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Distrofia muscular facioescapulohumeral

La distrofia muscular facioescapulohumeral ( FSHD ) es un tipo de distrofia muscular , un grupo de enfermedades hereditarias que causan degeneración del músculo y debilidad progresiva . Según su nombre , la FSHD tiende a debilitar secuencialmente los músculos de la cara , los que posicionan la escápula y los que recubren el húmero de la parte superior del brazo. [2] [3] Estas áreas pueden salvarse y los músculos de otras áreas generalmente se ven afectados, especialmente los del pecho , abdomen , columna y espinilla . Casi cualquier músculo esquelético puede verse afectado en una enfermedad avanzada. Las escápulas en posición anormal, denominadas "aladas" , son comunes, al igual que la incapacidad para levantar el pie, conocida como pie caído . Los dos lados del cuerpo suelen verse afectados de forma desigual. La debilidad suele manifestarse entre los 15 y los 30 años. [4] La FSHD también puede causar pérdida de audición y anomalías en los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo .

La FSHD es causada por una mutación genética que conduce a la desregulación del gen DUX4 . [5] Normalmente, DUX4 se expresa (es decir, se activa) sólo en tejidos humanos seleccionados, sobre todo en el embrión muy joven . En los tejidos restantes, está reprimida (es decir, apagada). [6] [7] En FSHD, esta represión falla en el tejido muscular, lo que permite la expresión esporádica de DUX4 a lo largo de la vida. La eliminación del ADN en la región que rodea a DUX4 es la mutación causante en el 95% de los casos, denominada "contracción D4Z4" y que define la FSHD tipo 1 (FSHD1). [8] La FSHD causada por otras mutaciones es la FSHD tipo 2 (FSHD2). Para que se desarrolle la enfermedad, también se requiere un alelo 4qA , que es una variación común en el ADN junto al DUX4 . Las posibilidades de que una contracción D4Z4 con un alelo 4qA se transmita a un niño es del 50% ( autosómica dominante ); [2] en el 30% de los casos, la mutación surgió espontáneamente. [4] Las mutaciones de FSHD causan una represión inadecuada de DUX4 al descomprimir el ADN alrededor de DUX4 , haciéndolo accesible para ser copiado en ARN mensajero (ARNm). El alelo 4qA estabiliza este ARNm de DUX4 , lo que permite utilizarlo para la producción de proteína DUX4 . [9] La proteína DUX4 es un modulador de cientos de otros genes, muchos de los cuales están involucrados en la función muscular. [2] [5] Aún no está claro cómo esta modulación genética causa daño muscular. [2]

Los signos, síntomas y pruebas de diagnóstico pueden sugerir FSHD; Las pruebas genéticas suelen proporcionar un diagnóstico definitivo. [2] La FSHD se puede diagnosticar presuntamente en un individuo con signos/síntomas y antecedentes familiares establecidos. Ninguna intervención ha demostrado ser eficaz para frenar la progresión de la debilidad. [10] El cribado permite la detección e intervención tempranas de diversas complicaciones de la enfermedad. Los síntomas se pueden abordar con fisioterapia, aparatos ortopédicos y cirugía reconstructiva , como la fijación quirúrgica de la escápula al tórax. [11] La FSHD afecta hasta 1 de cada 8333 personas, [2] colocándola entre las tres distrofias musculares más comunes con la distrofia miotónica y la distrofia muscular de Duchenne . [12] [13] El pronóstico es variable. Muchos no están significativamente limitados en su actividad diaria, mientras que en el 20% de los casos se necesita una silla de ruedas o un scooter. [14] La esperanza de vida no se ve afectada, aunque la muerte rara vez puede atribuirse a insuficiencia respiratoria debido a FSHD. [15]

La FSHD se distinguió por primera vez como enfermedad en las décadas de 1870 y 1880, cuando los médicos franceses Louis Théophile Joseph Landouzy y Joseph Jules Dejerine siguieron a una familia afectada por ella, de ahí el nombre inicial de distrofia muscular Landouzy-Dejerine . Su trabajo está precedido por descripciones de probables casos individuales de FSHD. [16] [17] [18] La importancia de la contracción D4Z4 en el cromosoma 4 se estableció en la década de 1990. El gen DUX4 fue descubierto en 1999, se encontró que se expresaba y era tóxico en 2007, y en 2010 se aclaró el mecanismo genético que causa su expresión. En 2012, se identificó el gen mutado con mayor frecuencia en FSHD2. En 2019, el primer fármaco diseñado para contrarrestar la expresión de DUX4 entró en ensayos clínicos. [19]

Signos y síntomas

Clásicamente, la debilidad se desarrolla en la cara, luego en la cintura escapular y luego en la parte superior del brazo . [10] Estos músculos pueden salvarse y otros músculos generalmente se ven afectados. El orden de afectación muscular puede provocar la aparición de debilidad "que desciende" desde la cara hasta las piernas. [10] La distribución y el grado de debilidad muscular son extremadamente variables, incluso entre gemelos idénticos. [20] [21] El dolor musculoesquelético es muy común y se describe con mayor frecuencia en el cuello, los hombros, la parte inferior de la espalda y la parte posterior de la rodilla. [22] [4] La fatiga también es común. [4] La debilidad muscular generalmente se nota en un lado del cuerpo antes que en el otro, un sello distintivo de la enfermedad. [14] Los músculos del hombro y del brazo derechos se ven afectados con más frecuencia que los músculos de la extremidad superior izquierda, independientemente de la lateralidad . [23] : 139  [24] [25] [26] De lo contrario, se ha encontrado que ningún lado del cuerpo corre mayor riesgo. Clásicamente, los síntomas aparecen entre los 15 y 30 años, aunque también puede aparecer en la edad adulta. [4] El inicio infantil (también llamado inicio temprano), definido como el inicio antes de los 10 años, ocurre en el 10% de las personas afectadas. [10] FSHD1 con una deleción muy grande de D4Z4 (EcoRI 10-11 kb) está más fuertemente asociada con el inicio infantil y la debilidad severa. [27] La ​​ausencia o casi ausencia de síntomas no es infrecuente, acercándose hasta al 30% de los individuos portadores de mutaciones en familias seleccionadas de FSHD1. [10] En promedio, FSHD2 se presenta 10 años más tarde que FSHD1. [28] De lo contrario, FSHD1 y FSHD2 son indistinguibles según su debilidad. [27] La ​​progresión de la enfermedad es lenta y no son infrecuentes las fases estáticas prolongadas, en las que no hay progresión aparente. [29] Con menos frecuencia, los músculos individuales se deterioran rápidamente durante varios meses. [2] La carga de síntomas de la FSHD suele ser más grave de lo que perciben quienes no padecen la enfermedad. [30] [31] [32] [33]

Rostro

La debilidad de los músculos de la cara es el signo más distintivo de FSHD. [4] Por lo general, es el signo más temprano, aunque rara vez es la queja inicial. [4] Se puede encontrar al menos una debilidad facial leve en el 90% o más de los pacientes con FSHD. [29] [24] Uno de los déficits más comunes es la incapacidad de cerrar los párpados, lo que puede provocar que se duerma con los párpados abiertos y se sequen los ojos. [4] El músculo implicado es el músculo orbicular de los ojos . [4] Otro déficit común es la incapacidad de fruncir los labios, lo que provoca la incapacidad de fruncirlos, silbar o inflar un globo. [4] El músculo implicado es el músculo orbicular de la boca . [4] Un tercer déficit común es la incapacidad de elevar las comisuras de la boca, provocando una "sonrisa horizontal", que se parece más a una sonrisa. [4] El responsable es el músculo cigomático mayor . [4]

La debilidad de los músculos faciales contribuye a la dificultad para pronunciar palabras . [34] Las expresiones faciales pueden parecer disminuidas, arrogantes, de mal humor o fatigadas. [4] Los músculos utilizados para masticar y mover los ojos no se ven afectados. [24] [14] La dificultad para tragar no es típica, aunque puede ocurrir en casos avanzados, lo que se debe al menos en parte a la debilidad de los músculos faciales. [35] [34] La FSHD es generalmente progresiva, pero no está establecido si la debilidad facial es progresiva o estable a lo largo de la vida. [36]

Hombro, pecho y brazo.

Escapular bilateral alado, más derecho que izquierdo. Imagen de la izquierda que muestra la prueba de empuje contra la pared, imagen de la derecha que muestra un intento de flexión del hombro.

Después de la debilidad facial, la debilidad generalmente se desarrolla en los músculos del pecho y en los que se extienden desde la escápula hasta el tórax. Los síntomas que afectan al hombro, como la dificultad para trabajar con los brazos por encima de la cabeza, son la queja inicial en el 80% de los casos. [24] [14] Predominantemente, los músculos serrato anterior y trapecio medio e inferior están afectados; [4] el trapecio superior a menudo se salva. [14] La debilidad del trapecio hace que las escápulas giren hacia abajo y se prolonguen , lo que resulta en escápulas aladas , clavículas horizontales y hombros inclinados; la abducción del brazo está alterada. La debilidad del serrato anterior afecta la flexión del brazo y se puede demostrar un empeoramiento de las alas al empujar contra una pared. Los músculos que se extienden desde la escápula hasta el brazo generalmente no se afectan, incluidos los músculos deltoides y del manguito rotador . [37] [38] El deltoides puede verse afectado más adelante, especialmente la parte superior. [4]

La atrofia muscular grave puede hacer que los huesos y los músculos intactos del hombro sean muy visibles; un ejemplo característico es el signo de la "poli-colina" provocado por la elevación del brazo. [4] La primera "colina" o protuberancia es la esquina superior de la escápula que parece "herniarse" hacia arriba y sobre la caja torácica. La segunda colina es la articulación AC , vista entre un trapecio superior desgastado y un deltoides superior desgastado. La tercera colina es el deltoides inferior, que se distingue entre el deltoides superior atrofiado y los músculos humerales atrofiados. [4] La debilidad y el dolor del hombro pueden, a su vez, provocar inestabilidad en el hombro, como luxación recurrente , subluxación o traslación hacia abajo de la cabeza humeral . [39]

También se ve afectado el tórax, particularmente las partes del músculo pectoral mayor que se conectan con el esternón y las costillas. La parte que se conecta con la clavícula se ve afectada con menos frecuencia. Este patrón de desgaste muscular puede contribuir a un pliegue axilar anterior horizontal prominente . [40] [4] Más allá de este punto, la enfermedad no progresa más en el 30% de los casos familiares. [24] [14] Después de la debilidad de la parte superior del torso, la debilidad puede "descender" a la parte superior de los brazos ( músculo bíceps y, particularmente, músculo tríceps ). [24] Los antebrazos generalmente están intactos, lo que da como resultado una apariencia que algunos comparan con el personaje ficticio Popeye , [4] aunque cuando los antebrazos se ven afectados en una enfermedad avanzada, los extensores de la muñeca se ven afectados con mayor frecuencia. [24]

Parte inferior del cuerpo y tronco

Después de la parte superior del cuerpo, la debilidad puede aparecer en la pelvis o "salta" la pelvis e involucra el tibial anterior (músculo de la espinilla), lo que provoca la caída del pie . Un autor considera que los músculos de la pelvis y los muslos son el último grupo afectado. [24] La debilidad pélvica puede manifestarse como un signo de Trendelenburg . [4] La debilidad de la parte posterior del muslo (isquiotibiales) es más común que la debilidad de la parte frontal del muslo (cuádriceps). [4] En casos más graves, especialmente FSHD infantil, puede haber inclinación pélvica anterior , con hiperextensión asociada de las rodillas. [41]

También puede producirse debilidad en los músculos abdominales y paraespinales , que puede manifestarse como abdomen protuberante e hiperlordosis lumbar . [2] [4] La debilidad abdominal puede causar incapacidad para hacer abdominales o la incapacidad de girar de un lado a otro mientras está acostado boca arriba. [4] Del músculo recto abdominal , la porción inferior se afecta preferentemente, manifestándose como un signo de Beevor positivo . [4] [2] En casos avanzados, la debilidad de los extensores del cuello puede hacer que la cabeza se incline hacia el pecho, lo que se denomina caída de la cabeza. [24]

No musculoso

Fondo de ojo de la retina: (A) vasos sanguíneos normales (B) vasos sanguíneos tortuosos, como se observa a menudo con FSHD

La manifestación no musculoesquelética más común de FSHD son las anomalías en las arterias pequeñas ( arteriolas ) de la retina . La tortuosidad de las arteriolas se observa en aproximadamente el 50% de las personas con FSHD. Las anomalías de las arteriolas menos comunes incluyen telangiectasias y microaneurismas . [42] [43] Estas anomalías de las arteriolas generalmente no afectan la visión ni la salud, aunque una forma grave imita la enfermedad de Coat , una afección que se encuentra en aproximadamente el 1% de los casos de FSHD y se asocia más frecuentemente con grandes deleciones de 4q35. [2] [44] La pérdida auditiva neurosensorial de alta frecuencia puede ocurrir en personas con deleciones grandes de 4q35, pero por lo demás no es más común en comparación con la población general. [2] La deleción grande de 4q35 puede provocar otras manifestaciones raras. [45]

Puede ocurrir escoliosis , que se cree que es el resultado de la debilidad de los músculos abdominales, extensores de la cadera y espinales. [46] [47] Por el contrario, la escoliosis puede verse como un mecanismo compensatorio de la debilidad. [46] La respiración puede verse afectada, asociada con la cifoescoliosis y el uso de sillas de ruedas; se observa en un tercio de los pacientes que utilizan sillas de ruedas. [2] Sin embargo, el soporte ventilatorio (nocturno o diurno) es necesario solo en el 1% de los casos. [2] [48] Aunque hay informes de un mayor riesgo de arritmias cardíacas, el consenso general es que el corazón no se ve afectado. [14]

Genética

Estructura de la proteína DUX4 de longitud completa (FL), con la versión corta (S) indicada

La genética de la FSHD es compleja. [2] La FSHD y las distrofias miotónicas tienen mecanismos genéticos únicos que difieren sustancialmente del resto de miopatías genéticas. [49] El gen DUX4 es el punto focal de la genética FSHD. Normalmente, la proteína DUX4 de longitud completa (DUX4-fl) se expresa durante la embriogénesis temprana , en el tejido testicular de los adultos y en el timo ; en todos los demás tejidos está reprimido . [50] En la FSHD, dentro del tejido muscular hay una falla en la represión de DUX4 y una producción continua de proteína DUX4-fl, que es tóxica para los músculos. [2] [8] [50] El mecanismo de la represión fallida de DUX4 es la hipometilación de DUX4 y su ADN circundante en la punta del cromosoma 4 (4q35), lo que permite la transcripción de DUX4 en ARN mensajero (ARNm). Varias mutaciones pueden provocar enfermedades, por lo que la FSHD se subclasifica en FSHD tipo 1 (FSHD1) y FSHD tipo 2 (FSHD2). [27] La ​​enfermedad sólo puede producirse cuando una mutación está presente en combinación con variaciones seleccionadas y comúnmente encontradas de 4q35, denominadas polimorfismos de haplotipo , que se pueden dividir aproximadamente en los grupos 4qA y 4qB. [51] Un polimorfismo del haplotipo 4qA, a menudo denominado alelo 4qA , es necesario para la enfermedad, ya que contiene una secuencia de poliadenilación que permite que el ARNm de DUX4 resista la degradación el tiempo suficiente para traducirse a la proteína DUX4. [8]

DUX4 y la matriz de repetición D4Z4

Diagrama de matriz D4Z4
Matriz D4Z4 con tres repeticiones D4Z4 y el alelo 4qA [27]

DUX4 reside dentro de la matriz de repetición de macrosatélites D4Z4 , que es una secuencia de ADN compuesta por un número variable de grandes segmentos de ADN repetidos en tándem (es decir, repeticiones). La matriz de repetición D4Z4 se encuentra en la punta del brazo grande del cromosoma 4 , abreviado como '4q35'. [52] Cada repetición D4Z4 tiene 3,3 kilopares de bases (kb) de largo y es el sitio de regulación epigenética, y contiene estructuras de heterocromatina y eucromatina . [53] [54] En FSHD, la estructura de heterocromatina se pierde, convirtiéndose en eucromatina, [53] que consiste en una menor metilación del ADN y una metilación alterada de las histonas . [55] Los patrones de metilación de histonas difieren ligeramente entre FSHD1 y FSHD2. [55]

La región subtelomérica del cromosoma 10q contiene una estructura de repetición en tándem altamente homóloga (99% idéntica) a 4q35, [8] [51] que contiene repeticiones "tipo D4Z4" con regiones codificantes de proteínas idénticas a DUX4 (repeticiones D10Z10 y DUX4L10 , respectivamente) . [8] [56] Debido a que 10q generalmente carece de una secuencia de poliadenilación, generalmente no está implicado en la enfermedad. Sin embargo, pueden ocurrir reordenamientos cromosómicos entre los conjuntos de repeticiones 4q y 10q, y la participación en la enfermedad es posible si una repetición 4q D4Z4 y una señal de poliadenilación se transfieren a 10q, [57] [8] [58] o si el reordenamiento causa FSHD1.

Los tipos de matrices repetidas D4Z4 se subclasifican en alelos 4qA y 4qB, y solo los alelos 4qA causan enfermedad. Los alelos 4qA se definen mediante una secuencia específica de ADN inmediatamente después de la matriz de repetición D4Z4: una región de 260 pares de bases denominada pLAM, seguida de una región satélite beta de 6200 pares de bases. [9] [59] Los alelos 4qA y 4qB, juntos, se pueden subdividir en al menos 17 tipos, [51] según el ADN aguas arriba de la matriz de repetición D4Z4, la presencia/ausencia de sitios de enzimas de restricción dentro de D4Z4, la tamaño del último elemento repetido D4Z4 y el ADN presente aguas abajo de la matriz repetida D4Z4. [59] Por ejemplo, el alelo 4qA más común, 4A161, tiene 161 nucleótidos en la región aguas arriba de la matriz de repetición D4Z4, [27] y a su vez se puede subdividir en 4A161S y 4A161L (corto y largo), que se caracterizan por unidades de repetición D4Z4 flanqueantes de 300 nucleótidos y 1900 nucleótidos, respectivamente. [59]

DUX4 consta de tres exones . Los exones 1 y 2 están en cada repetición; sólo el exón 1 codifica la proteína DUX4. El exón 3 está en la región pLAM telomérica hasta la última repetición parcial, [8] [7] y puede variar en longitud dependiendo del tipo de alelo 4qA. [60] Una señal de poliadenilación está dentro del exón 3. Debido a que el exón 3 y la señal de poliadenilación que lo contiene no están contenidos dentro de cada repetición D4Z4, solo la última repetición D4Z4 de una matriz de repeticiones D4Z4 puede codificar una transcripción de ARNm estable para la producción de proteína DUX4. [50] Estas transcripciones se pueden unir de varias maneras diferentes para formar ARN maduro. Una de estas transcripciones codifica sólo una porción de la proteína DUX4, denominada DUX4-s (DUX4-corto). [50] DUX4-s se encuentra en bajas cantidades en una variedad de tejidos sanos, incluido el músculo sano; su función no está del todo clara. [50] Las versiones de transcripción restantes codifican la longitud completa de la proteína DUX4 (DUX4-fl), y difieren solo en las regiones no codificantes. [50] Sólo ciertas versiones de estos ARN maduros que codifican DUX4-fl están implicadas en la FSHD. [50] Más allá de la región DUX4, se producen múltiples transcripciones de ARN a partir de la matriz de repetición D4Z4, tanto sentido como antisentido, algunas de las cuales podrían degradarse en áreas para producir ARN pequeños similares a si. [27] Algunas transcripciones que se originan centroméricas en la matriz de repetición D4Z4 en el elemento no eliminado (NDE), denominadas transcripciones del elemento regulador D4Z4 (DBE-T), podrían desempeñar un papel en la desrepresión de DUX4 . [27] [61] Un mecanismo propuesto es que DBE-T conduce al reclutamiento de la proteína del grupo tritórax Ash1L , un aumento en la metilación de H3K36me2 y, en última instancia, la desrepresión de los genes 4q35. [62]

FSHD1

La FSHD que implica la eliminación de repeticiones D4Z4 (denominada 'contracción D4Z4') en 4q se clasifica como FSHD1, que representa el 95% de los casos de FSHD. [2] Normalmente, el cromosoma 4 incluye entre 11 y 150 repeticiones D4Z4. [53] [8] En FSHD1, hay de 1 a 10 repeticiones D4Z4. [8] El número de repeticiones está aproximadamente inversamente relacionado con la gravedad de la enfermedad. Es decir, aquellos con 8 a 10 repeticiones tienden a tener las presentaciones más leves, a veces sin síntomas; aquellos con 4 a 7 repeticiones tienen una enfermedad moderada que es muy variable; y aquellos con 1 a 3 repeticiones tienen más probabilidades de tener una enfermedad grave, atípica y de inicio temprano. [63] La eliminación de toda la matriz de repetición D4Z4 no da como resultado FSHD porque entonces no hay copias completas de DUX4 para expresar, aunque se producen otros defectos congénitos. [64] [8] Una matriz de repetición D4Z4 contraída con un alelo 4qA contiguo es suficiente para causar la enfermedad, por lo que la herencia es autosómica dominante . Las mutaciones de novo (nuevas) están implicadas en 10 a 30% de los casos, [4] hasta el 40% de los cuales exhiben mosaicismo somático . [14] En un individuo con FSHD en mosaico, la gravedad de la enfermedad se correlaciona con la proporción de células que portan la mutación. [14]

Se ha propuesto que FSHD1 sufre anticipación , un fenómeno asociado principalmente con trastornos de repetición de trinucleótidos en los que la manifestación de la enfermedad empeora con cada generación posterior. [65] A partir de 2019, se necesitan estudios más detallados para mostrar definitivamente si se produce o no anticipación. [66] Si la anticipación ocurre en la FSHD, el mecanismo es diferente al de los trastornos por repetición de trinucleótidos, ya que las repeticiones D4Z4 son mucho más grandes que las repeticiones de trinucleótidos, una escasez de repeticiones (en lugar de una sobreabundancia) causa enfermedad, y el tamaño de la matriz de repeticiones en la FSHD es estable a través de generaciones. [67]

Genética y epigenética de la FSHD.png
Ejemplos de matrices D4Z4, con cada repetición D4Z4 representada por un triángulo. Los círculos sobre los triángulos representan la metilación del ADN, que determina el empaquetado del ADN, como lo representan los círculos alineados con los triángulos.

FSHD2

La FSHD con un tamaño de repetición de matriz D4Z4 de 11 o más se clasifica como FSHD2, que constituye el 5% de los casos de FSHD. [2] Todavía se requiere un alelo 4qA, y su conjunto de repeticiones D4Z4 adyacente suele estar casi acortado, con menos de 30 repeticiones. Se requiere una mutación desactivadora de uno de varios genes de metilación del ADN para FSHD2, lo que contribuye a la hipometilación de una matriz de repeticiones D4Z4 acortada en el límite, en la que el mecanismo genético converge con FSHD1. [68] [10] Al menos el 85 % de los casos de FSHD2 implican mutaciones en el gen SMCHD1 (mantenimiento estructural de los cromosomas con dominio de bisagra flexible que contiene 1) en el cromosoma 18 . [10] Las mutaciones específicas de SMCHD1 también están asociadas con Bosma arhinia y el síndrome de microftalmia . [55] Otra causa de FSHD2 es la mutación en DNMT3B (ADN metiltransferasa 3B). [69] [70] Las mutaciones en DNMT3B también pueden causar el síndrome ICF . [55] A partir de 2020, la evidencia preliminar indica que una tercera causa de FSHD2 es la mutación del gen LRIF1 , que codifica la proteína factor 1 que interactúa con el receptor nuclear dependiente de ligando (LRIF1). [71] Se sabe que LRIF1 interactúa con la proteína SMCHD1. [71] A partir de 2019, se presume que la mutación de genes adicionales no identificados puede causar FSHD2. [2]

Para FSHD2 asociado con la mutación SMCHD1 o DNMT3B , solo es necesario que un alelo sea anormal. Estos genes causantes de FSHD2 no están ubicados junto al alelo D4Z4/4qA requerido dentro del genoma y, por lo tanto, se heredan de forma independiente , lo que da como resultado un patrón de herencia digénica bialélica. Por ejemplo, un padre sin FSHD puede transmitir una mutación SMCHD1 , y el otro padre, también sin FSHD, puede transmitir un alelo D4Z4/4qA acortado en el límite, y tener un hijo con FSHD2. [68] [70] Para FSHD2 asociado con la mutación LRIF1 , ambos alelos LRIF1 deben mutarse, lo que teóricamente produce un patrón de herencia aún más complejo, denominado digénico trialéico. [71] [72]

Dos extremos de un espectro de enfermedades

FSHD1 y FSHD2 se han visto tradicionalmente como entidades separadas con causas genéticas distintas (aunque los mecanismos genéticos posteriores se fusionan). [73] Alternativamente, las causas genéticas de FSHD1 y FSHD2 pueden verse como factores de riesgo , cada uno de los cuales contribuye a un espectro de enfermedades de FSHD. [73] No es raro que un individuo afectado parezca tener contribuciones de ambos. [63] Por ejemplo, en aquellos con FSHD2, aunque no tienen un alelo 4qA con un número de repeticiones D4Z4 inferior a 11, todavía tienen uno menos de 30 (más corto que el límite superior observado en la población general), lo que sugiere que una gran cantidad de repeticiones D4Z4 puede prevenir los efectos de una mutación SMCHD1 . [63] [10] Es posible que se necesiten más estudios para determinar el límite superior de repeticiones D4Z4 en FSHD2. [63]

En aquellos con FSHD1 y FSHD2, es decir, que tienen 10 o menos repeticiones con un alelo 4qA adyacente y una mutación SMCHD1 , la enfermedad se manifiesta de manera más grave, lo que ilustra que los efectos de cada mutación son aditivos. [74] Una presentación combinada de FSHD1/FSHD2 es más común en aquellos con 9 a 10 repeticiones. Una posible explicación es que una porción considerable de la población general tiene entre 9 y 10 repeticiones con enfermedad difícil de detectar o sin enfermedad, pero con el efecto aditivo de una mutación SMCHD1 , los síntomas son lo suficientemente graves como para realizar un diagnóstico. [63] El tamaño de 9 a 10 repeticiones puede considerarse como una zona de superposición entre FSHD1 y FSDH2. [63]

Fisiopatología

Molecular

Señalización DUX4 en músculo esquelético afectado por FSHD

A partir de 2020, parece haber consenso en que la expresión aberrante de DUX4 en el músculo es la causa de la FSHD. [75] DUX4 se expresa en cantidades extremadamente pequeñas, detectables en 1 de cada 1000 células musculares inmaduras (mioblastos) , que parecen aumentar después de la maduración de los mioblastos, en parte porque las células se fusionan a medida que maduran, y un solo núcleo que expresa DUX4 puede Proporcionar proteína DUX4 a los núcleos vecinos de las células fusionadas. [76]

Sigue siendo un área de investigación activa cómo la proteína DUX4 causa daño muscular. [77] La ​​proteína DUX4 es un factor de transcripción que regula muchos otros genes. Algunos de estos genes están implicados en la apoptosis , como p53 , p21 , MYC y β-catenina , y de hecho parece que la proteína DUX4 hace que las células musculares sean más propensas a la apoptosis. Otros genes regulados por la proteína DUX4 están implicados en el estrés oxidativo y, de hecho, parece que la expresión de DUX4 reduce la tolerancia de las células musculares al estrés oxidativo. La variación en la capacidad de los músculos individuales para manejar el estrés oxidativo podría explicar parcialmente los patrones de participación muscular de la FSHD. La proteína DUX4 regula a la baja muchos genes implicados en el desarrollo muscular, incluidos MyoD , miogenina , desmina y PAX7 y, de hecho, se ha demostrado que la expresión de DUX4 reduce la proliferación, diferenciación y fusión de las células musculares . La proteína DUX4 regula algunos genes que participan en el control de calidad del ARN y, de hecho, se ha demostrado que la expresión de DUX4 provoca la acumulación de ARN con la posterior apoptosis. [75] El estrógeno parece desempeñar un papel en la modificación de los efectos de la proteína DUX4 en la diferenciación muscular, lo que podría explicar por qué las mujeres se ven menos afectadas que los hombres, aunque aún no se ha demostrado. [78]

En un solo estudio se informó que la respuesta de hipoxia celular es el principal impulsor de la muerte de las células musculares inducida por la proteína DUX4. Los factores inducibles por hipoxia (HIF) están regulados positivamente por la proteína DUX4, lo que posiblemente cause una señalización patológica que conduzca a la muerte celular. [79]

Otro estudio encontró que la expresión de DUX4 en células musculares conducía al reclutamiento y alteración de células progenitoras fibrosas / grasas , lo que ayuda a explicar por qué los músculos son reemplazados por tejido adiposo y fibroso . [76]

Un solo estudio implicó a RIPK3 en la muerte celular mediada por DUX4. [80]

histología muscular

"Vistas transversales microscópicas de fibras musculares afectadas por FSHD" . Es visible la inflamación y la fibrosis, así como el cambio de forma, la muerte y la regeneración de las fibras musculares.

A diferencia de otras distrofias musculares, las biopsias musculares tempranas muestran sólo grados leves de fibrosis , hipertrofia de las fibras musculares y desplazamiento de los núcleos de las periferias de las miofibras (nucleación central). [27] Lo más frecuente es la inflamación. [27] Puede haber inflamación endomisial , compuesta principalmente por células T CD8+ , aunque estas células no parecen causar directamente la muerte de las fibras musculares. [27] Los vasos sanguíneos endomisiales pueden estar rodeados de inflamación, que es relativamente exclusiva de la FSHD, y esta inflamación contiene células T CD4+ . [27] A la inflamación le sigue el depósito de grasa (infiltración grasa) y luego la fibrosis. [81] [27] Las fibras musculares individuales pueden aparecer verticiladas, apolilladas y, especialmente, lobuladas. [82]

Patrón de afectación muscular

Aún se desconoce por qué ciertos músculos se ven afectados preferentemente en la FSHD. Se observan múltiples tendencias de participación en la FSHD, lo que posiblemente insinúe una fisiopatología subyacente. Los músculos individuales pueden debilitarse mientras que los músculos adyacentes permanecen fuertes. [83] Los músculos del hombro y del brazo derechos se ven afectados con más frecuencia que los músculos de la extremidad superior izquierda, un patrón que también se observa en el síndrome de Polonia y en la amiotrofia neurálgica hereditaria ; esto podría reflejar un mecanismo genético, de desarrollo/anatómico o relacionado con la función. [24] [25] El deltoides a menudo no se afecta, lo que no se observa en ninguna otra afección que afecte los músculos alrededor de la escápula. [36]

Ejemplos de imágenes por resonancia magnética en FSHD. El blanco dentro de los músculos de la imagen STIR (T2) representa edema muscular. El blanco dentro de los músculos de las imágenes T1 representa una infiltración grasa.

Las imágenes médicas (CT y MRI) han demostrado que la afectación muscular no es fácilmente evidente de otra manera [37]

Retinopatía

La tortuosidad de las arteriolas retinianas y, con menor frecuencia, los microaneurismas y las telangiectasias se encuentran comúnmente en la FSHD. [42] No se observan anomalías de los capilares y vénulas. [42] Una teoría de por qué las arteriolas se ven afectadas selectivamente es que contienen músculo liso . [42] El grado de contracción de D4Z4 se correlaciona con la gravedad de la tortuosidad de las arteriolas. [42] Se ha planteado la hipótesis de que la retinopatía se debe a la modulación inducida por la proteína DUX4 del eje CXCR4 – SDF1 , que tiene un papel en la morfología de las células de la punta endotelial y la ramificación vascular. [42]

Diagnóstico

Directrices de la Academia Estadounidense de Neurología (ANN) para pruebas genéticas en caso de sospecha de FSHD. No todos los laboratorios siguen este flujo de trabajo.

La FSHD se puede diagnosticar presuntivamente en muchos casos basándose en signos, síntomas y/o pruebas médicas no genéticas, especialmente si un familiar de primer grado tiene FSHD genéticamente confirmada. [10] Las pruebas genéticas pueden proporcionar un diagnóstico definitivo. [4] En ausencia de antecedentes familiares establecidos de FSHD, el diagnóstico puede ser difícil debido a la variabilidad en cómo se manifiesta la FSHD. [86]

Pruebas genéticas

Las pruebas genéticas son el estándar de oro para el diagnóstico de FSHD, ya que es la prueba más sensible y específica disponible. [2] Comúnmente, FSHD1 se prueba primero. [2] Una longitud de matriz D4Z4 acortada ( longitud Eco RI de 10 kb a 38 kb) con un alelo 4qA adyacente admite FSHD1. [2] Si FSHD1 no está presente, normalmente se prueba FSHD2 para determinar la metilación en 4q35. [2] Una baja metilación (menos del 20%) en el contexto de un alelo 4qA es suficiente para el diagnóstico. [2] La mutación específica, generalmente una de varias mutaciones SMCHD1, se puede identificar con la secuenciación de próxima generación (NGS). [87]

Evaluación de la longitud del D4Z4

Medir la longitud del D4Z4 es un desafío técnico debido a que la matriz repetida del D4Z4 consta de elementos largos y repetitivos. [88] Por ejemplo, NGS no es útil para evaluar la longitud de D4Z4, porque rompe el ADN en fragmentos antes de leerlos, y no está claro de qué repetición D4Z4 proviene cada fragmento secuenciado. [4] En 2020, el mapeo óptico estuvo disponible para medir la longitud de la matriz D4Z4, que es más preciso y requiere menos mano de obra que la transferencia Southern. [89] La combinación molecular también está disponible para evaluar la longitud de la matriz D4Z4. [90] Estos métodos, que miden físicamente el tamaño de la matriz de repetición D4Z4, requieren ADN genómico (ADNg) especialmente preparado de alta calidad y alto peso molecular a partir del suero, lo que aumenta el costo y reduce la accesibilidad a las pruebas. [91]

Diagrama que muestra los sitios de enzimas de restricción utilizados para diferenciar entre matrices de repetición D4Z4 de 4q y 10q

El análisis del polimorfismo de la longitud de los fragmentos de restricción (RFLP) fue la primera prueba genética desarrollada y todavía se utiliza en 2020, aunque está siendo eliminado gradualmente por métodos más nuevos. Implica cortar el ADN en cubitos con enzimas de restricción y clasificar los fragmentos de restricción resultantes por tamaño mediante transferencia Southern . Generalmente se utilizan las enzimas de restricción Eco RI y Bln I. Eco RI aísla las matrices repetidas 4q y 10q, y Bln I corta la secuencia 10q en trozos pequeños, lo que permite distinguir 4q. [4] [51] El fragmento de restricción Eco RI se compone de tres partes: 1) la parte proximal de 5,7 kb, 2) la matriz de repetición D4Z4 central de tamaño variable y 3) la parte distal, generalmente de 1,25 kb. [92] La porción proximal tiene una secuencia de ADN que se puede teñir con la sonda p13E-11, que se usa comúnmente para visualizar el fragmento EcoRI durante la transferencia Southern. [51] El nombre "p13E-11" refleja que es un subclon de una secuencia de ADN designada como cósmido 13E durante el proyecto del genoma humano. [93] [94] Teniendo en cuenta que cada repetición D4Z4 tiene 3,3 kb y que el fragmento Eco RI contiene aproximadamente 5 kb de ADN que no forma parte de la matriz de repeticiones D4Z4, se puede calcular el número de unidades D4Z4. [78]

Repeticiones D4Z4 = ( longitud Eco RI - 5) / 3,3

A veces, 4q o 10q tendrán una combinación de repeticiones similares a D4Z4 y D4Z4 debido al intercambio de ADN entre 4q y 10q, lo que puede producir resultados erróneos y requerir un análisis más detallado. [51] A veces, las eliminaciones de la matriz repetida D4Z4 pueden incluir el sitio de unión de p13E-11, lo que justifica el uso de sondas alternativas. [51] [95]

Evaluación del estado de metilación

El estado de metilación de 4q35 se evalúa tradicionalmente después de que la prueba FSHD1 sea negativa. La digestión con enzimas de restricción sensibles a la metilación (MSRE) que muestra hipometilación se ha considerado durante mucho tiempo un diagnóstico de FSHD2. [91] Se han propuesto o utilizado otros ensayos de metilación en entornos de investigación, incluida la inmunoprecipitación del ADN metilado y la secuenciación con bisulfito , pero no se utilizan de forma rutinaria en la práctica clínica. [96] [91] La secuenciación con bisulfito, si se valida, sería valiosa debido a que puede utilizar fuentes de ADN de menor calidad, como las que se encuentran en la saliva. [91]

Pruebas auxiliares

Resonancia magnética que muestra participación asimétrica de varios músculos en FSHD

Otras pruebas pueden respaldar el diagnóstico de FSHD, aunque todas son menos sensibles y menos específicas que las pruebas genéticas. [97] [4] No obstante, pueden descartar condiciones de apariencia similar. [14]

Diagnóstico diferencial

En el diagnóstico diferencial de FSHD se incluyen la distrofia muscular de cinturas (especialmente calpainopatía ), [2] miopatía escapuloperoneal, [99] miopatía mitocondrial , [2] enfermedad de Pompe , [2] y polimiositis . [2] La calpainopatía y la miopatía escapuloperoneal, como la FSHD, se presentan con alas escapulares. [99] Las características que sugieren FSHD son debilidad facial, debilidad asimétrica y falta de beneficio de los medicamentos inmunosupresores. [2] Las características que sugieren un diagnóstico alternativo son contracturas , insuficiencia respiratoria, debilidad de los músculos que controlan el movimiento ocular y debilidad de la lengua o la garganta . [14]

Gestión

Ningún tratamiento farmacológico ha demostrado retardar significativamente la progresión de la debilidad o mejorar significativamente la fuerza. [100] [2] [10]

Detección y seguimiento de complicaciones.

La Academia Estadounidense de Neurología (AAN) recomienda varias pruebas médicas para detectar complicaciones de la FSHD. [100] Se recomienda un examen de los ojos con dilatación de las pupilas para detectar anomalías de la retina en personas recién diagnosticadas con FSHD; para aquellos con grandes deleciones de D4Z4, se recomienda una evaluación anual por parte de un especialista en retina. [101] [2] Se recomienda una prueba de audición para personas con FSHD de inicio temprano antes de comenzar la escuela, o para cualquier otra persona afectada por FSHD con síntomas de pérdida auditiva. [101] [2] Se recomienda la prueba de función pulmonar (PFT) en aquellos recién diagnosticados para establecer la función pulmonar inicial, [2] y de forma recurrente para aquellos con síntomas o riesgos de insuficiencia pulmonar. [101] [2] La detección rutinaria de afecciones cardíacas, como mediante un electrocardiograma (EKG) o un ecocardiograma (eco), se considera innecesaria en personas sin síntomas de enfermedad cardíaca. [100]

Terapia física y ocupacional.

Se ha demostrado que el ejercicio aeróbico reduce la fatiga crónica y desacelera la infiltración grasa del músculo en la FSHD. [102] [103] La actividad física en general podría retardar la progresión de la enfermedad en las piernas. [10] La AAN recomienda que las personas con FSHD realicen ejercicio aeróbico de baja intensidad para promover los niveles de energía, la salud muscular y la salud ósea. [2] El entrenamiento de fuerza de intensidad moderada parece no causar daño, aunque no se ha demostrado que sea beneficioso. [104] La fisioterapia puede abordar síntomas específicos; No existe un protocolo estandarizado para FSHD. Informes anecdóticos sugieren que la cinta de kinesiología aplicada adecuadamente puede reducir el dolor. [105] La terapia ocupacional se puede utilizar para entrenar en actividades de la vida diaria (AVD) y para ayudar a adaptarse a nuevos dispositivos de asistencia . Se ha demostrado que la terapia cognitivo-conductual (TCC) reduce la fatiga crónica en la FSHD y también desacelera la infiltración grasa del músculo cuando se dirige a aumentar la actividad diaria. [102] [103]

Los aparatos ortopédicos se utilizan a menudo para abordar la debilidad muscular. El refuerzo escapular puede mejorar la posición escapular, lo que mejora la función del hombro, aunque a menudo se considera ineficaz o poco práctico. [106] Las ortesis de tobillo y pie pueden mejorar la marcha, el equilibrio y la calidad de vida. [107]

Manejo farmacológico

Ningún fármaco ha demostrado ser definitivamente eficaz para alterar el curso de la enfermedad. [100] Aunque algunos productos farmacéuticos han demostrado una mejora de la masa muscular en aspectos limitados, no mejoraron la calidad de vida, y la AAN recomienda no utilizarlos para la FSHD. [100]

Cirugía reconstructiva

El ala escapular es susceptible de corrección quirúrgica, es decir, fijación escapular operativa. La fijación escapular es la restricción y estabilización de la posición de la escápula, colocándola en una aposición más cercana a la caja torácica y reduciendo el aleteo. Lo más frecuente es la restricción absoluta del movimiento escapular mediante la fijación de la escápula a las costillas. [108] Este procedimiento a menudo implica inducir la fusión ósea, llamada artrodesis , entre la escápula y las costillas. Los nombres para esto incluyen fusión escapulotorácica, fusión escapular y escapulodesis. Este procedimiento aumenta el rango de movimiento activo del brazo , mejora la función del brazo, disminuye el dolor y mejora la apariencia estética. [109] [110] El rango de movimiento activo del brazo aumenta más en el caso de aleteo escapular severo con un músculo deltoides no afectado ; [11] sin embargo, el rango de movimiento pasivo disminuye. En otras palabras, el paciente gana la capacidad de levantar lentamente los brazos a más de 90 grados, pero pierde la capacidad de "lanzar" el brazo hasta 180 grados completos. [2] La AAN afirma que la fijación escapular se puede ofrecer con cautela a pacientes seleccionados después de sopesar estos beneficios con las consecuencias adversas de la cirugía y la inmovilización prolongada. [100] [10]

Otra forma de fijación escapular operativa es la escapulopexia. "Escápulo-" se refiere al hueso de la escápula y "-pexy" se deriva de la raíz griega "unir". Algunas versiones de escapulopexia logran esencialmente el mismo resultado que la fusión escapulotorácica, pero en lugar de inducir la fusión ósea, la escápula se fija a las costillas únicamente con alambre, injertos de tendón u otro material. Algunas versiones de escapulopexia no restringen completamente el movimiento escapular, por ejemplo, sujetar la escápula a las costillas, vértebras u otras escápulas. [108] [111] La escapulopexia se considera más conservadora que la fusión escapulotorácica, con un tiempo de recuperación reducido y menos efecto sobre la respiración. [108] Sin embargo, también parecen más susceptibles al fracaso a largo plazo. [108] Otra forma de fijación escapular, aunque no se realiza comúnmente en la FSHD, es la transferencia de tendón , que implica reorganizar quirúrgicamente las uniones de los músculos al hueso. [108] [112] [113] Los ejemplos incluyen la transferencia del pectoral mayor y el procedimiento de Eden-Lange .

Se han descrito varias otras reconstrucciones quirúrgicas. Se han utilizado implantes de oro en los párpados superiores para quienes no pueden cerrar los ojos. [114] El labio inferior caído se ha solucionado con cirugía plástica. [115] En teoría, la capacidad de sonreír se puede restaurar con una transferencia de tendón, con donantes como una porción del músculo temporal , aunque falta evidencia en FSHD. [116] Algunos casos de pie caído se pueden corregir quirúrgicamente con transferencia de tendón, en la que el músculo tibial posterior se reutiliza como músculo tibial anterior , una versión de esto se llama procedimiento Bridle. [117] [118] [105] La escoliosis grave causada por FSHD se puede corregir con fusión espinal ; sin embargo, dado que la escoliosis podría ser un cambio compensatorio en respuesta a la debilidad muscular, la corrección de la alineación de la columna puede provocar un mayor deterioro de la función muscular.

Pronóstico

La genética predice parcialmente el pronóstico. [100] Aquellos con grandes eliminaciones de repeticiones D4Z4 (con un tamaño de matriz de repeticiones D4Z4 restante de 10 a 20 kpb, o 1 a 4 repeticiones) tienen más probabilidades de tener una enfermedad grave y temprana, así como síntomas no musculares. [100] Aquellos que tienen mutaciones genéticas tanto de FSHD1 como de FSHD2 tienen más probabilidades de tener una enfermedad grave. [74] También se ha observado que el acortamiento de D4Z4 es menor y la manifestación de la enfermedad es más leve cuando hay antecedentes familiares prominentes, a diferencia de una nueva mutación. [119] En algunas familias numerosas, el 30 % de las personas con la mutación no presentaban síntomas perceptibles y el 30 % de las personas con síntomas no progresaban más allá de la debilidad facial y de los hombros. [24] Las mujeres tienden a desarrollar síntomas más adelante en la vida y tienen cursos de enfermedad menos graves. [113]

Las variaciones restantes en el curso de la enfermedad se atribuyen a factores ambientales desconocidos. Un solo estudio encontró que el curso de la enfermedad no empeora con el tabaquismo o el consumo de alcohol, factores de riesgo comunes para otras enfermedades. [120]

Embarazo

Los resultados del embarazo son en general buenos en madres con FSHD; no hay diferencias en la tasa de trabajo de parto prematuro , la tasa de aborto espontáneo y los resultados infantiles. [121] Sin embargo, la debilidad puede aumentar la necesidad de parto asistido . [121]

Una sola revisión encontró que la debilidad empeora, sin recuperación, en el 12% de las madres con FSHD durante el embarazo, aunque esto podría deberse al aumento de peso o a la falta de condición física . [121]

Epidemiología

La prevalencia de FSHD varía de 1 en 8.333 a 1 en 15.000. [2] Los Países Bajos informan una prevalencia de 1 entre 8.333, después de tener en cuenta a los no diagnosticados. [122] La prevalencia en los Estados Unidos se cita comúnmente como 1 en 15.000. [15]

Después de que las pruebas genéticas fueron posibles en 1992, se encontró que la prevalencia promedio era de alrededor de 1 en 20 000, un gran aumento en comparación con antes de 1992. [123] [24] [122] Sin embargo, 1 en 20 000 probablemente sea una subestimación, ya que muchas personas con FSHD tienen síntomas leves y nunca son diagnosticados, o son hermanos de personas afectadas y nunca buscan un diagnóstico definitivo. [122]

No se ha demostrado que la raza y el origen étnico afecten la incidencia o gravedad de la FSHD. [15]

Aunque la herencia de FSHD no muestra predilección por el sexo biológico, la enfermedad se manifiesta con menos frecuencia en mujeres, e incluso cuando se manifiesta en mujeres, en promedio se ven menos afectadas que los hombres afectados. [15] Se sospecha que el estrógeno es un factor protector que explica esta discrepancia. Un estudio encontró que el estrógeno reducía la actividad de DUX4 . [124] Sin embargo, otro estudio no encontró asociación entre la gravedad de la enfermedad y la exposición al estrógeno durante toda la vida en las mujeres. El mismo estudio encontró que la progresión de la enfermedad no era diferente a través de períodos de cambios hormonales, como la menarquia , el embarazo y la menopausia . [125]

Historia

La primera descripción de una persona con FSHD en la literatura médica aparece en un informe de autopsia realizado por Jean Cruveilhier en 1852. [16] [17] En 1868, Duchenne publicó su trabajo fundamental sobre la distrofia muscular de Duchenne , y como parte de su diferencial fue una descripción de FSHD. [126] [17] Primero en 1874, luego con una publicación más comúnmente citada en 1884, y nuevamente con imágenes en 1885, los médicos franceses Louis Landouzy y Joseph Dejerine publicaron detalles de la enfermedad, reconociéndola como una entidad clínica distinta, y por lo tanto, a la FSHD a veces se la denomina enfermedad de Landouzy Dejerine. [18] [17] En su artículo de 1886, Landouzy y Dejerine llamaron la atención sobre la naturaleza familiar del trastorno y mencionaron que cuatro generaciones se vieron afectadas en los parientes que habían investigado. [127] La ​​definición formal de las características clínicas de FSHD no se produjo hasta 1952, cuando se estudió una gran familia de Utah con FSHD. A partir de 1980, un interés creciente en la FSHD condujo a una mayor comprensión de la gran variabilidad de la enfermedad y a una comprensión cada vez mayor de las complejidades genéticas y fisiopatológicas. A finales de la década de 1990, los investigadores finalmente comenzaban a comprender las regiones del cromosoma 4 asociadas con la FSHD. [53]

Desde la publicación de la teoría unificadora en 2010, los investigadores continuaron perfeccionando su comprensión de DUX4 . Con una confianza cada vez mayor en este trabajo, los investigadores propusieron por primera vez una visión de consenso en 2014 sobre la fisiopatología de la enfermedad y posibles enfoques para la intervención terapéutica basada en ese modelo. [27]

Los nombres alternativos e históricos de FSHD incluyen los siguientes:

Cronología de importantes investigaciones genéticas relacionadas con la FSHD

Desarrollo farmacéutico pasado

Los primeros ensayos farmacológicos, antes de que se descubriera la patogénesis del DUX4 , no estaban dirigidos a objetivos específicos y en gran medida no tuvieron éxito. [19] Se probaron compuestos con el objetivo de aumentar la masa muscular, disminuir la inflamación o abordar teorías provisionales sobre el mecanismo de la enfermedad. [19] Los siguientes medicamentos no demostraron eficacia:

Sociedad y cultura

Medios de comunicación

Organizaciones de pacientes y de investigación.

Casos notables

Direcciones de investigación

Desarrollo farmacéutico

Timelapse de la expresión de DUX4 en células musculares FSHD [190]

Después de lograr un consenso sobre la fisiopatología de la FSHD en 2014, los investigadores propusieron cuatro enfoques para la intervención terapéutica: [27]

  1. mejorar la represión epigenética del D4Z4
  2. apuntar al ARNm de DUX4, incluida la alteración del empalme o la poliadenilación;
  3. bloquear la actividad de la proteína DUX4
  4. inhibir el proceso o procesos inducidos por DUX4 que conducen a la patología.

Medicamentos de molécula pequeña

La mayoría de los medicamentos utilizados en medicina son " fármacos de molécula pequeña ", a diferencia de los productos médicos biológicos que incluyen proteínas, vacunas y ácidos nucleicos. Los fármacos de molécula pequeña normalmente se pueden tomar por ingestión, en lugar de por inyección.

Terapia genética

La terapia génica es la administración de nucleótidos para tratar enfermedades. Se encuentran en la etapa preclínica de desarrollo múltiples tipos de terapia génica para el tratamiento de la FSHD.

Posibles objetivos farmacológicos

Medidas de resultado

Las formas de medir la enfermedad son importantes para estudiar la progresión de la enfermedad y evaluar la eficacia de los fármacos en ensayos clínicos.

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