En contextos biomédicos, un biomarcador , o marcador biológico , es un indicador mensurable de algún estado o condición biológica. Los biomarcadores a menudo se miden y evalúan utilizando sangre, orina o tejidos blandos [1] para examinar procesos biológicos normales , procesos patógenos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica . [2] Los biomarcadores se utilizan en muchos campos científicos .
Los biomarcadores utilizados en el campo médico son parte de un conjunto de herramientas clínicas relativamente nuevo categorizado por sus aplicaciones clínicas. Las cuatro clases principales son biomarcadores moleculares, fisiológicos, histológicos y radiográficos. [3] Los cuatro tipos de biomarcadores tienen un papel clínico para limitar o guiar las decisiones de tratamiento y siguen una subcategorización de predictivos, pronósticos o diagnósticos.
Los biomarcadores predictivos moleculares, celulares o de imágenes que pasan la validación pueden servir como método para predecir resultados clínicos. Los biomarcadores predictivos se utilizan para ayudar a optimizar los tratamientos ideales y, a menudo, indican la probabilidad de beneficiarse de una terapia específica. Por ejemplo, los biomarcadores moleculares situados en la interfaz de la arquitectura del proceso molecular específico de la patología y el mecanismo de acción del fármaco prometen capturar aspectos que permitan la evaluación de una respuesta individual al tratamiento. [4] Esto ofrece un enfoque dual para ver tendencias en estudios retrospectivos y utilizar biomarcadores para predecir resultados. Por ejemplo, en el caso del cáncer colorrectal metastásico, los biomarcadores predictivos pueden servir como una forma de evaluar y mejorar las tasas de supervivencia de los pacientes y, en el caso individual, pueden servir como una forma de evitar que los pacientes sufran una toxicidad innecesaria que surge de los planes de tratamiento del cáncer. [5]
Ejemplos comunes de biomarcadores predictivos son genes como ER, PR y HER2/neu en el cáncer de mama, la proteína de fusión BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica, mutaciones c-KIT en tumores GIST y mutaciones EGFR1 en NSCLC. [6]
Los biomarcadores de diagnóstico que cumplen con una carga de prueba pueden contribuir a limitar el diagnóstico. Esto puede conducir a diagnósticos que son significativamente más específicos de cada paciente.
Un biomarcador puede ser una sustancia rastreable que se introduce en un organismo como medio para examinar la función de los órganos u otros aspectos de la salud. [7] Por ejemplo, el cloruro de rubidio se utiliza como isótopo radiactivo para evaluar la perfusión del músculo cardíaco. [ cita necesaria ]
También puede ser una sustancia cuya detección indique un estado patológico particular, por ejemplo, la presencia de un anticuerpo puede indicar una infección . [7] Más específicamente, un biomarcador indica un cambio en la expresión o el estado de una proteína que se correlaciona con el riesgo o la progresión de una enfermedad, o con la susceptibilidad de la enfermedad a un tratamiento determinado. [7]
Un ejemplo de un biomarcador de uso común en medicina es el antígeno prostático específico (PSA). Este marcador se puede medir como un indicador del tamaño de la próstata y los cambios rápidos pueden indicar cáncer. El caso más extremo sería detectar proteínas mutantes como biomarcadores específicos del cáncer mediante monitorización de reacciones seleccionadas (SRM), ya que las proteínas mutantes sólo pueden provenir de un tumor existente, proporcionando así, en última instancia, la mejor especificidad para fines médicos. [8]
Un ejemplo es la prueba de biomarcadores sanguíneos de lesión cerebral traumática (TBI, por sus siglas en inglés) que consistió en medir los niveles de ubiquitina carboxi-terminal hidrolasa L1 neuronal (UCH-L1) y proteína ácida fibrilar glial (GFAP) para ayudar en el diagnóstico de la presencia de Lesiones craneales entre pacientes con TBI de moderadas a leves que, de otro modo, solo se pueden diagnosticar con el uso de una tomografía computarizada de la cabeza. [9]
Otro ejemplo es KRAS, un oncogén que codifica una GTPasa implicada en varias vías de transducción de señales . Los biomarcadores para oncología de precisión se utilizan normalmente en el diagnóstico molecular de la leucemia mieloide crónica , el cáncer de colon , mama y pulmón , y en el melanoma . [10]
Los biomarcadores digitales son un nuevo campo emergente de biomarcadores, en su mayoría recopilados por biosensores inteligentes . [11] Hasta ahora, los biomarcadores digitales se han centrado en monitorear parámetros vitales como los datos del acelerómetro y la frecuencia cardíaca [12] [13] , pero también el habla . [14] Cada vez hay más biomarcadores digitales moleculares no invasivos y no invasivos registrados, registrados, por ejemplo, mediante análisis del sudor en la piel ( sudorología a través de Internet ), que pueden considerarse biomarcadores digitales de próxima generación. [15] La recopilación y el seguimiento de biomarcadores digitales se han vuelto más fáciles de conseguir con el avance de los teléfonos inteligentes y los dispositivos portátiles . En la enfermedad de Parkinson (EP), por ejemplo, tocar con el dedo un teléfono móvil a través de aplicaciones de conteo se ha utilizado como método para (auto)evaluar la bradicinesia y la eficacia de la medicación. [16] Los biomarcadores digitales se pueden compartir fácilmente con el médico responsable y se pueden desarrollar nuevos enfoques de diagnóstico utilizando inteligencia artificial. [ cita necesaria ]
Actualmente se están utilizando biomarcadores digitales en combinación con inteligencia artificial (IA) para reconocer síntomas de deterioro cognitivo leve (DCL). [17] Uno de los principales usos actuales de los biomarcadores digitales implica realizar un seguimiento de la actividad cerebral regular. Se pueden medir indicadores neuronales específicos mediante dispositivos para evaluar a los pacientes en busca de anomalías neurológicas. Los datos recopilados pueden determinar la probabilidad o condición de la enfermedad del paciente. [18] Mientras los pacientes realizan tareas cotidianas (IADL), las computadoras utilizan el aprendizaje automático para observar y detectar cualquier desviación del comportamiento normal. Estos marcadores se utilizan como signos o indicadores de deterioro cognitivo. [17]
Un biomarcador de pronóstico proporciona información sobre el resultado general del paciente, independientemente de cualquier tratamiento o intervención terapéutica. [6] Un ejemplo de biomarcadores de pronóstico en la investigación clínica es el uso de PIK3CA mutado en el estudio del cáncer de mama metastásico. Como ilustra el gráfico , la mutación es pronóstica ya que su presencia en el paciente conlleva el mismo resultado independientemente del método de tratamiento utilizado. Las mujeres que tenían la mutación PIK3CA antes del tratamiento tuvieron la tasa de supervivencia promedio más baja. La disminución de los grupos que contenían el mutante se produjo más rápidamente y de forma mucho más pronunciada. La naturaleza independiente del factor pronóstico permite al investigador estudiar la enfermedad o condición en su estado natural. Esto hace que sea más fácil observar estos procesos biológicos anormales y especular sobre cómo corregirlos. Los factores de pronóstico se utilizan a menudo en combinación con variables predictivas en estudios terapéuticos, para examinar qué tan efectivos son los diferentes tratamientos para curar enfermedades específicas o el cáncer. A diferencia de los biomarcadores predictivos, el pronóstico no se basa en ninguna variable explicativa, lo que permite un examen independiente de la enfermedad o afección subyacente. [19]
Los biomarcadores nutricionales (marcadores bioquímicos de ingesta) se utilizan para estimar la ingesta dietética en la investigación sobre nutrición , en particular en epidemiología nutricional , pero también en otras disciplinas como la arqueología , donde se requiere información dietética confiable. [20] [21] Un biomarcador nutricional puede ser cualquier muestra que refleje la ingesta de componentes de la dieta y sea suficientemente específica. [22] [23] Muchos biomarcadores se derivan de compuestos que se encuentran en los alimentos, como el azúcar o los fitoquímicos, o combinaciones de ellos mediante una metabolómica . [20] [24] Otro tipo de biomarcadores nutricionales, en particular comunes en arqueología , son las proporciones de isótopos estables . [25]
Los biomarcadores para la medicina de precisión son parte de un conjunto de herramientas clínicas y conductuales relativamente nuevas. En términos del conjunto de herramientas conductuales, los biomarcadores se utilizan cada vez más para motivar cambios de comportamiento en materia de salud, particularmente en la investigación sobre diabetes , enfermedades cardiovasculares y obesidad . [26] La mayoría de las investigaciones realizadas hasta la fecha utilizan biomarcadores que se miden fácilmente, incluidos el peso, la presión arterial y la glucosa; Estos biomarcadores pueden reflejar los impactos de la dieta, la actividad física y la reducción del tabaquismo. Sin embargo, los métodos mediante los cuales se utilizan los comentarios de los biomarcadores en la investigación de intervenciones son variados y su eficacia sigue sin estar clara. [26]
En referencia al conjunto de herramientas clínicas, sólo dos biomarcadores predictivos se implementan clínicamente en el caso del cáncer colorrectal metastásico. [5] En este caso, la falta de datos más allá de los estudios retrospectivos y los enfoques exitosos basados en biomarcadores puede ser un factor en el uso de estudios de biomarcadores debido al desgaste de los sujetos en los ensayos clínicos . [27]
El campo de la investigación de biomarcadores también se está expandiendo para incluir un enfoque combinatorio para identificar biomarcadores de múltiples fuentes. La combinación de biomarcadores de diversos datos permite la posibilidad de desarrollar paneles que evalúen la respuesta al tratamiento basándose en muchos biomarcadores al mismo tiempo. Una de esas áreas de investigación en expansión sobre biomarcadores de factores múltiples es la secuenciación del ADN mitocondrial. Se ha demostrado que las mutaciones en el ADN mitocondrial se correlacionan con el riesgo, la progresión y la respuesta al tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . [28] En este ejemplo, se demostró que un proceso de secuenciación de costo relativamente bajo era capaz de detectar mutaciones de baja frecuencia dentro de las células asociadas a tumores. Esto resalta la capacidad general de instantáneas de los biomarcadores basados en el ADN mitocondrial para capturar la heterogeneidad entre los individuos. [28]
La Red de Investigación de Detección Temprana (EDNR) compiló una lista de siete criterios mediante los cuales se pueden evaluar los biomarcadores para agilizar la validación clínica. [29]
Este paso, previamente utilizado para identificar las características específicas del biomarcador, es fundamental para realizar una validación in situ de estos beneficios. La justificación biológica de un estudio debe evaluarse a pequeña escala antes de que puedan realizarse estudios a gran escala. [29] Muchos candidatos deben ser evaluados para seleccionar los más relevantes. [30]
Este paso permite el desarrollo del protocolo más adaptado para el uso rutinario del biomarcador. Al mismo tiempo, es posible confirmar la relevancia del protocolo con diversos métodos (histología, PCR, ELISA,...) y definir estratos en función de los resultados. [ cita necesaria ]
Uno de los pasos más importantes, sirve para identificar características específicas del biomarcador candidato antes de desarrollar una prueba de rutina. [31] Se consideran varios parámetros, entre ellos:
Esto optimiza el protocolo validado para uso rutinario, incluido el análisis de los puntos críticos mediante el escaneo de todo el procedimiento para identificar y controlar los riesgos potenciales.
En 1997, el Instituto Nacional de Salud sugirió la necesidad de desarrollar directrices y legislación que regularan las dimensiones éticas de los estudios de biomarcadores. [29] De manera similar a la forma en que el Proyecto Genoma Humano colaboró con la Oficina de Evaluación de Tecnología de EE. UU., los estudios de susceptibilidad a biomarcadores deben colaborar para crear pautas éticas que puedan implementarse en el trabajo preliminar y los requisitos de propuesta de los estudios. [ cita necesaria ]
Asegurar que todos los participantes que están incluidos en cada paso del proyecto (es decir, planificación, implementación y compilación de los resultados) reciban la protección de los principios éticos que se implementan antes de comenzar el proyecto. Estas protecciones éticas no sólo deben proteger a los participantes en el estudio, sino también a los no participantes, a los investigadores, a los patrocinadores, a los reguladores y a todas las demás personas o grupos involucrados en el estudio. [29] Algunas protecciones éticas podrían incluir, entre otras: [29]
En biología celular , un biomarcador es una molécula que permite la detección y aislamiento de un tipo celular particular (por ejemplo, la proteína Oct-4 se utiliza como biomarcador para identificar células madre embrionarias ). [33]
En genética , un biomarcador (identificado como marcador genético ) es una secuencia de ADN que causa una enfermedad o está asociada con la susceptibilidad a padecer una enfermedad. Se pueden utilizar para crear mapas genéticos de cualquier organismo que se esté estudiando.
Un biomarcador puede ser cualquier tipo de molécula que indique la existencia, pasada o presente, de organismos vivos. En los campos de la geología y la astrobiología , los biomarcadores, frente a los geomarcadores, también se conocen como biofirmas . El término biomarcador también se utiliza para describir la participación biológica en la generación de petróleo . Se utilizaron biomarcadores en la investigación geoquímica de un derrame de petróleo en la Bahía de San Francisco, California, en 1988. [34] Los días 22 y 23 de abril, una refinería y una planta de fabricación vertieron accidentalmente alrededor de 400.000 galones de petróleo crudo en el Valle de San Joaquín. complejo de la Shell Oil Company . El petróleo afectó a muchas zonas circundantes. Se recolectaron muestras de petróleo crudo en las distintas regiones donde se había extendido y se compararon con muestras que no se habían liberado en un intento de distinguir entre el petróleo derramado y el fondo petrogénico presente en el área del derrame. [34] Se realizaron espectros de masas para identificar biomarcadores e hidrocarburos alifáticos cíclicos dentro de las muestras. Se encontraron variaciones en la concentración de constituyentes de las muestras de petróleo crudo y sedimentos. [34]
Se están utilizando biomarcadores para identificar los efectos de la contaminación del agua en los organismos acuáticos. Los macroinvertebrados bentónicos residen en los sedimentos del fondo de los arroyos, que es donde se depositan muchos contaminantes. Estos organismos tienen una alta exposición a la contaminación, lo que los convierte en buenas especies de estudio a la hora de detectar concentraciones de contaminantes e impactos de la contaminación en un ecosistema. [35] Hay una variedad de biomarcadores dentro de un organismo acuático que se pueden medir, dependiendo del contaminante o de la respuesta en cuestión. También hay una variedad de contaminantes dentro de los cuerpos de agua. Para analizar el impacto de un contaminante en un organismo, el biomarcador debe responder a un contaminante específico dentro de un período de tiempo específico o en una concentración determinada. [36] Los biomarcadores utilizados para detectar la contaminación en organismos acuáticos pueden ser enzimáticos o no enzimáticos. [37] [38]
Rachel Carson , autora de Primavera silenciosa , planteó la cuestión del uso de pesticidas organoclorados y discutió los posibles efectos negativos que dichos pesticidas tienen en los organismos vivos. [39] Su libro planteó cuestiones éticas contra las corporaciones químicas que controlaban la recepción general del efecto de los pesticidas en el medio ambiente, que fueron pioneras en la necesidad de estudios ecotoxicológicos . Los estudios ecotoxicológicos podrían considerarse los precursores de los estudios de biomarcadores. [40] Los biomarcadores se utilizan para indicar la exposición o el efecto de xenobióticos que están presentes en el medio ambiente y en los organismos. El biomarcador puede ser una sustancia externa en sí (por ejemplo, partículas de amianto o NNK del tabaco), o una variante de la sustancia externa procesada por el cuerpo (un metabolito ) que normalmente puede cuantificarse.
El uso generalizado del término "biomarcador" se remonta a 1980. [41] La forma en que se monitoreaba y estudiaba el medio ambiente a finales de la década de 1980 todavía dependía principalmente del estudio de sustancias químicas que se consideraban peligrosas. o tóxico cuando se encuentra en concentraciones moderadas en agua, sedimentos y organismos acuáticos. [40] Los métodos utilizados para identificar estos compuestos químicos fueron la cromatografía, la espectrofotometría, la electroquímica y la radioquímica. [40] Aunque estos métodos tuvieron éxito en dilucidar la composición química y las concentraciones presentes en el medio ambiente de los contaminantes y los compuestos en cuestión, las pruebas no proporcionaron datos que fueran informativos sobre el impacto de un determinado contaminante o sustancia química en un organismo vivo. o ecosistema. Se propuso que la caracterización de biomarcadores podría crear un sistema de alerta para controlar el bienestar de una población o un ecosistema antes de que un contaminante o compuesto pudiera causar estragos en el sistema. Ahora, debido al desarrollo de los estudios de biomarcadores, los biomarcadores se pueden utilizar y aplicar en los campos de la medicina humana y en la detección de enfermedades. [40]
El término "marcador biológico" se introdujo en la década de 1950. [42] [43]
De Kock y Kramer desarrollaron el concepto de biomonitoreo activo en 1994. El biomonitoreo activo es una comparación de las propiedades químicas/biológicas de una muestra que ha sido reubicada en un nuevo entorno que contiene condiciones diferentes a las de su entorno original. [50]
