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Distrofia muscular de cinturas y extremidades

La distrofia muscular de cinturas ( LGMD ) es un grupo genéticamente heterogéneo de distrofias musculares raras que comparten un conjunto de características clínicas. [7] Se caracteriza por un desgaste muscular progresivo que afecta predominantemente a los músculos de la cadera y el hombro. [8] La LGMD suele tener un patrón de herencia autosómico . Actualmente no se conoce su cura ni su tratamiento. [3] [9]

La LGMD puede desencadenarse o empeorar en individuos genéticamente susceptibles por las estatinas , debido a sus efectos sobre la HMG-CoA reductasa . [10]

Signos y síntomas

Por definición, todas las distrofias musculares de cintura escapular (LGMD) causan debilidad proximal progresiva, [3] es decir, debilidad de los músculos en o cerca del torso que empeora con el tiempo. Explícitamente, LGMD afecta preferentemente a los músculos de la cintura pélvica , el muslo , la cintura escapular y/o la parte superior del brazo . [8] [6] La debilidad muscular es generalmente simétrica. [11] Por lo general, la cintura pélvica es la primera zona en mostrar debilidad, [2] manifestándose como dificultad para caminar, subir y/o bajar escaleras, levantarse de una silla, agacharse por la cintura o ponerse en cuclillas. Debido a estas dificultades, pueden producirse caídas con frecuencia. La debilidad de la cintura escapular puede dificultar o imposibilitar levantar objetos o incluso elevar los brazos. La tasa de progresión varía entre pacientes. Con el tiempo, las capacidades para correr y caminar pueden deteriorarse. [2] [4] La enfermedad suele provocar dependencia de una silla de ruedas a los pocos años de la aparición de los síntomas, aunque algunos pacientes mantienen la movilidad. [12] [2] Eventualmente la enfermedad puede afectar otros músculos como los ubicados en la cara .

Por definición, las LGMD afectan principalmente a los músculos esqueléticos , [3] aunque el músculo cardíaco puede verse afectado en menor grado en subtipos selectos, lo que puede causar palpitaciones .

Puede haber una variabilidad significativa en las características y la gravedad de la enfermedad entre los subtipos de LGMD, e incluso dentro de un mismo subtipo de LGMD. [11] Otras presentaciones posibles incluyen:

Registro de PVC (un tipo de palpitación)
Grabación de un clip de audio de un síntoma de PVC , realizada con un monitor de eventos cardíacos
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Genética

Las diversas moléculas implicadas en la función muscular e implicadas en la LGMD

La LGMD es un trastorno genético y hereditario , debido a una de las muchas mutaciones genéticas de las proteínas implicadas en la función muscular. Todas las LGMD identificadas actualmente tienen un patrón de herencia dominante o recesivo , aunque la definición de LGMD permite clasificar como LGMD enfermedades con patrones de herencia más complicados. Las mutaciones patógenas se encuentran principalmente en regiones codificantes, pero también se han descrito variantes causales no codificantes. [14]

En Euroasia, las mutaciones de CAPN3 son la causa más común de LGMD, [15] sin embargo, en el norte de Europa, las mutaciones en FKRP también son muy comunes. [16] La mutación homocigótica de la HMG CoA reductasa conduce a una forma de LGMD que puede responder al tratamiento con el metabolito descendente mevalonolactona en la vía de síntesis de colesterol. [17]

Diagnóstico

El diagnóstico de la distrofia muscular de cinturas se puede realizar mediante una biopsia muscular , que mostrará la presencia de distrofia muscular, y se utilizan pruebas genéticas para determinar qué tipo de distrofia muscular tiene un paciente. Las pruebas inmunohistoquímicas de distrofina pueden indicar una disminución de la distrofina detectada en las sarcoglicanopatías . En términos de deficiencia de sarcoglicano puede haber variación (si el α-sarcoglicano y el γ-sarcoglicano no están presentes, entonces hay una mutación en LGMD2D). [4]

El resumen de las directrices basadas en evidencia de 2014: Diagnóstico y tratamiento de las distrofias de cinturas y distales indica que las personas con sospecha de padecer el trastorno hereditario deben someterse a pruebas genéticas. Otras pruebas/análisis son: [4] [5]

Tipos

La familia "LGMD D" es autosómica dominante y la familia "LGMD R" es autosómica recesiva . [3] La distrofia muscular de cinturas se explica en términos de gen, locus, OMIM y tipo de la siguiente manera:

Criterios LGMD

Para que una entidad patológica se clasifique como LGMD, se deben cumplir los siguientes criterios: [3]

Diferencial

Muchas enfermedades pueden manifestarse de manera similar a la LGMD. [6] Las distrofinopatías , incluidas la distrofia muscular de Duchenne , la distrofia muscular de Becker y la distrofinopatía que se manifiesta en mujeres portadoras, pueden presentarse de manera similar a la LGMD. [6] La distrofia muscular facioescapulohumeral puede aparecer de manera similar, especialmente cuando respeta los músculos faciales. [6] También en el diagnóstico diferencial se encuentran las distrofias musculares de Emery-Dreifuss , la enfermedad de Pompe , los síndromes miasténicos congénitos de aparición tardía y las neuropatías motoras hereditarias de predominio proximal . [6]

Tratamiento

Músculo cardíaco

Existen pocos estudios que corroboren la eficacia del ejercicio para la distrofia muscular de cinturas. Sin embargo, los estudios han demostrado que el ejercicio puede, de hecho, dañar los músculos de forma permanente debido a la contracción muscular intensa. [24] Puede ser necesaria la fisioterapia para mantener la mayor fuerza muscular y flexibilidad articular posible. Se pueden utilizar calibradores para mantener la movilidad y la calidad de vida. Se requiere una atención cuidadosa a la salud pulmonar y cardíaca; los corticosteroides en individuos con LGMD 2C-F muestran cierta mejoría. [13] Además, los individuos pueden seguir el siguiente tratamiento : [5]

Las sarcoglucanopatías podrían ser susceptibles de tratamiento con terapia génica . [25]

Pronóstico

En cuanto al pronóstico de la distrofia muscular de cinturas en su forma más leve, los individuos afectados tienen una fuerza y ​​una función muscular casi normales. La LGMD no suele ser una enfermedad mortal, aunque puede acabar debilitando los músculos cardíacos y respiratorios , lo que puede provocar enfermedad o muerte debido a trastornos secundarios.

Epidemiología

La prevalencia mínima de distrofia muscular de cinturas, como grupo, probablemente oscila entre 2,27 y 10 por 100 000 (1:44 000 a 1:10 000). [6] La LGMD es la cuarta distrofia muscular más común, después de las distrofinopatías, las distrofias miotónicas y la distrofia muscular facioescapulohumeral. [26] La prevalencia de LGMD individuales, estudiadas en los Estados Unidos, en orden descendente, son las debidas a la mutación de 1) calpaína, 2) disferlina, 3) colágeno VI, 4) sarcoglicanos, 5) anoctamina 5 y 6) proteína relacionada con fukutina. [6] En Euroasia, las mutaciones de CAPN3 son la causa más común de LGMD, sin embargo, en el norte de Europa, las mutaciones en FKRP también son muy comunes. [15] Es difícil calcular la prevalencia mundial incluso de los tipos más comunes de LGMD, debido al efecto fundador que provoca una prevalencia variable según la región. [7] Los tipos menos comunes son muy raros y a menudo solo se describen en regiones limitadas del mundo. [7]

Historia

El término "distrofia muscular de cinturas" se publicó en 1954 para describir un grupo de afecciones heterogéneas que los médicos observaron que eran distintas de la distrofia muscular de Duchenne, la distrofia muscular facioescapulohumeral y la distrofia miotónica. [3] La genética de las LGMD comenzó a comprenderse a fines del siglo XX, lo que llevó al Centro Neuromuscular Europeo (ENMC) a establecer un consenso sobre la clasificación de las LGMD en 1995. [3] El esquema de clasificación en ese momento denotaba a las LGMD autosómicas dominantes como "LGMD1" y a las LGMD autosómicas recesivas como "LGMD2". [3] Se agregó una letra a los nombres de las LGMD de acuerdo con el orden de descubrimiento de la mutación genética causal. [3] Cuando se estableció LGMD2Z, surgió la pregunta de qué letra asignar a la siguiente LGMD2 descubierta. [3] Con esta cuestión, entre otros motivos, la ENMC estableció un nuevo consenso sobre la clasificación y definición de LGMD en 2017. [3] Con la nueva definición, varias enfermedades fueron eliminadas de la categoría LGMD:

Investigación

sarcoglicano alfa Lado izquierdo-músculo normal/lado derecho LGMD2

Se están llevando a cabo diversas investigaciones dirigidas a diversas formas de distrofia muscular de cinturas. Entre los tratamientos que se consideran prometedores se encuentra la terapia génica, que consiste en introducir material genético, a menudo una copia de un gen sano, en las células. [28]

Según una revisión de Bengtsson et al., algunos éxitos con terapias génicas mediadas por AAV (para diferentes trastornos) han aumentado el interés de los investigadores, con CRISPR/Cas9 y la omisión de exones ayudando a lograr estos objetivos terapéuticos. Las distrofias musculares de cinturas pélvicas tienen muchos tipos diferentes que se deben a diferentes mutaciones genéticas. La LGMD2D es causada por una mutación en el gen del α-sarcoglicano. El tratamiento futuro podría lograrse mediante terapia génica a través de vectores adenoasociados recombinantes . [29]

Según una revisión de Straub et al., hay varias cuestiones de investigación que deben abordarse: la rareza de la enfermedad, la escasa comprensión del mecanismo de la LGMD R y la ausencia de cohortes de pacientes, todo lo cual contribuye a la falta de biomarcadores para la LGMD. La revisión continúa afirmando que se han utilizado modelos animales para la LGMD R para analizar medicamentos terapéuticos. Además, aunque se ha utilizado prednisona y ha tenido efectos positivos en individuos afectados por LGMD2, todavía no hay evidencia de su efectividad en ensayos controlados con placebo. [30]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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