerte de las fibras musculares. [27] Los vasos sanguíneos endomisiales pueden estar rodeados de inflamación, que es relativamente exclusiva de la FSHD, y esta inflamación contiene células T CD4+ . [27] La ​​inflamación es seguida por la deposición de grasa (infiltración grasa), luego fibrosis. [81] [27] Las fibras musculares individuales pueden aparecer arremolinadas, apolilladas y, especialmente, lobuladas. [82]

Patrón de afectación muscular

Se desconoce por qué ciertos músculos se ven afectados preferentemente en la FSHD. Existen múltiples tendencias de afectación observadas en la FSHD, posiblemente apuntando a una fisiopatología subyacente. Los músculos individuales pueden debilitarse mientras que los músculos adyacentes permanecen fuertes. [83] Los músculos del hombro y del brazo derechos se ven afectados con mayor frecuencia que los músculos de la extremidad superior izquierda, un patrón que también se observa en el síndrome de Poland y la amiotrofia neurálgica hereditaria ; esto podría reflejar un mecanismo genético, anatómico/de desarrollo o funcional. [24] [25] El deltoides a menudo se conserva, lo que no se observa en ninguna otra afección que afecte a los músculos alrededor de la escápula. [36]

Ejemplos de imágenes de resonancia magnética en FSHD. El blanco dentro de los músculos de la imagen STIR (T2) representa el edema muscular. El blanco dentro de los músculos de las imágenes T1 representa la infiltración grasa.

Las imágenes médicas (TC y RMN) han mostrado una afectación muscular que no es evidente de otro modo [37]

Retinopatía

La tortuosidad de las arteriolas retinianas y, con menor frecuencia, los microaneurismas y las telangiectasias se encuentran comúnmente en la FSHD. [42] No se observan anomalías de los capilares y las vénulas. [42] Una teoría de por qué las arteriolas se ven afectadas selectivamente es que contienen músculo liso . [42] El grado de contracción de D4Z4 se correlaciona con la gravedad de la tortuosidad de las arteriolas. [42] Se ha planteado la hipótesis de que la retinopatía se debe a la modulación inducida por la proteína DUX4 del eje CXCR4 – SDF1 , que tiene un papel en la morfología de las células de la punta endotelial y la ramificación vascular. [42]

Diagnóstico

Pautas de la Academia Estadounidense de Neurología (ANN) para las pruebas genéticas en caso de sospecha de FSHD. No todos los laboratorios siguen este flujo de trabajo.

En muchos casos, la FSHD se puede diagnosticar de manera presuntiva basándose en signos, síntomas y/o pruebas médicas no genéticas, especialmente si un familiar de primer grado tiene FSHD confirmada genéticamente. [10] Las pruebas genéticas pueden proporcionar un diagnóstico definitivo. [4] En ausencia de antecedentes familiares establecidos de FSHD, el diagnóstico puede ser difícil debido a la variabilidad en cómo se manifiesta la FSHD. [86]

Pruebas genéticas

Las pruebas genéticas son el estándar de oro para el diagnóstico de FSHD, ya que es la prueba más sensible y específica disponible. [2] Comúnmente, FSHD1 se prueba primero. [2] Una longitud de matriz D4Z4 acortada ( longitud Eco RI de 10 kb a 38 kb) con un alelo 4qA adyacente apoya FSHD1. [2] Si FSHD1 no está presente, comúnmente FSHD2 se prueba a continuación evaluando la metilación en 4q35. [2] La metilación baja (menos del 20%) en el contexto de un alelo 4qA es suficiente para el diagnóstico. [2] La mutación específica, generalmente una de varias mutaciones SMCHD1, se puede identificar con secuenciación de próxima generación (NGS). [87]

Evaluación de la longitud de D4Z4

La medición de la longitud de D4Z4 es un desafío técnico debido a que la matriz de repeticiones de D4Z4 consta de elementos largos y repetitivos. [88] Por ejemplo, la NGS no es útil para evaluar la longitud de D4Z4, porque divide el ADN en fragmentos antes de leerlos, y no está claro de qué repetición de D4Z4 proviene cada fragmento secuenciado. [4] En 2020, el mapeo óptico estuvo disponible para medir la longitud de la matriz de D4Z4, que es más preciso y requiere menos mano de obra que el Southern blot. [89] El peinado molecular también está disponible para evaluar la longitud de la matriz de D4Z4. [90] Estos métodos, que miden físicamente el tamaño de la matriz de repeticiones de D4Z4, requieren ADN genómico (gDNA) de alta calidad y alto peso molecular especialmente preparado a partir del suero, lo que aumenta el costo y reduce la accesibilidad a las pruebas. [91]

Diagrama que muestra los sitios de enzimas de restricción utilizados para diferenciar entre las matrices de repeticiones D4Z4 de 4q y 10q

El análisis del polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) fue la primera prueba genética desarrollada y todavía se utiliza a partir de 2020, aunque está siendo eliminado gradualmente por métodos más nuevos. Implica cortar el ADN con enzimas de restricción y clasificar los fragmentos de restricción resultantes por tamaño utilizando Southern blot . Las enzimas de restricción Eco RI y Bln I se utilizan comúnmente. Eco RI aísla las matrices de repeticiones 4q y 10q, y Bln I corta la secuencia 10q en trozos pequeños, lo que permite distinguir 4q. [4] [51] El fragmento de restricción Eco RI se compone de tres partes: 1) parte proximal de 5,7 kb, 2) la matriz de repeticiones D4Z4 central de tamaño variable, y 3) la parte distal, generalmente de 1,25 kb. [92] La porción proximal tiene una secuencia de ADN teñible por la sonda p13E-11, que se utiliza comúnmente para visualizar el fragmento EcoRI durante el Southern blot. [51] El nombre "p13E-11" refleja que es un subclón de una secuencia de ADN designada como cósmido 13E durante el proyecto del genoma humano. [93] [94] Considerando que cada repetición D4Z4 es de 3,3 kb, y el fragmento Eco RI contiene alrededor de 5 kb de ADN que no es parte de la matriz de repeticiones D4Z4, se puede calcular el número de unidades D4Z4. [78]

Repeticiones D4Z4 = ( longitud Eco RI - 5) / 3,3

A veces, 4q o 10q tendrán una combinación de repeticiones D4Z4 y similares a D4Z4 debido al intercambio de ADN entre 4q y 10q, lo que puede producir resultados erróneos, lo que requiere un análisis más detallado. [51] A veces, las eliminaciones de la matriz de repeticiones D4Z4 pueden incluir el sitio de unión p13E-11, lo que justifica el uso de sondas alternativas. [51] [95]

Evaluación del estado de metilación

El estado de metilación de 4q35 se evalúa tradicionalmente después de que la prueba de FSHD1 sea negativa. La digestión con enzimas de restricción sensibles a la metilación (MSRE) que muestra hipometilación se ha considerado durante mucho tiempo como un diagnóstico de FSHD2. [91] Se han propuesto o utilizado otros ensayos de metilación en entornos de investigación, incluida la inmunoprecipitación de ADN metilado y la secuenciación con bisulfito , pero no se utilizan de forma rutinaria en la práctica clínica. [96] [91] La secuenciación con bisulfito, si se valida, sería valiosa debido a que podría utilizar fuentes de ADN de menor calidad, como las que se encuentran en la saliva. [91]

Pruebas auxiliares

Resonancia magnética que muestra afectación asimétrica de varios músculos en la FSHD

Otras pruebas pueden apoyar el diagnóstico de FSHD, aunque todas son menos sensibles y menos específicas que las pruebas genéticas. [97] [4] No obstante, pueden descartar afecciones de apariencia similar. [14]

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la FSHD incluye la distrofia muscular de cinturas (especialmente la calpainopatía ), [2] la miopatía escapuloperoneal, [99] la miopatía mitocondrial , [2] la enfermedad de Pompe , [2] y la polimiositis . [2] La calpainopatía y la miopatía escapuloperoneal, como la FSHD, se presentan con escápula alada. [99] Las características que sugieren FSHD son la debilidad facial, la debilidad asimétrica y la falta de beneficio de los medicamentos inmunosupresores. [2] Las características que sugieren un diagnóstico alternativo son las contracturas , la insuficiencia respiratoria, la debilidad de los músculos que controlan el movimiento ocular y la debilidad de la lengua o la garganta . [14]

Gestión

Ningún tratamiento farmacológico ha demostrado retardar significativamente la progresión de la debilidad o mejorar significativamente la fuerza. [100] [2] [10]

Detección y seguimiento de complicaciones

La Academia Estadounidense de Neurología (AAN) recomienda varias pruebas médicas para detectar complicaciones de la FSHD. [100] Se recomienda un examen de ojos dilatados para buscar anomalías en la retina en aquellos recién diagnosticados con FSHD; para aquellos con grandes deleciones de D4Z4, se recomienda una evaluación anual por un especialista en retina. [101] [2] Se recomienda una prueba de audición para personas con FSHD de inicio temprano antes de comenzar la escuela, o para cualquier otra persona afectada por FSHD con síntomas de pérdida auditiva. [101] [2] Se recomienda una prueba de función pulmonar (PFT) en aquellos recién diagnosticados para establecer la función pulmonar de referencia, [2] y de forma recurrente para aquellos con síntomas o riesgos de insuficiencia pulmonar. [101] [2] La detección rutinaria de afecciones cardíacas, como un electrocardiograma (ECG) o un ecocardiograma (eco), se considera innecesaria en aquellos sin síntomas de enfermedad cardíaca. [100]

Terapia física y ocupacional

Se ha demostrado que el ejercicio aeróbico reduce la fatiga crónica y desacelera la infiltración grasa del músculo en la FSHD. [102] [103] La actividad física en general puede retrasar la progresión de la enfermedad en las piernas. [10] La AAN recomienda que las personas con FSHD realicen ejercicio aeróbico de baja intensidad para promover los niveles de energía, la salud muscular y la salud ósea. [2] El entrenamiento de fuerza de intensidad moderada parece no hacer daño, aunque no se ha demostrado que sea beneficioso. [104] La fisioterapia puede abordar síntomas específicos; no existe un protocolo estandarizado para la FSHD. Los informes anecdóticos sugieren que la cinta kinesiológica aplicada adecuadamente puede reducir el dolor. [105] La terapia ocupacional se puede utilizar para el entrenamiento en actividades de la vida diaria (AVD) y para ayudar a adaptarse a nuevos dispositivos de asistencia . Se ha demostrado que la terapia cognitivo conductual (TCC) reduce la fatiga crónica en la FSHD y también desacelera la infiltración grasa del músculo cuando se dirige a aumentar la actividad diaria. [102] [103]

Los aparatos ortopédicos se utilizan a menudo para tratar la debilidad muscular. El uso de aparatos ortopédicos escapulares puede mejorar la posición de la escápula, lo que mejora la función del hombro, aunque a menudo se considera ineficaz o poco práctico. [106] Las ortesis de tobillo y pie pueden mejorar la marcha, el equilibrio y la calidad de vida. [107]

Manejo farmacológico

Ningún fármaco ha demostrado ser definitivamente eficaz para alterar el curso de la enfermedad. [100] Aunque algunos fármacos han demostrado mejorar la masa muscular en aspectos limitados, no mejoraron la calidad de vida, y la AAN recomienda no utilizarlos para la FSHD. [100]

Cirugía reconstructiva

El alado de la escápula es susceptible de corrección quirúrgica, es decir, fijación escapular quirúrgica. La fijación escapular es la restricción y estabilización de la posición de la escápula, poniéndola en aposición más cercana a la caja torácica y reduciendo el alado. La restricción absoluta del movimiento de la escápula mediante la fijación de la escápula a las costillas es la más comúnmente reportada. [108] Este procedimiento a menudo implica la inducción de la fusión ósea, llamada artrodesis , entre la escápula y las costillas. Los nombres para esto incluyen fusión escapulotorácica, fusión escapular y escapulodesis. Este procedimiento aumenta el rango de movimiento activo del brazo , mejora la función del brazo, disminuye el dolor y mejora la apariencia cosmética. [109] [110] El rango de movimiento activo del brazo aumenta más en el contexto de alado de la escápula grave con un músculo deltoides no afectado ; [11] sin embargo, el rango de movimiento pasivo disminuye. En otras palabras, el paciente gana la capacidad de levantar lentamente sus brazos a más de 90 grados, pero pierde la capacidad de "lanzar" su brazo hasta 180 grados completos. [2] La AAN afirma que la fijación escapular se puede ofrecer con cautela a pacientes seleccionados después de equilibrar estos beneficios frente a las consecuencias adversas de la cirugía y la inmovilización prolongada. [100] [10]

Otra forma de fijación quirúrgica de la escápula es la escapulopexia. "Escápulo-" se refiere al hueso de la escápula, y "-pexia" se deriva de la raíz griega "atar". Algunas versiones de la escapulopexia logran esencialmente el mismo resultado que la fusión escapulotorácica, pero en lugar de inducir la fusión ósea, la escápula se asegura a las costillas solo con alambre, injertos de tendón u otro material. Algunas versiones de la escapulopexia no restringen completamente el movimiento de la escápula, por ejemplo, atando la escápula a las costillas, las vértebras u otra escápula. [108] [111] La escapulopexia se considera más conservadora que la fusión escapulotorácica, con un tiempo de recuperación reducido y menos efecto sobre la respiración. [108] Sin embargo, también parecen más susceptibles al fracaso a largo plazo. [108] Otra forma de fijación escapular, aunque no se realiza comúnmente en la FSHD, es la transferencia de tendones , que implica reorganizar quirúrgicamente las inserciones de los músculos al hueso. [108] [112] [113] Los ejemplos incluyen la transferencia del pectoral mayor y el procedimiento de Eden-Lange .

Se han descrito varias otras reconstrucciones quirúrgicas. Se han utilizado implantes de oro en el párpado superior para aquellos que no pueden cerrar los ojos. [114] El labio inferior caído se ha abordado con cirugía plástica. [115] La capacidad de sonreír se puede restaurar teóricamente con una transferencia de tendón, con donantes como una porción del músculo temporal , aunque faltan pruebas en FSHD. [116] Algunos casos de caída del pie se pueden corregir quirúrgicamente con una transferencia de tendón, en la que el músculo tibial posterior se reutiliza como músculo tibial anterior , una versión de esto se llama procedimiento Bridle. [117] [118] [105] La escoliosis grave causada por FSHD se puede corregir con fusión espinal ; sin embargo, dado que la escoliosis puede ser un cambio compensatorio en respuesta a la debilidad muscular, la corrección de la alineación espinal puede resultar en un mayor deterioro de la función muscular.

Pronóstico

La genética predice parcialmente el pronóstico. [100] Aquellos con grandes deleciones de repeticiones D4Z4 (con un tamaño restante de matriz de repeticiones D4Z4 de 10-20 kbp, o 1-4 repeticiones) tienen más probabilidades de tener una enfermedad grave y temprana, así como síntomas no musculares. [100] Aquellos que tienen las mutaciones genéticas de FSHD1 y FSHD2 tienen más probabilidades de tener una enfermedad grave. [74] También se ha observado que el acortamiento de D4Z4 es menor y la manifestación de la enfermedad es más leve cuando hay una historia familiar prominente, a diferencia de una nueva mutación. [119] En algunas familias numerosas, el 30% de aquellos con la mutación no tenían síntomas notables, y el 30% de aquellos con síntomas no progresaron más allá de la debilidad facial y de los hombros. [24] Las mujeres tienden a desarrollar síntomas más tarde en la vida y tienen cursos de enfermedad menos graves. [113]

Las variaciones restantes en la evolución de la enfermedad se atribuyen a factores ambientales desconocidos. Un solo estudio determinó que el tabaquismo o el consumo de alcohol, factores de riesgo comunes para otras enfermedades, no empeoran la evolución de la enfermedad. [120]

Embarazo

Los resultados del embarazo son en general buenos en las madres con FSHD; no hay diferencias en la tasa de parto prematuro , la tasa de aborto espontáneo y los resultados infantiles. [121] Sin embargo, la debilidad puede aumentar la necesidad de un parto asistido . [121]

Una única revisión encontró que la debilidad empeora, sin recuperación, en el 12% de las madres con FSHD durante el embarazo, aunque esto podría deberse al aumento de peso o al desacondicionamiento . [121]

Epidemiología

La prevalencia de la FSHD varía de 1 en 8.333 a 1 en 15.000. [2] Los Países Bajos informan una prevalencia de 1 en 8.333, después de tener en cuenta a los no diagnosticados. [122] La prevalencia en los Estados Unidos se cita comúnmente como 1 en 15.000. [15]

Después de que las pruebas genéticas se volvieron posibles en 1992, se encontró que la prevalencia promedio era de alrededor de 1 en 20.000, un gran aumento en comparación con antes de 1992. [123] [24] [122] Sin embargo, 1 en 20.000 es probablemente una subestimación, ya que muchos con FSHD tienen síntomas leves y nunca son diagnosticados, o son hermanos de individuos afectados y nunca buscan un diagnóstico definitivo. [122]

No se ha demostrado que la raza y la etnicidad afecten la incidencia o la gravedad de la FSHD. [15]

Aunque la herencia de la FSHD no muestra predilección por el sexo biológico, la enfermedad se manifiesta con menos frecuencia en mujeres, e incluso cuando se manifiesta en mujeres, en promedio se ven menos afectadas que los varones afectados. [15] Se ha sospechado que el estrógeno es un factor protector que explica esta discrepancia. Un estudio encontró que el estrógeno redujo la actividad de DUX4 . [124] Sin embargo, otro estudio no encontró asociación entre la gravedad de la enfermedad y la exposición a estrógenos durante la vida en mujeres. El mismo estudio encontró que la progresión de la enfermedad no fue diferente a través de períodos de cambios hormonales, como la menarquia , el embarazo y la menopausia . [125]

Historia

La primera descripción de una persona con FSHD en la literatura médica aparece en un informe de autopsia de Jean Cruveilhier en 1852. [16] [17] En 1868, Duchenne publicó su obra seminal sobre la distrofia muscular de Duchenne , y como parte de su diagnóstico diferencial fue una descripción de la FSHD. [126] [17] Primero en 1874, luego con una publicación más comúnmente citada en 1884, y nuevamente con imágenes en 1885, los médicos franceses Louis Landouzy y Joseph Dejerine publicaron detalles de la enfermedad, reconociéndola como una entidad clínica distinta, y por lo tanto la FSHD a veces se conoce como enfermedad de Landouzy Dejerine. [18] [17] En su artículo de 1886, Landouzy y Dejerine llamaron la atención sobre la naturaleza familiar del trastorno y mencionaron que cuatro generaciones estaban afectadas en la familia que habían investigado. [127] La ​​definición formal de las características clínicas de la FSHD no se produjo hasta 1952, cuando se estudió a una gran familia de Utah con FSHD. A partir de 1980, aproximadamente, un creciente interés en la FSHD condujo a una mayor comprensión de la gran variabilidad de la enfermedad y a una mayor comprensión de las complejidades genéticas y fisiopatológicas. A fines de la década de 1990, los investigadores finalmente comenzaron a comprender las regiones del cromosoma 4 asociadas con la FSHD. [53]

Desde la publicación de la teoría unificadora en 2010, los investigadores han seguido perfeccionando su comprensión de DUX4 . Con una confianza cada vez mayor en este trabajo, los investigadores propusieron en 2014 la primera visión consensuada de la fisiopatología de la enfermedad y los posibles enfoques de intervención terapéutica basados ​​en ese modelo. [27]

Los nombres alternativos e históricos para la FSHD incluyen los siguientes:

Cronología de importantes investigaciones genéticas relacionadas con la FSHD

Desarrollo farmacéutico pasado

Los primeros ensayos de fármacos, antes de que se descubriera la patogenia relacionada con DUX4 , no tenían un objetivo específico y en gran medida no tuvieron éxito. [19] Se probaron compuestos con el objetivo de aumentar la masa muscular, disminuir la inflamación o abordar teorías provisionales sobre el mecanismo de la enfermedad. [19] Los siguientes fármacos no demostraron eficacia:

Sociedad y cultura

Medios de comunicación

Organizaciones de pacientes y de investigación

Casos notables

Direcciones de investigación

Desarrollo farmacéutico

Intervalo de tiempo de la expresión de DUX4 en células musculares FSHD [190]

Después de alcanzar un consenso sobre la fisiopatología de la FSHD en 2014, los investigadores propusieron cuatro enfoques para la intervención terapéutica: [27]

  1. mejorar la represión epigenética del D4Z4
  2. apuntar al ARNm de DUX4, incluyendo alterar el empalme o la poliadenilación;
  3. bloquear la actividad de la proteína DUX4
  4. inhibir el proceso o procesos inducidos por DUX4 que conducen a la patología.

Medicamentos de moléculas pequeñas

La mayoría de los medicamentos que se utilizan en medicina son " medicamentos de moléculas pequeñas ", a diferencia de los productos médicos biológicos que incluyen proteínas, vacunas y ácidos nucleicos. Los medicamentos de moléculas pequeñas generalmente se pueden tomar por ingestión, en lugar de inyectarse.

Terapia génica

La terapia génica es la administración de nucleótidos para tratar enfermedades. Existen múltiples tipos de terapia génica en la etapa preclínica de desarrollo para el tratamiento de la FSHD.

Objetivos potenciales de los fármacos

Medidas de resultados

Las formas de medir la enfermedad son importantes para estudiar la progresión de la enfermedad y evaluar la eficacia de los medicamentos en ensayos clínicos.

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