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Losmapimod

Losmapimod ( GW856553X ) es un fármaco en investigación que alcanzó la etapa III de ensayos clínicos para múltiples afecciones médicas, pero no demostró eficacia. Recientemente, Fulcrum Therapeutics lo desarrolló para el tratamiento de la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD). Losmapimod inhibe selectivamente las enzimas p38α/β quinasas de proteína activadas por mitógeno (MAPK), que son moduladoras de la expresión de DUX4 y mediadoras de la inflamación . [1]

Investigaciones históricas

GSK descubrió y desarrolló sin éxito el losmapimod para el tratamiento de múltiples afecciones médicas. A pesar de no poder demostrar su eficacia, los ensayos clínicos de GSK demostraron que, en general, el losmapimod es bien tolerado por más de 3500 sujetos. [2] [3] [4]

GSK investigó el losmapimod como tratamiento para pacientes que han sufrido un infarto de miocardio (ataque cardíaco). A pesar de los ensayos clínicos de fase II [5] [6] [7] [8] [9] [10], el ensayo clínico de fase IIIA (LATITUDE) [11] no logró demostrar una mejora significativa de los resultados clínicos. [12] En octubre de 2015, GSK anunció la cancelación del ensayo de fase IIIB planificado, pero "evaluaría todas las opciones para un desarrollo futuro". [13]

GSK investigó el losmapimod como tratamiento para la EPOC, pero varios ensayos clínicos de fase II [14] [15] [16] no lograron demostrar que el losmapimod mejora la tolerancia al ejercicio, [3] la función pulmonar, [3] la inflamación arterial, [4] la función endotelial, [4] o la tasa de exacerbaciones de la EPOC [17] en sujetos con EPOC. GSK finalizó el desarrollo del losmapimod para la EPOC en 2016. [18] [19]

GSK investigó el losmapimod como tratamiento para el trastorno depresivo mayor (TDM) basándose en la correlación entre la depresión y los niveles elevados de citocinas proinflamatorias. [20] Los ensayos clínicos de fase II [21] [22] no lograron demostrar una mejora significativa en los síntomas y biomarcadores de la depresión. [20]

En 2019, Fulcrum therapeutics adquirió de GSK los derechos de losmapimod. [23] Fulcrum identificó los inhibidores de p38α/β MAPK como potentes supresores de la expresión de DUX4, cuya desupresión se acepta como la causa de la FSHD, y luego decidió desarrollar losmapimod para la FSHD debido a "datos preclínicos y clínicos sustanciales y atractivos" de ensayos clínicos previos de GlaxoSmithKline (GSK). [2] Aunque un ensayo clínico de fase IIb de 2021 mostró una desaceleración del deterioro muscular, [24] [25] [ 26] [27] [28] un ensayo clínico de fase III de 2024 no logró demostrar eficacia. [ cita requerida ]

Referencias

  1. ^ Aston NM, Bamborough P, Buckton JB, Edwards CD, Holmes DS, Jones KL, et al. (octubre de 2009). "Inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38alpha: optimización de una serie de bifenilamidas para dar una molécula adecuada para la progresión clínica". Journal of Medicinal Chemistry . 52 (20): 6257–69. doi :10.1021/jm9004779. PMID  19772287.
  2. ^ ab "FORMULARIO S-1 DECLARACIÓN DE REGISTRO BAJO LA LEY DE VALORES DE 1933 FULCRUM THERAPEUTICS, INC". www.sec.gov . Comisión de Bolsa y Valores . Consultado el 26 de octubre de 2019 .
  3. ^ abc Watz H, Barnacle H, Hartley BF, Chan R (enero de 2014). "Eficacia y seguridad del inhibidor de p38 MAPK losmapimod para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica: un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo". The Lancet. Medicina respiratoria . 2 (1): 63–72. doi :10.1016/S2213-2600(13)70200-5. PMID  24461903.
  4. ^ abc Fisk M, Cheriyan J, Mohan D, Forman J, Mäki-Petäjä KM, McEniery CM, et al. (2018). "El inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 losmapimod en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica con inflamación sistémica, estratificado por fibrinógeno: un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo". PLOS ONE . ​​13 (3): e0194197. Bibcode :2018PLoSO..1394197F. doi : 10.1371/journal.pone.0194197 . PMC 5863984 . PMID  29566026. 
  5. ^ Número de ensayo clínico NCT00474864 para "Estudio para evaluar los efectos de GW856553 en la función endotelial/distensibilidad vascular en sujetos con dislipidemia" en ClinicalTrials.gov
  6. ^ Número de ensayo clínico NCT00633022 para "Un estudio para evaluar los efectos de la dosificación durante 3 meses con GW856553, según la evaluación mediante imágenes FDG-PET/CT" en ClinicalTrials.gov
  7. ^ Número de ensayo clínico NCT00910962 para "Estudio para evaluar la seguridad de 12 semanas de dosificación con GW856553 y sus efectos sobre los marcadores inflamatorios, el tamaño del infarto y la función cardíaca en sujetos con infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (Solstice)" en ClinicalTrials.gov
  8. ^ Cheriyan J, Webb AJ, Sarov-Blat L, Elkhawad M, Wallace SM, Mäki-Petäjä KM, et al. (febrero de 2011). "La inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 mejora la vasodilatación mediada por óxido nítrico y reduce la inflamación en la hipercolesterolemia". Circulation . 123 (5): 515–23. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.971986 . PMID  21262998. S2CID  25095165.
  9. ^ Elkhawad M, Rudd JH, Sarov-Blat L, Cai G, Wells R, Davies LC, et al. (septiembre de 2012). "Efectos de la inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 en la inflamación vascular y sistémica en pacientes con aterosclerosis". JACC. Cardiovascular Imaging . 5 (9): 911–22. doi : 10.1016/j.jcmg.2012.02.016 . PMID  22974804.
  10. ^ Newby LK, Marber MS, Melloni C, Sarov-Blat L, Aberle LH, Aylward PE, et al. (septiembre de 2014). "Losmapimod, un nuevo inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógeno p38, en el infarto de miocardio sin elevación del segmento ST: un ensayo aleatorizado de fase 2". Lancet . 384 (9949): 1187–95. doi :10.1016/S0140-6736(14)60417-7. PMID  24930728. S2CID  38041584.
  11. ^ Número de ensayo clínico NCT02145468 para "Un estudio de resultados clínicos de fase 3 para comparar la incidencia de eventos cardiovasculares adversos importantes en sujetos que presentan síndrome coronario agudo tratados con losmapimod en comparación con placebo (LATITUDE-TIMI 60)" en ClinicalTrials.gov
  12. ^ O'Donoghue ML, Glaser R, Cavender MA, Aylward PE, Bonaca MP, Budaj A, et al. (abril de 2016). "Efecto del losmapimod en los resultados cardiovasculares en pacientes hospitalizados con infarto agudo de miocardio: un ensayo clínico aleatorizado". JAMA . 315 (15): 1591–9. doi : 10.1001/jama.2016.3609 . PMID  27043082.
  13. ^ "GSK proporciona información actualizada sobre LATITUDE-TIMI 60 (estudio cardiovascular con losmapimod)". GSK . 27 de octubre de 2015 . Consultado el 12 de agosto de 2019 .
  14. ^ Número de ensayo clínico NCT01218126 para "Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, multicéntrico y de determinación de dosis para evaluar la eficacia y seguridad de comprimidos de losmapimod administrados dos veces al día en comparación con placebo durante 24 semanas en sujetos adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)" en ClinicalTrials.gov
  15. ^ Número de ensayo clínico NCT01541852 para "Losmapimod en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica estratificados por fibrinógeno. (EVOLUTION)" en ClinicalTrials.gov
  16. ^ Número de ensayo clínico NCT02299375 para "Estudio de seguridad y eficacia de losmapimod (GW856553) en participantes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con exacerbaciones frecuentes" en ClinicalTrials.gov
  17. ^ Pascoe S, Costa M, Marks-Konczalik J, McKie E, Yang S, Scherbovsky PS (septiembre de 2017). "Los efectos biológicos del inhibidor de p38 MAPK losmapimod no se traducen en beneficios clínicos en la EPOC". Medicina respiratoria . 130 : 20–26. doi : 10.1016/j.rmed.2017.07.002 . PMID  29206629.
  18. ^ Keown A (26 de octubre de 2016). «GlaxoSmithKline finaliza el desarrollo de Losmapimod para la EPOC». BioSpace . Consultado el 11 de agosto de 2019 .
  19. ^ Lawrence S (26 de octubre de 2016). "GSK descarta un par de candidatos en etapa avanzada para EPOC y VIH". FierceBiotech . Consultado el 11 de agosto de 2019 .
  20. ^ ab Inamdar A, Merlo-Pich E, Gee M, Makumi C, Mistry P, Robertson J, et al. (junio de 2014). "Evaluación de las propiedades antidepresivas del inhibidor de la quinasa p38 MAP losmapimod (GW856553) en el trastorno depresivo mayor: resultados de dos estudios aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego y multicéntricos utilizando un enfoque bayesiano". Journal of Psychopharmacology . 28 (6): 570–81. doi :10.1177/0269881114529377. PMID  24699061. S2CID  1370216.
  21. ^ Número de ensayo clínico NCT00569062 para "Un estudio de GW856553X para el tratamiento de la depresión" en ClinicalTrials.gov
  22. ^ Número de ensayo clínico NCT00976560 para "Estudio clínico para probar un nuevo fármaco para tratar la depresión mayor" en ClinicalTrials.gov
  23. ^ "Fulcrum Therapeutics adquiere los derechos globales de Losmapimod, una posible terapia modificadora de la enfermedad para la distrofia muscular facioescapulohumeral". BioSpace. 23 de abril de 2019.
  24. ^ "El resultado del ensayo ReDUX4 supera las expectativas". Sociedad FSHD . Wayback Machine. 24 de junio de 2021. Archivado desde el original el 26 de junio de 2021 . Consultado el 26 de junio de 2021 .
  25. ^ "Eficacia y seguridad de losmapimod en sujetos con distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD)". ClinicalTrials.gov . Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos . Consultado el 12 de agosto de 2019 .
  26. ^ Número de ensayo clínico NCT04003974 para "Eficacia y seguridad de losmapimod en sujetos con distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD)" en ClinicalTrials.gov
  27. ^ "El losmapimod de Fulcrum no supera el análisis provisional en un ensayo sobre pérdida muscular". FierceBiotech .
  28. ^ Número de ensayo clínico NCT04004000 para "Evaluación de la seguridad, la tolerabilidad y los cambios en las evaluaciones de biomarcadores y resultados clínicos de losmapimod para FSHD1" en ClinicalTrials.gov