Hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa

Condición médica

La hiperplasia suprarrenal congénita debida a la deficiencia de 21-hidroxilasa (CAH) es un trastorno genético caracterizado por una producción alterada de cortisol en las glándulas suprarrenales. ^[1]

Se clasifica como un trastorno metabólico hereditario. La CAH es una afección autosómica recesiva ya que resulta de heredar dos copias del gen CYP21A2 defectuoso responsable de la deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa . Las formas más comunes de CAH son: la forma clásica , generalmente diagnosticada al nacer, y la forma no clásica , de aparición tardía , típicamente diagnosticada durante la infancia o la adolescencia, aunque también puede identificarse en la edad adulta cuando se busca ayuda médica por problemas de fertilidad u otros problemas relacionados. como síndrome de ovario poliquístico o irregularidades menstruales. ^[1] Los portadores de los alelos de las formas no clásicas pueden no presentar síntomas; esta forma de CAH a veces se denomina forma críptica . ^{[2] [3]} La hiperplasia suprarrenal congénita debida a la deficiencia de 21-hidroxilasa en todas sus formas representa más del 95% de los casos diagnosticados de todos los tipos de hiperplasia suprarrenal congénita . ^[4] A menos que se mencione otra enzima específica, CAH en la mayoría de los contextos se refiere a una deficiencia de 21-hidroxilasa , y se han mapeado diferentes mutaciones relacionadas con el deterioro de la enzima en las estructuras proteicas de la enzima. ^[5] Es una de las enfermedades genéticas autosómicas recesivas más comunes en humanos. ^{[6] [7] [8]}

Debido a la pérdida de la función 21-hidroxilasa, los pacientes no pueden sintetizar cortisol de manera eficiente. Como resultado, los niveles de ACTH aumentan, lo que provoca hiperplasia adrenocortical y sobreproducción de precursores de cortisol, que se utilizan en la síntesis de esteroides sexuales, lo que puede provocar signos de exceso de andrógenos, incluidos genitales ambiguos en niñas recién nacidas y rápido crecimiento posnatal en ambos sexos. . ^[1] En casos graves de CAH en mujeres, se puede considerar la reconstrucción quirúrgica para crear genitales externos con apariencia más femenina. Sin embargo, existe un debate continuo sobre el momento y la necesidad de la cirugía. La forma en que la CAH afecta al organismo es complicada y no todas las personas que la padecen mostrarán signos o síntomas. ^[4] Las personas con CAH pueden enfrentar desafíos relacionados con el deterioro del crecimiento durante la infancia y problemas de fertilidad durante la edad adulta. También se deben tener en cuenta aspectos psicosociales como el desarrollo de la identidad de género y la salud mental al tratar a personas con CAH. ^[1] El pronóstico general para las personas con atención médica adecuada es bueno; sin embargo, se requiere un tratamiento de por vida bajo atención especializada para garantizar resultados óptimos. ^[1]

El tratamiento de la CAH implica una terapia de reemplazo hormonal para proporcionar niveles adecuados de glucocorticoides y mineralocorticoides. Es necesario un seguimiento regular para optimizar el equilibrio hormonal y minimizar las posibles complicaciones asociadas con la exposición prolongada a glucocorticoides. ^[1]

Fisiopatología

Esteroidogénesis : la deficiencia de 21-hidroxilasa (barra vertical verde visible cerca de la parte superior central) conduce a la acumulación de progesterona y 17α-hidroxiprogesterona ; la acumulación excesiva de estos esteroides conduce a su conversión en andrógenos (abajo a la izquierda), mientras que se reduce la producción de mineralcorticoides y glucocorticoides (arriba a la izquierda), incluido el cortisol .

La enzima P450c21, comúnmente denominada 21-hidroxilasa (21-OH), está incrustada en el retículo endoplásmico liso de las células de la corteza suprarrenal . Cataliza la hidroxilación de 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) a 11-desoxicortisol en la vía de los glucocorticoides , que comienza con la pregnenolona y termina con el cortisol . También cataliza la hidroxilación de la progesterona a 11-desoxicorticosterona (DOC) en la vía de los mineralocorticoides en su camino de pregnenolona a aldosterona . ^[9]

La actividad deficiente de esta enzima reduce la eficiencia de la síntesis de cortisol, con la consiguiente hiperplasia de la corteza suprarrenal y elevación de los niveles de ACTH . La ACTH estimula la absorción de colesterol y la síntesis de pregnenolona. Los precursores de esteroides, incluida la progesterona, la 17α-hidroxipregnenolona y especialmente el 17OHP, se acumulan en la corteza suprarrenal y en la sangre circulante. Los niveles sanguíneos de 17OHP pueden alcanzar entre 10 y 1000 veces la concentración normal. ^[10]

Dado que la actividad de la 21-hidroxilasa no participa en la síntesis de andrógenos , una fracción sustancial de las grandes cantidades de 17α-hidroxipregnenolona se desvía hacia la síntesis de DHEA , androstenediona y otros andrógenos de origen suprarrenal a partir del tercer mes de vida fetal en ambos sexos. . ^[11]

La síntesis de aldosterona también depende de la actividad de la 21-hidroxilasa. Aunque la producción fetal se ve afectada, no causa efectos prenatales, ya que la conexión placentaria permite que la sangre materna " dialice " al feto y mantenga tanto el equilibrio electrolítico como el volumen sanguíneo. ^[12]

Presentación

La CAH puede ocurrir de varias formas. La presentación clínica de cada forma es diferente y depende en gran medida del tipo de defecto subyacente de la enzima 21-hidroxilasa. ^[13] Las formas clásicas aparecen en la infancia y las formas no clásicas aparecen al final de la niñez. La presentación en pacientes con CAH clásica se puede subdividir en dos formas: pérdida de sal y virilización simple, dependiendo de si existe o no deficiencia de mineralocorticoides, respectivamente. ^{[1] [14] [15]} Esta subtipificación a menudo no tiene significado clínico, porque todos los pacientes con la forma clásica pierden sal en algún grado y las presentaciones clínicas pueden superponerse. ^[dieciséis]

CAH grave y de aparición temprana por deficiencia de 21-hidroxilasa

Las dos consecuencias neonatales más graves de la deficiencia de 21-hidroxilasa son las siguientes: crisis de pérdida de sal que ponen en peligro la vida durante el primer mes de vida (tanto para los niños como para las niñas) y una virilización grave de las niñas que puede causar ambigüedad genital. ^{[17] [18]} La subdivisión de la CAH de aparición temprana en formas con pérdida de sal y formas virilizantes simples, que se basa en la capacidad de las glándulas suprarrenales para producir pequeñas cantidades de aldosterona en la forma virilizante simple, a menudo no es clínicamente significativa. , porque las presentaciones clínicas se superponen y todos los pacientes pierden sal en algún grado. ^[dieciséis]

Crisis de desperdicio de sal en la infancia

Los niveles excesivos de andrógenos de origen suprarrenal ^{[19] [20] [21] [22]} tienen poco efecto en los genitales de los lactantes varones con CAH clásica. ^[19] Si un bebé varón con CAH no se detecta durante el examen de detección del recién nacido, exhibirá una salud y apariencia física normales durante el examen, lo que conducirá a su alta oportuna del hospital. ^{[23] [24] [25] [26]}

La insuficiencia de aldosterona en la CAH con pérdida de sal provoca una pérdida significativa de sodio en la orina. Las concentraciones de sodio en orina pueden exceder los 50 mEq/L. Debido a la pérdida de sal a ese ritmo, el bebé no puede mantener un volumen sanguíneo adecuado y comienza a sufrir deshidratación debido a hiponatremia al final de la primera semana de vida. La excreción de potasio y ácido también se ve afectada cuando la actividad mineralocorticoide es deficiente y se desarrollan gradualmente hiperpotasemia y acidosis metabólica . Cuando no hay suficiente cortisol en el cuerpo debido a la CAH clásica, resulta más difícil tener una circulación sanguínea adecuada. La circulación inadecuada puede causar problemas como escupir y dificultad para ganar peso en los bebés. Además, los bebés con CAH por pérdida de sal pueden experimentar síntomas aún peores, como vómitos, deshidratación extrema y su circulación puede fallar repentinamente (lo que se llama shock circulatorio ) dentro de las dos o tres semanas posteriores al nacimiento. ^[23]

Al ingresar a un centro médico, el bebé de entre 1 y 3 semanas de edad mostrará signos de bajo peso y deshidratación. ^[23] La presión arterial puede ser anormalmente baja. Los análisis básicos de laboratorio indicarán niveles bajos de sodio ( hiponatremia ), que normalmente oscilan entre 105 y 125 mEq/L Na ⁺ en muestras de suero. Estos bebés también pueden experimentar hiperpotasemia grave con niveles de potasio (K ⁺ ) superiores a 10 mEq/L, junto con acidosis metabólica significativa . También se puede observar hipoglucemia (nivel bajo de azúcar en sangre). Este conjunto de manifestaciones se conoce como una "crisis de pérdida de sal" que plantea un riesgo inminente de consecuencias fatales si no se trata. ^[27]

A pesar de la gravedad de esta afección, los bebés afectados responden rápidamente al tratamiento que implica la administración de hidrocortisona junto con una infusión intravenosa de solución salina y suplementos de dextrosa. En consecuencia, el volumen sanguíneo normal se restablece rápidamente junto con la estabilización de la presión arterial y el restablecimiento de los niveles corporales apropiados de sodio, lo que lleva a la reversión de la hiperpotasemia. Con medidas de manejo rápidas y adecuadas, la mayoría de los bebés ya no corren riesgo en un lapso de aproximadamente 24 horas. ^{[28] [29] [30]}

Virilización de las niñas

La vía trasera de los andrógenos (flechas rojas) rodea la testosterona incrustada en la síntesis de andrógenos convencional que conduce a 5α-dihidrotestosterona a través de la testosterona ^{[31] [32] [33]}

La CAH es un trastorno genético caracterizado por una producción alterada de cortisol en las glándulas suprarrenales. ^{[1] [4]}

La producción de cortisol comienza en la semana 8 de vida fetal. ^{[34] [35] [36]}

La enzima 21-hidroxilasa es esencial en la conversión de progesterona y 17OHP en 11-desoxicorticosterona y 11-desoxicortisol , respectivamente. ^{[4] [37]} Este proceso se realiza mediante hidroxilación en la posición C-21. ^[38] Se describió al menos en 1953 que la alteración de la hidroxilación de esteroides en la posición C-21 ocurre en la hiperplasia suprarrenal congénita y se acompaña de cantidades excesivas de 17OHP que conduce al virilismo. ^[39]

En caso de insuficiencia de 21-hidroxilasa para participar en la biosíntesis de cortisol, la 21-hidroxilación en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal se ve afectada, por lo que el 17OHP y la progesterona no se convertirán adecuadamente en 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona, respectivamente. los precursores del cortisol y la aldosterona. A medida que disminuye la concentración plasmática de cortisol y aldosterona, aumentan los niveles de ACTH, lo que lleva a una producción excesiva y acumulación de precursores de cortisol (especialmente 17OHP), que finalmente se transfieren a androsterona, que es una materia prima para otros andrógenos. ^[40] A partir del 17OHP se pueden producir además otros andrógenos , debido a sus niveles elevados, lo que conduce, entre otras cosas, a su reducción de 5α . ^[41] Estos andrógenos adicionales se producen a través de la llamada " vía de puerta trasera " (ver flechas rojas en el diagrama). ^{[42] [43]} Por ejemplo, en esta vía de "puerta trasera", se produce 5α-dihidrotestosterona con una ronda de testosterona como producto intermedio. ^{[41] [44] [45]} Algunos de los andrógenos producidos por la vía trasera son aquellos que la aromatasa no puede convertir en estrógenos , lo que causa virilización prenatal , ^[46] y los convierte en los andrógenos dominantes en la deficiencia clásica de 21-hidroxilasa. ^{[8] [31]}

La virilización de bebés genéticamente femeninos (XX) suele producir una ambigüedad genital obvia . Dentro de la pelvis, los ovarios son normales y, dado que no han estado expuestos a la hormona antimülleriana testicular (AMH), normalmente también se forman el útero , las trompas de Falopio , la parte superior de la vagina y otras estructuras müllerianas. Sin embargo, los altos niveles de testosterona ^[47] en la sangre pueden agrandar el falo , cerrar parcial o completamente la abertura vaginal, encerrar el surco uretral de modo que se abra en la base del falo, en el eje o incluso en la punta como Un niño. La testosterona puede hacer que la piel labial se vuelva tan delgada y rugosa como el escroto , ^{[48] [49]} pero no puede producir gónadas palpables (es decir, testículos) en los pliegues. ^{[50] [51] [52] [53] [54] [55]}

Así, dependiendo de la gravedad del hiperandrogenismo, una niña puede verse levemente afectada, obviamente ambigua o tan gravemente virilizada que parezca un varón. Andrea Prader ideó la siguiente escala de Prader como forma de describir el grado de virilización. ^[56]

• Un bebé en la etapa 1 tiene un clítoris ligeramente grande y un tamaño de abertura vaginal ligeramente reducido. Este grado puede pasar desapercibido o simplemente asumirse que está dentro de una variación normal.
• Las etapas 2 y 3 representan grados de virilización progresivamente más graves. Los genitales son obviamente anormales a la vista, con un falo de tamaño intermedio y una pequeña abertura vaginal.
• La etapa 4 parece más masculina que femenina, con un escroto vacío y un falo del tamaño de un pene normal, pero no lo suficientemente libre del perineo como para ser arrastrado hacia el abdomen hacia el ombligo (es decir, lo que se denomina cuerda en un hombre). ). La única y pequeña abertura uretral/vaginal en la base o en el eje del falo se consideraría hipospadias en un hombre. Las radiografías tomadas después de la inyección de tinte en esta abertura revelan la conexión interna con la parte superior de la vagina y el útero. Esta apertura común puede predisponer a obstrucción urinaria e infección .
• La etapa 5 denota virilización masculina completa, con un pene formado normalmente con la abertura uretral en la punta o cerca de ella. El escroto normalmente está formado pero vacío. Los órganos pélvicos internos incluyen ovarios y útero normales, y la vagina se conecta internamente con la uretra como en la etapa 4. Estos bebés no son visiblemente ambiguos y generalmente se supone que son niños normales con testículos no descendidos . En la mayoría de los casos, el diagnóstico de CAH no se sospecha hasta que aparecen signos de pérdida de sal una semana después. ^{[57] [58] [59] [60]}

Cuando se determina que los genitales son ambiguos al nacer, la CAH es una de las principales posibilidades de diagnóstico. La evaluación revela la presencia de útero, elevación extrema de 17OHP, ^[61] niveles de testosterona ^[47] que se aproximan o superan el rango masculino ^[62] pero niveles bajos de AMH . El cariotipo es el de una mujer corriente: 46,XX. Con esta información, se realiza fácilmente el diagnóstico de CAH y se confirma el sexo femenino. ^{[57] [63] [64] [65] [66]}

La evaluación de los genitales ambiguos se describe en detalle en otra parte . En la mayoría de los casos es posible confirmar y asignar el sexo femenino dentro de las 12 a 36 horas posteriores al nacimiento. La excepción son las raras mujeres genéticamente virilizadas (etapa 5 de Prader), que presentan los dilemas de asignación y cirugía más desafiantes. ^{[67] [68]}

Cuando el grado de ambigüedad es obvio, generalmente se ofrece y realiza cirugía correctiva, pero la cirugía reconstructiva de los genitales infantiles genera controversias. ^{[69] [70] [71]}

Fertilidad reducida

Tumores testiculares suprarrenales en reposo

La infertilidad observada en varones adultos con CAH clásica se ha asociado con tumores de resto suprarrenal testicular (TART) que pueden originarse durante la infancia. ^[72] El diagnóstico tardío de CAH se asoció con un mayor riesgo de desarrollar TART, lo que puede atribuirse a un control deficiente de la enfermedad en las primeras etapas de la vida, ^[73] lo que enfatiza la necesidad de una detección y tratamiento tempranos de la CAH y, una vez que se detecta la CAH, Detección y manejo de TART. ^[74] La TART en varones prepúberes con CAH clásica se pudo encontrar durante la infancia (20%). Martínez-Aguayo et al. informaron diferencias en los marcadores de la función gonadal en un subgrupo de pacientes, especialmente en aquellos con control inadecuado. ^[75] La terapia temprana con glucocorticoides puede ser beneficiosa para la reducción de TART. ^[76] La detección y el tratamiento tempranos de TART en pacientes con CAH son importantes para preservar la función testicular y prevenir complicaciones a largo plazo que pueden afectar la fertilidad. ^[74] Para evitar complicaciones a largo plazo en pacientes masculinos con CAH, se recomienda realizar un examen ecográfico regular del escroto. se recomienda, ^[74] especialmente en pacientes que presentan los fenotipos más profundos de CAH y una regulación endocrina subóptima de la afección. ^[77] Posteriormente, los sujetos masculinos con CAH no clásica rara vez presentan TART, y aunque estos tumores no afectan la fertilidad y no requieren un examen ecográfico regular del escroto. ^[78]

Fertilidad femenina

Las mujeres con CAH clásica tienen una fertilidad estadísticamente reducida, especialmente aquellas con la forma con pérdida de sal. ^[79] La tasa de nacidos vivos es del 33% al 50% en la forma virilizada simple de CAH y del 0% al 10% en la forma más grave con pérdida de sal. En la forma no clásica de CAH, el número de nacidos vivos es de 63 a 90%, similar a los grupos de control de la misma edad. ^[80]

Problemas y controversias sobre la asignación de sexo

La HSC clásica conduce a pseudohermafroditismo femenino al nacer y es el caso más común de ambigüedad sexual, el segundo es la disgenesia gonadal mixta. Lo más común es que, al nacer, el falo se agrande, por lo que es más grande que el de una mujer normal pero más pequeño que el de un hombre normal. En lugar de aberturas uretral y vaginal separadas, hay un seno urogenital que a menudo está cubierto por tejido resultante de la fusión posterior de las crestas labioescrotales. Por tanto, se pueden encontrar diferentes grados de anomalías genitales externas, que van desde el perineo normal hasta la uretra peneana. ^[80]

No hay dificultades para asignar el sexo apropiado a la mayoría de los bebés con CAH. Los machos genéticos tienen genitales y gónadas masculinos normales y simplemente necesitan reemplazo hormonal. La mayoría de las mujeres virilizadas son asignadas y criadas como niñas incluso si sus genitales son ambiguos o parecen más masculinos que femeninos. Tienen ovarios y útero normales y fertilidad potencial con reemplazo hormonal y cirugía . Las complejas cuestiones encontradas en la asignación apropiada del sexo de los bebés XX severamente virilizados han contribuido a una comprensión más profunda de la identidad de género y la orientación sexual . En consecuencia, este asunto sigue siendo un tema de debate continuo dentro del discurso médico. ^{[81] [82] [83]}

Hasta la década de 1950, algunos niños XX virilizados eran asignados y criados como niñas y otros como niños. La mayoría desarrolló identidades de género congruentes con el sexo de su crianza. En unos pocos casos de crianza masculina, se intentó una reasignación de sexo a mitad de la infancia cuando un cariotipo recién descubierto reveló cromosomas "femeninos". Estas reasignaciones rara vez tuvieron éxito, lo que llevó al psicólogo estadounidense neozelandés John Money y a otros psicólogos y médicos influyentes a concluir que la identidad de género (1) no estaba relacionada con los cromosomas, (2) era principalmente un resultado del aprendizaje social y (3) no podía identificarse fácilmente. cambiado después de la infancia. ^{[81] [82]}

En la década de 1960, la CAH se entendía bien, el cariotipo era una rutina y el tratamiento estándar era asignar y criar a todos los niños con CAH de acuerdo con sus gónadas y cariotipos, sin importar cuán virilizados estuvieran. Las niñas marcadamente virilizadas generalmente eran remitidas a un cirujano pediátrico , a menudo un urólogo pediátrico , para una vaginoplastia reconstructiva y una reducción o recesión del clítoris (cirugía para crear o agrandar una abertura vaginal y reducir el tamaño o la protrusión del clítoris). Este enfoque fue diseñado para preservar la fertilidad de ambos sexos y sigue siendo el tratamiento estándar, pero se han cuestionado dos aspectos de este tratamiento: la asignación de hembras genéticamente virilizadas completamente y el valor y la edad de la cirugía correctiva. ^{[84] [81]}

Las primeras preguntas sobre la asignación surgieron a principios de la década de 1980, cuando Money y otros informaron de una tasa inesperadamente alta de fracaso en lograr relaciones sexuales adultas normales (es decir, orientación heterosexual, matrimonio e hijos) en mujeres adultas con CAH (aunque todas tenían género femenino). identidades). Sin embargo, la muestra era pequeña y los resultados parecían interpretables de muchas maneras: sesgo de selección, efectos hormonales tempranos en la orientación o disfunción sexual creada por anomalías corporales residuales o por la propia cirugía genital. Desde una perspectiva dos décadas después, el informe fue una de las primeras pruebas de que el paradigma de gestión estándar no siempre estaba produciendo los resultados esperados. ^{[84] [85]}

A pesar de estas preocupaciones, no surgió ninguna oposición significativa a la gestión estándar hasta mediados de la década de 1990, cuando una confluencia de evidencia y opiniones de varias fuentes llevó a un reexamen de los resultados. Varios grupos de apoyo y defensa intersex (por ejemplo, la Sociedad Intersex de América del Norte ) comenzaron a criticar públicamente la cirugía genital infantil basándose en los resultados insatisfactorios de algunos adultos que habían sido operados cuando eran bebés. Sus quejas fueron que tenían una capacidad reducida para disfrutar de las relaciones sexuales o que les molestaba no haber tenido la opción de asignación de género o reconstrucción quirúrgica hasta que tuvieran edad suficiente para participar. ^{[86] [87]}

En 1997, artículos influyentes de Reiner, Diamond y Sigmundson abogaron por la consideración de (1) la asignación de sexo masculino en los bebés XX inequívocamente varones (la mayoría de los cuales se consideran varones hasta que se reconoce la CAH entre 1 y 2 semanas de edad), y ( 2) retrasar la cirugía reconstructiva hasta que el paciente tenga edad suficiente para participar en la decisión. ^[67]

Aunque el enfoque de manejo estándar sigue siendo "estándar", en muchos casos se está dedicando más tiempo y consideración a explicar las alternativas a los padres y un pequeño número de niños XX con genitales externos inequívocamente masculinos están siendo criados nuevamente como niños. ^{[88] [89] [90] [91] [92]}

CAH de inicio tardío (no clásica)

En la forma más leve y no clásica de CAH, el exceso de andrógenos es lo suficientemente sutil como para que la virilización no sea evidente o pase desapercibida en el nacimiento y en la primera infancia. Sin embargo, los niveles de andrógenos están por encima de lo normal y aumentan lentamente durante la infancia, produciendo efectos notorios entre los 2 y los 9 años de edad. ^[93]

La aparición de vello púbico en la mitad de la infancia es la característica más común que conduce a la evaluación y diagnóstico de la CAH de aparición tardía (no clásica). Es probable que otras características acompañantes sean estatura alta y edad ósea acelerada (a menudo con 3 a 5 años de anticipación). A menudo se presentan aumento de la masa muscular, acné y olor corporal adulto . En los niños el pene se agrandará. En las niñas puede producirse un ligero agrandamiento del clítoris y, en ocasiones, se reconoce un grado de virilización prenatal que puede haber pasado desapercibido en la infancia. ^{[93] [94]}

Los principales objetivos del tratamiento de la CAH no clásica son preservar el mayor crecimiento posible y prevenir la pubertad precoz central si aún no se ha desencadenado. Estos son desafíos más difíciles que en la HSC detectada en la infancia porque los niveles moderados de andrógenos habrán tenido varios años para avanzar la maduración ósea y desencadenar la pubertad central antes de que se detecte la enfermedad. ^{[95] [93]}

El diagnóstico de CAH no clásica generalmente se confirma al descubrir elevaciones extremas de 17OHP junto con niveles moderadamente altos de testosterona. En casos leves puede ser necesaria una prueba de estimulación con cosintropina , pero normalmente los niveles aleatorios de 17OHP son lo suficientemente altos como para confirmar el diagnóstico. ^{[96] [97] [98]}

El nivel elevado de 17OHP puede activar la vía de "puerta trasera" de los andrógenos, que conduce a un exceso de 5α-dihidrotestosterona y otros andrógenos potentes. ^{[99] [100]}

La base del tratamiento de los síntomas del hiperandrogenismo es la supresión de los andrógenos de origen suprarrenal mediante un glucocorticoide como la hidrocortisona . Sólo se añade mineralocorticoide en los casos en que la actividad de la renina plasmática es alta. ^{[101] [102] [103]} La mayoría de los pacientes que tienen la forma no clásica no requieren ninguna terapia de reemplazo de glucocorticoides , ^[4] ya que el deterioro de la síntesis de cortisol es leve pero clínicamente silencioso. ^{[104] [105] [16]} Los pacientes generalmente tienen los mismos niveles iniciales pero niveles máximos de cortisol más bajos en comparación con los controles sanos. ^{[106] [107]} El grado exacto de deterioro de la síntesis de cortisol depende del genotipo. ^[108]

Un aspecto importante del tratamiento de la CAH no clásica es la supresión de la pubertad precoz central, si ya ha comenzado. Los indicios habituales de la pubertad central en los niños son que los testículos tienen un tamaño puberal o que los andrógenos de origen suprarrenal permanecen elevados incluso cuando el 17OHP se ha reducido a lo normal. En las niñas, la pubertad central es un problema menos frecuente, pero el desarrollo de los senos sería la clave principal. La pubertad precoz central se suprime cuando es apropiado con leuprolida . ^{[109] [110] [111]}

Como se describió anteriormente, las adiciones recientes al tratamiento para preservar el crecimiento incluyen la inhibición de la aromatasa para retardar la maduración ósea al reducir la cantidad de testosterona convertida en estradiol y el uso de bloqueadores de estrógeno para el mismo propósito. ^{[112] [113] [114] [115]}

Una vez que se ha logrado la supresión suprarrenal, el paciente necesita cobertura con esteroides de estrés como se describe anteriormente para enfermedades o lesiones importantes. ^[116]

Varias variantes del gen CYP21A2 dan lugar a diversos grados de hiperandrogenismo, algunos de los cuales pueden ser tan leves que ni siquiera causan problemas en los hombres y es posible que no se reconozcan hasta la adolescencia o más tarde en las mujeres. ^[117] Los efectos leves de los andrógenos en mujeres jóvenes pueden incluir hirsutismo , acné o anovulación (que a su vez pueden causar infertilidad ). Los niveles de testosterona en estas mujeres pueden estar levemente elevados o simplemente por encima del promedio. A pesar de la noción predominante de que la testosterona y la 5α-dihidrotestosterona (DHT) son los principales andrógenos humanos, esta noción sólo se aplica a hombres sanos. ^[118] Aunque la testosterona se ha utilizado tradicionalmente como biomarcador de hiperandrogenismo, ^[119] se correlaciona mal con las mediciones clínicas del exceso de andrógenos. ^{[31] [118]} Si bien los niveles de testosterona pueden parecer normales, ignorar las vías alternativas de andrógenos puede provocar errores de diagnóstico, ya que el hiperandrogenismo puede ser causado por andrógenos potentes como la DHT producida por una vía de puerta trasera y los andrógenos 11-oxigenados. ^{[31] [120] [121]} Puede ser que la 11-cetotestosterona sea el principal andrógeno en las mujeres, ya que circula a un nivel similar al de la testosterona y puede ^[122] o no ^{[123] [124]} disminuir con la edad como lo hace la testosterona. . Si bien la 11-cetodihidrotestosterona (11KDHT) es equipotente con la DHT, los niveles circulantes de 11KDHT son más bajos que los de la DHT. ^[31] A diferencia de la testosterona y la androstenediona, no se sabe que los andrógenos 11-oxigenados sean aromatizados a estrógenos en el cuerpo humano. ^{[31] [46] [125]}

Estas características clínicas son las del síndrome de ovario poliquístico (SOP), y cuando se investiga, se encuentra que un pequeño porcentaje de mujeres con SOP tienen CAH de aparición tardía. La CAH de aparición tardía a menudo se diagnostica erróneamente como SOP. ^[126]

La CAH de aparición tardía suele diagnosticarse en el contexto de la evaluación de la infertilidad en las mujeres. El diagnóstico de CAH de aparición tardía puede sospecharse a partir de un nivel alto de 17OHP, pero algunos casos son tan leves que la elevación sólo es demostrable después de la estimulación con cosintropina . El tratamiento puede implicar una combinación de glucocorticoides en dosis muy bajas para reducir la producción de andrógenos suprarrenales y cualquiera de varios agentes para bloquear los efectos de los andrógenos y/o inducir la ovulación. Durante la fase folicular del ciclo menstrual, la progesterona se acumula junto con el 17OHP , que puede adelgazar el endometrio y cambiar el moco cervical de una manera similar al efecto de los anticonceptivos con progestágenos , interfiere con el ciclo menstrual normal, lo que puede provocar oligomenorrea o amenorrea ^{[16 ]} y perjudica la penetración de los espermatozoides. ^[127] El desarrollo anormal del endometrio conduce a una disminución de la receptividad uterina, lo que también contribuye a la infertilidad. ^[128] Una vez que intentan concebir, la mayoría de las mujeres con CAH de aparición tardía quedarán embarazadas dentro de un año con o sin tratamiento, pero tienen un mayor riesgo de aborto espontáneo. ^{[129] [16]}

La CAH de aparición tardía fue caracterizada originalmente en 1957 por el bioquímico francés Jacques Decourt, ^[130] pero se describió por primera vez la asociación con una deficiencia leve de 21-hidroxilasa llamada deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa, que se caracteriza por diversos síntomas hiperandrogénicos que aparecen postnatalmente en hombres y mujeres. en 1979 por María Nueva . ^[131] Desde entonces, se han estudiado formas de reducir el exceso de andrógenos y se ha descubierto que el tratamiento con dexametasona 0,25 mg por vía oral todas las noches revirtió el acné y la menstruación irregular en 3 meses, pero el hirsutismo requirió hasta 30 meses. ^{[132] [133]} La dexametasona tiene actividad glucocorticoide y potentes propiedades de supresión de ACTH dentro del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal . ^{[134] [135]} Un nivel bajo de ACTH conduce a una producción reducida de todos los esteroides, incluidos los andrógenos. Según la Guía de práctica clínica de 2018, el tratamiento con glucocorticoides no se recomienda en personas asintomáticas, sin embargo, si los síntomas de exceso de andrógenos son suficientes, se puede prescribir un tratamiento con dexametasona. ^[4] Otra opción de tratamiento son las píldoras anticonceptivas orales. ^{[136] [104]}

Genética

La CAH 21-hidroxilasa se hereda de forma autosómica recesiva

El gen CYP21A2 para la enzima P450c21 (también conocida como 21-hidroxilasa ) se encuentra en 6p21.3, ^[137] entre los genes HLA B y HLA DR que codifican los principales loci de histocompatibilidad humana ( HLA ). El gen CYP21A2 que codifica proteínas puede ir acompañado de una o varias copias del pseudogén no funcional CYP21A1P . ^{[138] [40]} Se han documentado decenas de alelos anormales de CYP21A2 , la mayoría derivados de recombinaciones de regiones homólogas de CYP21A2 y CYP21A1P . ^[40] La deficiencia de 21-hidroxilasa puede ser causada por macrodeleciones de aproximadamente 30 Kb, que incluyen no solo la mayor parte de la región 5' del gen CYP21A2 , sino también todo el gen C4B y las regiones 3' del pseudogén CYP21A1P . Las duplicaciones del pseudogén CYP21A1P y del gen C4B a menudo se asocian con una deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa. ^[37]

Debido al alto grado de homología entre el gen CYP21A2 y el pseudogén CYP21A1P , y a la complejidad del locus, la investigación a nivel molecular es difícil. ^[139]

Las diferencias en la actividad enzimática residual de los distintos alelos explican los distintos grados de gravedad de la enfermedad. ^{[140] [141] [142]} La herencia de todas las formas de 21-hidroxilasa CAH es autosómica recesiva , ^[4] excepto algunas variantes leves que causan enfermedades, como p.V281L, que parecen ejercer efectos negativos dominantes sobre la actividad enzimática. ^[2]

Las personas afectadas por cualquier forma de la enfermedad tienen dos alelos anormales y ambos padres suelen ser heterocigotos (o portadores ). Cuando ambos padres son portadores de un alelo anormal, cada hijo tiene un 25% de posibilidades de tener la enfermedad, un 50% de posibilidades de ser portador como los padres y un 25% de posibilidades de tener dos genes normales. ^[4]

Es posible realizar una prueba de heterocigosidad midiendo la elevación de 17OHP después de la estimulación con ACTH . ^[143]

Hasta ahora se han identificado más de 200 variantes causantes de enfermedades dentro del gen CYP21A2 que conducen a una deficiencia de 21-hidroxilasa. ^[144] La mayoría de los pacientes tienen al menos dos de estas variantes presentes como heterocigotos compuestos . ^{[145] [146] [147]}

Existen algunas variantes leves que causan enfermedades y que parecen ejercer efectos negativos dominantes sobre la actividad enzimática, incluso si se presentan como heterocigotos únicos. Un ejemplo es una mutación puntual en el exón 7 de CYP21A2 (p.V281L), que se encuentra comúnmente en los alelos asociados a LOCAH. ^{[2] [139] [146]} Los portadores de esta mutación retienen entre el 20 % y el 50 % de la actividad de la 21-hidroxilasa, ^{[148] [149]} pero tienen un mayor riesgo de presentar síntomas de exceso de andrógenos que los portadores de mutaciones graves, ^{[150 ]} y tenía una mayor hormona adrenocorticotrópica (ACTH) estimulada por 17OHP, ^[151], lo que sugiere que la enzima proteína mutante V281L coexpresada con la enzima de tipo salvaje (sana) resultó en un efecto negativo aparentemente dominante sobre la actividad enzimática. ^[152]

Existe una buena correlación entre el genotipo y el fenotipo. Como resultado, el genotipado CYP21A2 tiene un alto valor diagnóstico. Sin embargo, la genotipificación del gen CYP21A2 es propensa a errores, especialmente debido al pseudogén CYP21A1P altamente homólogo y estrechamente ubicado y a las complejas duplicaciones, deleciones y reordenamientos dentro del cromosoma 6p21.3. Es por eso que el genotipado del CYP21A2 , la interpretación de los resultados y el asesoramiento genético adecuado para los pacientes y sus familias requieren un conocimiento profundo de la genética del CYP21A2 . ^[40]

El pseudogén CYP21A1P conserva una identidad de secuencia exónica del 98% con el gen funcional CYP21A2 , ^{[153] [154]} y el alto grado de similitud de secuencia entre ellos indica que estos dos genes están evolucionando en conjunto a través del intercambio intergénico de ADN. ^[155] Ambos genes están ubicados en el cromosoma 6 , en el complejo mayor de histocompatibilidad III (MHC clase III) ^[156] cerca de los genes del componente 4 del complemento C4A y C4B , el gen de la tenascina X, TNXB y STK19 . ^[157] El MHC de clase III es la región más densa en genes del genoma humano y contiene muchos genes cuya función o estructura aún se desconoce. ^{[158] [156]}

El gen CYP21A2 se encuentra dentro del grupo RCCX (una abreviatura compuesta por los nombres de los genes RP (un nombre anterior de la serina/treonina quinasa 19 STK19 ^{), [159] [160]} C4 , CYP21 y TNX ), ^[161] que Es el grupo de genes más complejo del genoma humano. ^[162] El número de segmentos RCCX varía entre uno y cuatro en un cromosoma , ^[159] con una prevalencia de aproximadamente el 15% para monomodulares, 75% para bimodulares ( STK19-C4A-CYP21A1P-TNXA-STK19B-C4B-CYP21A2-TNXB ), ^{[160] [142]} y 10% para trimodular en europeos. ^[163] La estructura cuadrimodular de la unidad RCCX es muy rara. ^{[164] [159] [163]} En una estructura monomodular, todos los genes son funcionales, es decir, codifican proteínas , pero si el recuento de un módulo es dos o más, solo hay una copia de cada gen funcional y el resto son pseudogenes no codificantes. a excepción del gen C4 que siempre tiene copias activas. ^{[159] [163]}

Debido al alto grado de homología entre el gen CYP21A2 y el pseudogén CYP21P1 y la complejidad del locus, es difícil estudiar el gen CYP21A2 a nivel molecular, lo que a veces da resultados inexactos o no concluyentes. ^[139] El método de secuenciación de lectura larga dirigida tiene como objetivo mejorar la precisión de los hallazgos; ^[129] sin embargo, el uso clínico de este método es limitado. ^[165]

La forma críptica de (CAH) se refiere a una afección en la que se determina genéticamente que un individuo tiene la variante no clásica de CAH pero no muestra ningún síntoma obvio. El término "críptico" se utiliza debido a la falta de sintomatología en estos individuos. La mayoría de los hombres y algunas mujeres con CAH no clásica no presentan signos ni síntomas clínicos. Sin embargo, actualmente se desconoce la prevalencia exacta de individuos asintomáticos entre los identificados genéticamente con CAH no clásica. Por lo tanto, tampoco está claro qué proporción de esta población representa la forma críptica de CAH. ^[2]

Diagnóstico

Dado que la CAH es una enfermedad autosómica recesiva , la mayoría de los niños con CAH nacen de padres que desconocen el riesgo y no tienen antecedentes familiares. Cada niño tendrá un 25% de posibilidades de nacer con la enfermedad. ^[4]

Clasificación

La afección se puede clasificar en formas "pérdida de sal", "virilización simple" y "no clásica". ^[4]

Los tipos perdedores de sal y virilizantes simples a veces se agrupan como "clásicos". ^[166]

Detección de recién nacidos

Las condiciones que justifican la detección de cualquier trastorno en recién nacidos incluyen (1) una prueba simple con una sensibilidad y especificidad aceptables , (2) una consecuencia nefasta si no se diagnostica tempranamente, (3) un tratamiento eficaz si se diagnostica y (4) una frecuencia en la población. lo suficientemente alto como para justificar el gasto. En la última década, más estados y países están adoptando pruebas de detección de CAH con pérdida de sal en recién nacidos debido a la deficiencia de 21-hidroxilasa, que provoca la muerte en el primer mes de vida si no se reconoce. ^{[61] [27]}

La forma de CAH con pérdida de sal tiene una incidencia de 1 en 15.000 nacimientos y es potencialmente mortal en un mes si no se trata. El reemplazo de esteroides es un tratamiento simple y efectivo. Sin embargo, la prueba de detección en sí no es perfecta, debido a su baja especificidad y altos niveles de falsos positivos, lo que significa que las pruebas a veces dan resultados incorrectos, diciendo que el bebé tiene CAH cuando en realidad no es así. Esto puede preocupar a la familia y gastar dinero innecesariamente en visitas al hospital y pruebas adicionales que no son necesarias. ^[167] Para el cribado neonatal, los niveles de 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) normalmente se miden frente a un límite predeterminado, que depende del método de medición. ^{[10] [61]} Si bien el nivel de 17OHP es fácil de medir y sensible (rara vez faltan casos reales), la prueba tiene una especificidad más pobre, lo que genera altas tasas de falsos positivos. ^[167] Los programas de detección en los Estados Unidos han informado que el 99% de las pruebas positivas resultan ser falsos positivos al investigar al bebé. ^{[168] [169] [170]} Esta es una tasa más alta de falsos positivos que las pruebas de detección para muchas otras enfermedades metabólicas congénitas . ^{[10] [61]}

La medición de 17OHP mediante LC-MS/MS reduce la tasa de falsos positivos en el cribado de recién nacidos en comparación con la medición mediante inmunoensayos. Los precursores de esteroides 17OHP y sus conjugados sulfatados, que están presentes en los dos primeros días después del nacimiento en bebés sanos y durante más tiempo en recién nacidos prematuros, reaccionan cruzadamente en inmunoensayos con 17OHP, dando niveles falsamente altos de 17OHP. ^{[171] [172]}

Cuando se detecta un resultado positivo, se debe derivar al bebé a un endocrinólogo pediátrico para confirmar o refutar el diagnóstico. Dado que la mayoría de los lactantes con CAH por pérdida de sal enferman gravemente a las 2 semanas de edad, la evaluación debe realizarse rápidamente a pesar de la alta tasa de falsos positivos. ^[173]

Los niveles de 17OHP , androstenediona y cortisol pueden desempeñar un papel en la detección. ^[174]

Marcadores adicionales

Si bien el 17OHP con o sin estimulación con ACTH es el principal marcador de deficiencia de 21-hidroxilasa, se han propuesto otros marcadores, con diversos grados de aceptación: ^{[175] [176]}

• El 21-desoxicortisol está elevado en la deficiencia de 21-hidroxilasa. ^[177] Sin embargo, no está elevado en bebés prematuros ni en otras formas de hiperplasia suprarrenal congénita. A diferencia del 17OHP, el 21-desoxicortisol no se produce en las gónadas y se deriva exclusivamente de las glándulas suprarrenales. ^[16] En consecuencia, el 21-desoxicortisol es un marcador más específico de la deficiencia de 21-hidroxilasa que el 17OHP. Aun así, los laboratorios no han realizado habitualmente la medición del 21-desoxicortisol hasta 2019. ^{[178] [179]} Aún así, el 21-desoxicortisol puede ser un marcador de detección clave para la deficiencia de 21-hidroxilasa en la detección de recién nacidos. ^{[177] [180]}
• La 21-desoxicorticosterona , también conocida como 11β-hidroxiprogesterona (11β-OHP), se propuso como marcador en 1987. ^{[181] [182]} Un estudio realizado en 2017 demostró que en sujetos con deficiencia de 21-hidroxilasa, la 11β-OHP sérica las concentraciones oscilan entre 0,012 y 3,37 ng/ml, mientras que en el grupo de control estuvo por debajo del límite de detección de 0,012 ng/ml. ^[42] Este marcador no ganó aceptación debido a que los laboratorios de diagnóstico no ofrecen de forma rutinaria la prueba para los niveles de este esteroide. ^[183]
• Los niveles de progesterona son más altos en sujetos con CAH. Un estudio ha revelado que las concentraciones séricas de progesterona en niños (de 10 días a 18 años) con deficiencia de 21-hidroxilasa alcanzaron niveles de hasta 10,14 ng/mL, es decir, valores similares a los valores lúteos femeninos, mientras que en el grupo de control de niños el nivel promedio fue de 0,07 ng/mL (0,22 nmol/L), con valores que oscilan entre 0,05 y 0,40 ng/mL. ^[42] Los autores del estudio proponen utilizar la progesterona como marcador adicional para la deficiencia de 21-hidroxilasa. El estudio muestra que los niveles de progesterona en mujeres con CAH y sin CAH son los mismos que en los hombres con CAH y sin CAH respectivamente; es la condición que afecta los niveles de progesterona, no el sexo, pero para las mujeres entre la menarquia y la menopausia, la progesterona debería medirse en los días 3 a 5 del ciclo para que tenga valor diagnóstico; la misma condición también se aplica para 17OHP. La especificidad de la progesterona como marcador de la deficiencia de 21-hidroxilasa, a diferencia de la deficiencia de otras enzimas implicadas en las vías de los esteroides, aún no está bien estudiada. ^{[184] [185] [186]}
• El cortisol es uno de los dos principales productos finales de la 21-hidroxilasa y la deficiencia de esta enzima puede provocar cierto grado de deficiencia de cortisol. Los niveles de cortisol son más bajos en sujetos con CAH, en promedio, ^[42] sin embargo, en casos más leves los niveles de cortisol pueden ser normales, aunque esto aún no se ha estudiado bien. La medición del cortisol mediante inmunoensayos es propensa a tener reactividad cruzada con varias sustancias, incluido el 21-desoxicortisol , que aumenta debido a la deficiencia de 21-hidroxilasa, lo que lleva a niveles de cortisol falsamente altos cuando el cortisol real es realmente bajo. ^{[187] [188]} La selectividad que ofrece la cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) ha superado en gran medida estas limitaciones. ^{[189] [190]} Como resultado, el uso de LC-MS/MS en lugar de inmunoensayos en la medición del cortisol tiene como objetivo proporcionar una mayor especificidad. ^{[177] [191]}
• El 11-desoxicortisol es un producto directo de la 17α-hidroxiprogesterona, con la 21-hidroxilasa catalizando la reacción y un producto intermedio en la vía del cortisol. La actividad reducida de la 21-hidroxilasa conduce a una disminución de los niveles de 11-desoxicortisol, pero no todos los laboratorios especifican un valor mínimo de referencia, ya que se utiliza principalmente como biomarcador para la deficiencia de 11β-hidroxilasa , donde los niveles de 11-desoxicortisol aumentan dramáticamente, por lo que los laboratorios pueden sólo especifique el valor máximo de referencia. ^[175]

Tratamiento

tratamiento prenatal

Las Guías de práctica clínica recomiendan que los médicos sigan considerando la terapia prenatal como experimental. ^[4]

Debido a que el período durante el cual los genitales fetales pueden virilizarse comienza aproximadamente 6 semanas después de la concepción, el tratamiento prenatal para evitar la virilización debe iniciarse entre las 6 y 7 semanas. ^[4]

Aplicación de dexametasona en el tratamiento prenatal.

Las glándulas suprarrenales de fetos femeninos con CAH comienzan a producir un exceso de andrógenos ^[192] hacia la novena semana de gestación. ^{[193] [194]} Los aspectos más importantes de la virilización (cierre urogenital y uretra fálica) ocurren entre las semanas 8 y 12. ^[195] En teoría, si se pudiera suministrar suficiente glucocorticoide al feto para reducir la biosíntesis de andrógenos suprarrenales en la novena semana, se podría prevenir la virilización y evitar la difícil decisión sobre el momento de la cirugía . ^{[193] [196]}

El desafío de prevenir la virilización grave de las niñas es doble: la detección de CAH al comienzo del embarazo y la administración de una cantidad eficaz de glucocorticoides al feto sin causar daño a la madre. ^{[197] [198] [199]}

El primer problema aún no se ha resuelto por completo, pero se ha demostrado que si una mujer embarazada toma dexametasona , una cantidad suficiente puede atravesar la placenta para suprimir la función suprarrenal del feto. ^[200]

En la actualidad, ningún programa evalúa el riesgo en familias que aún no han tenido un hijo con CAH. Para las familias que desean evitar la virilización de un segundo hijo, la estrategia actual es comenzar con dexametasona tan pronto como se haya confirmado el embarazo, aunque en ese momento la probabilidad de que el embarazo sea una niña con CAH es sólo del 12,5%. La madre toma dexametasona todos los días hasta que se pueda determinar con seguridad si está embarazada de una niña afectada. ^[201]

Se puede determinar si el feto es una niña afectada mediante una muestra de vellosidades coriónicas entre las semanas 9 y 11 de gestación o mediante una amniocentesis entre las semanas 15 y 18 de gestación. En cada caso, el sexo del feto se puede determinar rápidamente y, si el feto es varón, se puede suspender la dexametasona. Si es mujer, se analiza el ADN fetal para ver si es portadora de uno de los alelos anormales conocidos del gen CYP21 . Si es así, se continúa con la dexametasona durante el resto del embarazo en una dosis de aproximadamente 1 mg al día. ^[201]

La mayoría de las madres que han seguido este plan de tratamiento han experimentado al menos efectos cushingoides leves por el glucocorticoide, pero han tenido hijas cuyos genitales están mucho menos virilizados. ^[201]

La dexametasona se usa como tratamiento prenatal temprano no aprobado para los síntomas de CAH en fetos femeninos, pero no trata el trastorno congénito subyacente. Un ensayo clínico sueco realizado en 2007 encontró que el tratamiento puede causar defectos cognitivos y de comportamiento, pero el pequeño número de sujetos de prueba significa que el estudio no puede considerarse definitivo. Un estudio estadounidense de 2012 no encontró resultados negativos a corto plazo, pero sí "un procesamiento cognitivo más bajo en niñas y mujeres con CAH con exposición prolongada a la dexametasona". ^[202] La administración de dexametasona prenatal ha sido objeto de controversia por cuestiones de consentimiento informado y porque el tratamiento debe ser anterior al diagnóstico clínico de CAH en el feto femenino, ^[203] especialmente porque en el útero la dexametasona puede causar problemas metabólicos que no son evidente hasta más adelante en la vida; Las clínicas suecas dejaron de contratar personal para investigaciones en 2010. ^[204]

El tratamiento también ha generado preocupación en las comunidades LGBT y de bioética luego de la publicación de un ensayo en el foro del Centro Hastings y de una investigación en el Journal of Bioethical Inquiry, que encontró que se sugirió el tratamiento prenatal de fetos femeninos para prevenir esos fetos. de convertirse en lesbianas después del nacimiento, puede hacerlas más propensas a participar en conductas y carreras "tradicionalmente" identificadas como femeninas, y a estar más interesadas en tener y criar hijos. Citando un intento conocido de un hombre que utilizó su conocimiento del efecto del orden de nacimiento fraterno para evitar tener un hijo homosexual mediante el uso de un sustituto , los ensayistas (la profesora Alice Dreger de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, la profesora Ellen Feder de la Universidad Americana y la abogada Anne Tamar-Mattis ) sugieren que los tratamientos prenatales con dexametasona constituyen el primer intento conocido de utilizar protocolos in utero para reducir la incidencia de la homosexualidad y la bisexualidad en humanos. ^{[205] [206]} La investigación sobre el uso de tratamientos hormonales prenatales para prevenir la homosexualidad se remonta a principios de la década de 1990 o antes. ^[207]

Dado que CAH es un gen recesivo, tanto la madre como el padre deben ser portadores recesivos de CAH para que un niño tenga CAH. Debido a los avances de la medicina moderna, las parejas con genes CAH recesivos tienen la opción de prevenir la CAH en sus hijos mediante el diagnóstico genético preimplantacional (PGD). En el PGD, el óvulo se fertiliza fuera del cuerpo de la mujer en una placa de Petri (FIV). El tercer día, cuando el embrión se ha desarrollado de una célula a aproximadamente 4 a 6 células , una de esas células se extrae del embrión sin dañarlo. El embrión continúa creciendo hasta el día 5, cuando se congela o se implanta en la madre. Mientras tanto, se analiza la célula extraída para determinar si el embrión tiene CAH. Si se determina que el embrión tiene CAH, los padres pueden tomar la decisión de si desean implantarlo en la madre o no. ^[192]

El metanálisis de los estudios que respaldan el uso de dexametasona en fetos en riesgo de CAH encontró que "menos de la mitad del uno por ciento de los 'estudios' publicados sobre esta intervención se consideraron de calidad suficientemente alta como para proporcionar datos significativos para un meta-estudio". Incluso estos cuatro estudios fueron de baja calidad... en formas tan descuidadas que violaron los estándares profesionales de ética médica" ^[206] y "no hubo datos sobre el seguimiento a largo plazo de los resultados físicos y metabólicos en los niños expuestos. a la dexametasona". ^[208]

Manejo a largo plazo de la CAH

El tratamiento de bebés y niños con CAH es complejo y justifica atención a largo plazo en una clínica endocrina pediátrica . Una vez confirmado el diagnóstico y evitada o revertida cualquier crisis de pérdida de sal, los principales problemas de gestión incluyen:

1. Iniciar y monitorear el reemplazo hormonal.
2. Cobertura del estrés, prevención de crisis, educación de los padres.
3. Cirugía reconstructiva
4. Optimizando el crecimiento
5. Optimización de la supresión androgénica y la fertilidad en mujeres con CAH

El tratamiento de adultos con CAH debe tener en cuenta los efectos secundarios de la exposición prolongada a glucocorticoides, como la morbilidad cardiovascular. ^[103]

Reemplazo hormonal

Los objetivos principales del reemplazo hormonal son proteger contra la insuficiencia suprarrenal y suprimir la producción excesiva de andrógenos suprarrenales . ^{[209] [210]}

Se proporcionan glucocorticoides a todos los niños y adultos con todas las formas de CAH, excepto las más leves y de aparición más tardía. Los glucocorticoides proporcionan un sustituto fiable del cortisol , reduciendo así los niveles de ACTH . La reducción de la ACTH también reduce el estímulo para la hiperplasia continua y la sobreproducción de andrógenos. En otras palabras, el reemplazo de glucocorticoides es el método principal para reducir la producción excesiva de andrógenos suprarrenales en ambos sexos. Hay varios glucocorticoides disponibles para uso terapéutico. En la infancia y la niñez se prefiere la hidrocortisona o la prednisolona líquida , y la prednisona o la dexametasona suelen ser más convenientes para los adultos. ^{[209] [176]}

La dosis de glucocorticoides generalmente se inicia en el extremo inferior del reemplazo fisiológico (6 a 12 mg/m ² ) ^[4] pero se ajusta durante la infancia para evitar tanto la supresión del crecimiento por demasiado glucocorticoide como el escape de andrógenos por muy poco. Se siguen los niveles séricos de 17OHP , testosterona , androstenediona y otros esteroides suprarrenales para obtener información adicional, pero es posible que no se normalicen por completo incluso con un tratamiento óptimo. Como se necesita un seguimiento regular, los pacientes pueden ser monitorizados de forma no invasiva midiendo 17OHP y androstenediona en la saliva. ^[211] ( Consulte Glucocorticoides para obtener más información sobre este tema ). Sin embargo, los métodos de terapia con glucocorticoides utilizados actualmente pueden conducir a dosis no fisiológicas que, además de los problemas causados ​​por la sobreexposición de andrógenos, pueden dañar la salud. Varios resultados clínicos, además de los esteroides, requieren un seguimiento regular. Las consecuencias negativas son principalmente el resultado de una reposición no fisiológica de glucocorticoides. ^[212] Durante una enfermedad o estrés físico o mental, la demanda de cortisol puede aumentar, lo que a veces conduce a crisis suprarrenales. Como los regímenes actuales de terapia con glucocorticoides no logran replicar el ritmo circadiano fisiológico y los glucocorticoides a menudo se administran en dosis más altas para tratar el exceso de andrógenos, las consecuencias a largo plazo de la terapia, como la disminución de la densidad ósea y un mayor perfil de riesgo cardiometabólico, ^{[103 ]} Debería ser dirigido; se deben tener en cuenta otras consecuencias de la CAH, como el deterioro de la calidad de vida y la salud mental afectada; Las evaluaciones periódicas y el seguimiento de los pacientes deben realizarse en centros especializados para detectar y tratar tempranamente posibles complicaciones. ^[140] Se están realizando estudios clínicos para encontrar formas de imitar mejor el ritmo circadiano normal de la secreción de cortisol y reducir la dosis total de glucocorticoides. ^[213]

Los mineralocorticoides se reemplazan en todos los lactantes con pérdida de sal y en la mayoría de los pacientes con niveles elevados de renina . La fludrocortisona es el único mineralocorticoide disponible farmacéuticamente y generalmente se usa en dosis de 0,05 a 2 mg al día. ^[4] Se siguen los niveles de electrolitos , renina y presión arterial para optimizar la dosis. ^[214]

Cobertura del estrés, prevención de crisis, educación de los padres.

Incluso después del diagnóstico y el inicio del tratamiento, un pequeño porcentaje de niños y adultos con CAH en la infancia o la niñez mueren a causa de una crisis suprarrenal. ^[4] Las muertes por esto son completamente evitables si el niño y la familia entienden que no se puede permitir que una enfermedad interrumpa los glucocorticoides diarios. Cuando una persona se encuentra bien, omitir una dosis, o incluso varias dosis, puede producir pocos síntomas inmediatos. Sin embargo, las necesidades de glucocorticoides aumentan durante la enfermedad y el estrés, y las dosis omitidas durante una enfermedad como la gripe o la gastroenteritis viral pueden provocar en cuestión de horas una reducción de la presión arterial, shock y muerte. ^{[215] [216]}

Para evitar esto, a todas las personas que toman glucocorticoides de reemplazo se les enseña a aumentar sus dosis en caso de enfermedad, cirugía, lesión grave o agotamiento severo. Más importante aún, se les enseña que los vómitos justifican una inyección a las pocas horas de hidrocortisona (p. ej., SoluCortef) u otro glucocorticoide. Esta recomendación se aplica tanto a niños como a adultos. Debido a que los niños pequeños son más susceptibles a sufrir vómitos que los adultos, los endocrinólogos pediátricos suelen enseñar a los padres cómo administrar inyecciones de hidrocortisona. ^{[216] [209]}

Como precaución adicional, se recomienda a las personas con insuficiencia suprarrenal que usen una etiqueta de identificación médica o una tarjeta en la billetera para alertar a quienes puedan estar brindando atención médica de emergencia sobre la necesidad urgente de glucocorticoides. ^[217]

Cirugía reconstructiva

Nunca es necesario considerar la cirugía en bebés genéticamente varones (XY) porque el exceso de andrógenos no produce anomalías anatómicas. Sin embargo, la cirugía para bebés XX severamente virilizados se realiza a menudo y se ha convertido en un tema de debate . ^[218]

La reconstrucción quirúrgica de genitales anormales se ha ofrecido a los padres de niñas gravemente virilizadas con CAH desde la primera mitad del siglo XX. Los propósitos de la cirugía generalmente han sido una combinación de los siguientes: ^[219]

1. Para hacer que los genitales externos parezcan más femeninos que masculinos;
2. Hacer posible que estas niñas puedan tener relaciones sexuales normales cuando crezcan;
3. Para mejorar sus posibilidades de fertilidad;
4. Para reducir la frecuencia de infecciones urinarias. ^[219]

En las décadas de 1950 y 1960, la cirugía a menudo implicaba una clitectomía (extirpación de la mayor parte del clítoris), una operación que también reducía la sensación genital. En la década de 1970, se desarrollaron nuevos métodos operativos para preservar la inervación y la función del clítoris. Sin embargo, una serie de estudios retrospectivos realizados en la última década sugieren que (1) el disfrute sexual se reduce en muchas mujeres incluso después de procedimientos para preservar los nervios, y (2) las mujeres con CAH que no se han sometido a cirugía también tienen una tasa sustancial de disfunción sexual. . ( Consulte Cirugía intersexual para obtener una descripción general de los procedimientos y posibles complicaciones, y Historia de la cirugía intersexual para una discusión más completa de las controversias ). Muchos defensores de pacientes y cirujanos abogan por posponer la cirugía hasta la adolescencia o más tarde, mientras que algunos cirujanos continúan argumentando que la cirugía infantil tiene ventajas. ^[220]

Optimizando el crecimiento en CAH

No está claro qué concentración de andrógenos suprarrenales es mejor para el crecimiento normal, la pubertad y la salud ósea. ^[221]

Uno de los aspectos desafiantes del manejo a largo plazo es optimizar el crecimiento para que un niño con CAH alcance su altura potencial porque tanto el tratamiento insuficiente como el excesivo pueden reducir el crecimiento o el tiempo restante para el crecimiento. Si bien los glucocorticoides son esenciales para la salud, la dosificación es siempre una cuestión de aproximación. Incluso en cantidades levemente excesivas, los glucocorticoides retardan el crecimiento. Por otro lado, los andrógenos suprarrenales se convierten fácilmente en estradiol , lo que acelera la maduración ósea y puede conducir al cierre epifisario temprano . Este objetivo estrecho de dosis óptima se hace más difícil de obtener debido a la replicación imperfecta de los niveles normales de cortisol plasmático diurno producidos por 2 o 3 dosis orales de hidrocortisona. ^{[222] [223]} Como consecuencia, se han informado pérdidas de altura promedio de aproximadamente 4 pulgadas (10 cm) con el manejo tradicional. ^[4]

Tradicionalmente, los endocrinólogos pediátricos han intentado optimizar el crecimiento midiendo al niño cada pocos meses para evaluar la tasa de crecimiento actual, comprobando la edad ósea cada uno o dos años, midiendo periódicamente los niveles de 17OHP y testosterona como indicadores de supresión suprarrenal y usando hidrocortisona. para el reemplazo de glucocorticoides en lugar de prednisona o dexametasona de acción más prolongada . ^[10]

El problema del crecimiento es aún peor en las formas virilizantes simples de CAH que se detectan cuando aparece vello púbico prematuro en la infancia, porque la edad ósea suele estar varios años avanzada en la edad del diagnóstico. Si bien un niño (o niña) con CAH virilizante simple es más alto que sus compañeros en ese momento, le quedarán muchos menos años para crecer y puede pasar de ser un niño muy alto de 7 años a uno de 13 años de 62 pulgadas. -viejo que ha completado el crecimiento. Incluso con supresión suprarrenal, muchos de estos niños ya habrán tenido una pubertad precoz central desencadenada por la exposición prolongada del hipotálamo a los andrógenos y estrógenos suprarrenales. Si esto ha comenzado, puede ser ventajoso suprimir la pubertad con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina, como la leuprolida , para retardar la maduración ósea continua. ^{[224] [225] [226]}

En los últimos años se han investigado y están empezando a utilizarse algunos enfoques más nuevos para optimizar el crecimiento. Es posible reducir los efectos de los andrógenos en el cuerpo bloqueando los receptores con un antiandrógeno como la flutamida y reduciendo la conversión de testosterona en estradiol. Esta conversión está mediada por la aromatasa y puede ser inhibida por bloqueadores de la aromatasa como la testolactona . El bloqueo de los efectos y las conversiones de los estrógenos permitirá el uso de dosis más bajas de glucocorticoides con menor riesgo de aceleración de la maduración ósea. Otras intervenciones propuestas han incluido la adrenalectomía bilateral para eliminar las fuentes de andrógenos o el tratamiento con hormona del crecimiento para mejorar el crecimiento. ^[227]

Prevenir el hiperandrogenismo y optimizar la fertilidad

A medida que finaliza el crecimiento, el tratamiento de las niñas con CAH cambia y se centra en optimizar la función reproductiva. Tanto el exceso de andrógenos de las glándulas suprarrenales como el tratamiento excesivo con glucocorticoides pueden alterar la ovulación , resultando en irregularidad de la menstruación o amenorrea , así como infertilidad . La monitorización continua del equilibrio hormonal y el reajuste cuidadoso de la dosis de glucocorticoides generalmente pueden restaurar la fertilidad, pero como grupo, las mujeres con CAH tienen una tasa de fertilidad más baja que una población comparable. ^[4]

La CAH clásica tiene poco efecto sobre la fertilidad masculina a menos que un adulto deje de tomar su medicación glucocorticoide por completo durante un tiempo prolongado, en cuyo caso el exceso de andrógenos suprarrenales puede reducir la producción testicular y la espermatogénesis. ^[4] En cuanto a la CAH no clásica, el tratamiento con glucocorticoides normalmente no es necesario para el tratamiento de por vida. Sin embargo, en determinados casos, este tratamiento puede ser necesario para abordar problemas de fertilidad como oligomenorrea, amenorrea o dificultad para concebir. Alrededor del 90% de las mujeres con CAH no clásica siguen sin diagnosticarse. Una vez que intentan concebir, aproximadamente el 83% de las mujeres que obtienen CAH no clásica logran con éxito el embarazo dentro de un año, independientemente de si reciben terapia con glucocorticoides o no, pero la terapia reduce el riesgo de aborto espontáneo. ^[dieciséis]

Desarrollo y problemas psicosexuales.

Casi todos los mamíferos muestran un comportamiento sexual y reproductivo dimórfico sexual (p. ej., lordosis y montaje en roedores ). Muchas investigaciones han dejado claro que los andrógenos prenatales y posnatales tempranos desempeñan un papel en la diferenciación de la mayoría de los cerebros de los mamíferos. La manipulación experimental de los niveles de andrógenos en el útero o poco después del nacimiento puede alterar el comportamiento reproductivo de los adultos. ^[4]

Las niñas y mujeres con CAH constituyen la mayoría de las mujeres genéticas con hormonas reproductivas internas normales que han estado expuestas a niveles masculinos de andrógenos durante su vida prenatal. Grados más leves de exposición continua a andrógenos continúan durante la niñez y la adolescencia como consecuencia de las imperfecciones del tratamiento actual con glucocorticoides para la CAH. El desarrollo psicosexual de estas niñas y mujeres se ha analizado como evidencia del papel de los andrógenos en las conductas dimórficas sexuales humanas. ^[4]

En comparación con los individuos no afectados, los pacientes con CAH clásica exhiben una mayor prevalencia de trastornos de ansiedad, trastornos depresivos, abuso de alcohol, trastornos de personalidad y tendencias suicidas en los hombres, mientras que las mujeres son más propensas a sufrir trastornos de adaptación. ^[16] En comparación con la población general, las personas con CAH tienen una mayor prevalencia de abuso de sustancias y trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Esto se observa particularmente en mujeres con el genotipo nulo más grave y en hombres que reciben un diagnóstico después del período neonatal. ^[dieciséis]

Se ha informado repetidamente que las niñas con CAH pasan más tiempo con juguetes "sexualmente atípicos" y juegos "bruscos" que sus hermanas no afectadas. Estas diferencias continúan hasta la adolescencia, como se expresan en comportamientos sociales, actividades de ocio e intereses profesionales. El interés por los bebés y por ser madres es significativamente menor en la mayoría de los casos. ^[16] Evitar las relaciones románticas es común en mujeres y hombres con CAH clásica. ^[dieciséis]

Se observa con mayor frecuencia que la identidad de género de las niñas y mujeres con CAH es femenina. La orientación sexual es más variada, aunque la mayoría son heterosexuales. ^[16] En un estudio, el 27% de las mujeres con CAH fueron calificadas como bisexuales en sus orientaciones. ^[228]

Una encuesta de 2020 de 57 mujeres con experiencia de por vida de CAH y 132 padres de mujeres con CAH en los Estados Unidos reveló que la mayoría de los participantes no consideran que las mujeres con CAH sean intersexuales y se oponen a una designación intersexual legal de mujeres con CAH. ^[229]

Los efectos cognitivos son menos claros. La exposición alterada fetal y posnatal a los andrógenos, así como la terapia con glucocorticoides, afectan el desarrollo y la función del cerebro. En comparación con las niñas sanas, aquellas con CAH clásica tienen un comportamiento más agresivo pero tienen mejores habilidades de navegación espacial, y los patrones de activación de la amígdala difieren entre las niñas afectadas y las sanas. La terapia con glucocorticoides en la CAH afecta la memoria de trabajo y provoca cambios cerebrales, incluidas hiperintensidades de la sustancia blanca, lo que sugiere una reducción de la integridad estructural de la sustancia blanca. ^[16] El deterioro cognitivo, cuando se observa, ocasionalmente se ha atribuido a hipoglucemia y desequilibrios electrolíticos en la presentación inicial. ^[16] Un estudio de cohorte poblacional de 2023 de 714 pacientes con CAH clásica y 71400 sujetos de control predicen que los pacientes con CAH tienen una mayor prevalencia de lesiones y accidentes, especialmente en mujeres, pero se desconoce la causa. ^[230]

La mayor prevalencia de trastornos depresivos y de ansiedad, junto con la prescripción de antidepresivos por parte de los médicos, entre los jóvenes con CAH en comparación con la población general indica la posible necesidad de realizar pruebas de detección de síntomas de depresión y ansiedad en esta población específica. ^[231]

Dado que las personas con CAH presentan una mayor incidencia y gravedad de síntomas de conducta, ^[16] y que la manifestación de estos problemas de conducta puede atribuirse a una exposición excesiva a andrógenos endógenos y a los efectos secundarios de la terapia con glucocorticoides, ^[16] se debe hacer hincapié en la atención temprana Optimización del manejo de CAH para mitigar las ramificaciones psicológicas que puedan surgir. ^[232]

Pronóstico

Los resultados y el pronóstico de la CAH (hiperplasia suprarrenal congénita) pueden variar según varios factores, como el tipo específico de CAH, su gravedad, la detección temprana y el tratamiento adecuado. Con atención médica adecuada y tratamiento continuo, las personas con CAH pueden llevar una vida saludable. El seguimiento constante y el cumplimiento del tratamiento son cruciales para obtener resultados óptimos. ^[4]

Los niños con CAH a menudo experimentan un aumento de altura durante la primera infancia, pero su altura adulta final tiende a ser más baja de lo esperado. La edad ósea avanzada y la fusión temprana de las placas de crecimiento debido al exceso de andrógenos contribuyen a este resultado. Además, el tratamiento con glucocorticoides para la CAH puede afectar el crecimiento y provocar una disminución de la altura final. Los tratamientos experimentales que utilizan la hormona del crecimiento y análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante han demostrado cierto éxito en aumentar el aumento promedio de altura en aproximadamente 7,3 cm. La mayoría de los niños con CAH tienen un desarrollo neuropsicológico normal, aunque puede haber diferencias en las actividades de juego según el género influenciadas por la exposición prenatal a los esteroides sexuales. ^[1]

Si bien la densidad ósea suele ser normal en la mayoría de los pacientes, las anomalías metabólicas como la obesidad, la resistencia a la insulina, la dislipidemia (niveles anormales de lípidos en sangre) y el síndrome de ovario poliquístico son más prevalentes, ya sea debido a la enfermedad en sí o al tratamiento con glucocorticoides a largo plazo. ^[4]

La fertilidad es posible tanto para hombres como para mujeres con CAH, pero puede verse reducida debido a múltiples factores que abarcan la biología, la psicología, las influencias sociales y los aspectos sexuales. ^[4]

El manejo de la CAH requiere la colaboración entre diferentes profesionales de subespecialidades considerando la naturaleza compleja de las complicaciones de la enfermedad y las consecuencias a largo plazo. ^[1]

Incidencia y variantes

Según la mayoría de los estudios, la incidencia global de las formas clásicas oscila entre 1:14.000 y 1:18.000 nacimientos, según los programas de detección de recién nacidos y los registros nacionales de casos, pero esta situación es más común en poblaciones pequeñas genéticamente aisladas con pequeños acervos genéticos. ^[4] El 10% de los pacientes con formas clásicas de CAH tienen síndrome CAH-X , que se caracteriza por la presencia de características de CAH junto con características indicativas de síndrome de Ehlers-Danlos de tipo hipermovilidad . Esta condición es el resultado de una eliminación de un gen contiguo que afecta tanto a los genes CYP21A2 como a TNXB . ^{[233] [234]}

La incidencia de las formas no clásicas de CAH es de 1:200 a 1:1000 según diversas estimaciones, y también es mayor en grupos de personas con una alta tasa de matrimonio entre familiares, hasta 1:50. ^{[4] [235] [132]} La CAH no clásica puede identificarse incidentalmente durante la evaluación de oligomenorrea , amenorrea e infertilidad en mujeres. Sin embargo, una proporción significativa, aproximadamente el 90%, de mujeres con CAH no clásica siguen sin diagnosticarse. En cuanto a los hombres con CAH no clásica, su naturaleza asintomática comúnmente conduce a un subdiagnóstico. ^[dieciséis]

Historia

En el siglo XIX, se informaron casos de CAH, lo que llevó a comprender que la glándula suprarrenal influía en los fenotipos sexuales, además de ser misteriosamente necesaria para la supervivencia. ^[236]

En 1865, el patólogo napolitano Luigi De Crecchio describió detalladamente por primera vez la CAH en su forma sin pérdida de sal. ^[237] Sin embargo, a lo largo de los años se han logrado avances significativos en la comprensión y el tratamiento de la afección.

A principios del siglo XX, se aislaron numerosos esteroides suprarrenales y los bioensayos finalmente distinguieron glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos. ^[236]

En 1950, Wilkins, Bartter y Albright revolucionaron la endocrinología clínica con el uso de cortisona para tratar la CAH y marcaron el comienzo de una era productiva en la investigación de las glándulas suprarrenales pediátricas. A través de una cuidadosa investigación clínica, Wilkins estableció métodos modernos para tratar la CAH. ^[236]

En 1957, Alfred Bongiovanni notó un defecto en la 21-hidroxilación en la CAH, seguido de defectos en la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y la 11β-hidroxilasa. ^[236]

Las enzimas P450 se describieron entre 1962 y 1964, y la 21-hidroxilación fue la primera actividad identificada de las P450. ^[236]

En el último cuarto del siglo XX, académicos destacados que han contribuido al desarrollo del conocimiento de la CAH incluyen a Hans Selye, que estudió las respuestas al estrés y la función suprarrenal, ^[236] así como a Maria New , que realizó una extensa investigación sobre las opciones de tratamiento prenatal para la HSC. CAH.

De 1984 a 2004 se aplicaron técnicas de genética molecular para dilucidar las bases genéticas y bioquímicas de la CAH. ^[236]

sociedad y Cultura

La comprensión de la sociedad sobre la CAH puede variar ampliamente, lo que lleva a diferentes percepciones y actitudes hacia las personas que padecen esta afección. La falta de conciencia o conceptos erróneos sobre la CAH pueden contribuir al estigma o la discriminación. ^{[238] [239]}

Las discusiones sobre las condiciones intersexuales han evolucionado con el tiempo a medida que avanzaba la comprensión social. Existe consenso en que la CAH clásica es una condición intersexual. Sin embargo, para la CAH no clásica, existe un debate sobre si puede considerarse una condición intersexual. Anne Fausto-Sterling , sexóloga estadounidense, en un libro de 2000 "Sexing the Body" llegó a una estimación de que las personas con condiciones intersexuales representan el 1,7% de la población general. ^[240] Esta estimación es citada por varias organizaciones destacadas de defensa de las personas intersexuales. ^{[241] [242] [243] [244]} De estos individuos intersexuales , según Fausto-Sterling, el 88% tiene CAH no clásica. ^[240] Leonard Sax , psicólogo estadounidense y médico de familia, criticó estas cifras en una revisión publicada en 2002 en The Journal of Sex Research , afirmando que desde la perspectiva del médico, la CAH no clásica no es una condición intersexual. ^[245] Joel Best , profesor de sociología y justicia penal, ha citado la inclusión de CAH no clásica en las estimaciones de prevalencia intersexual en un libro de 2013 "Stat-Spotting: A Field Guide to Identificating Dubious Data" como un ejemplo de práctica estadística engañosa. . ^[246]

Diferentes contextos culturales pueden moldear las opiniones sobre la identidad de género , la sexualidad y las intervenciones médicas para las condiciones intersexuales. Las personas con diferencias visibles o necesidades de salud únicas asociadas con la CAH pueden enfrentar estigmatización social debido a la falta de conciencia, prejuicios o nociones preconcebidas sobre la intersexualidad. ^{[247] [248] [249] [250]}

Activistas, como Hida Viloria , que nació con una forma de CAH, abogan por una atención compasiva para las personas nacidas intersexuales. ^{[251] [252]}

Direcciones de investigación

La terapia génica es un enfoque terapéutico experimental que tiene como objetivo corregir el defecto genético subyacente responsable de una afección particular. En el contexto de la CAH, causada por mutaciones en el gen CYP21A2, la terapia de reemplazo genético consiste en introducir una copia funcional de este gen en las células donde se expresa este gen. El objetivo es normalizar la producción de 21-hidroxilasa, la enzima codificada por CYP21A2. Proporcionar una copia funcional de este gen puede mejorar la síntesis de hormonas suprarrenales y posteriormente normalizar la producción de cortisol y aldosterona. ^[253]

Actualmente, la terapia de reemplazo genético para la CAH se encuentra todavía en una etapa temprana de investigación y desarrollo. Se están explorando varios enfoques, incluido el uso de vectores virales que transportan una copia sana del gen CYP21A2 para introducirlo en las células diana. Otro enfoque se basa en la utilización de células madre embrionarias humanas (hESC) o células madre pluripotentes inducidas (iPSC) para generar células productoras de esteroides que potencialmente pueden reemplazar o complementar el tejido suprarrenal disfuncional en personas con CAH. Sin embargo, aún no está claro cómo se pueden probar nuevos enfoques, ya que todavía no existen modelos experimentales para esta enfermedad para la terapia génica. ^[254]

Ver también

• Errores innatos del metabolismo de los esteroides.
• Hiperplasia suprarrenal congénita
• insuficiencia suprarrenal
• Trastornos del desarrollo sexual.
• Intersexualidad , pseudohermafroditismo y genitales ambiguos
• 21-hidroxilasa

Referencias

•  Este artículo incorpora texto disponible bajo la licencia CC BY-SA 4.0.

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enlaces externos

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre hiperplasia suprarrenal congénita deficiente en 21-hidroxilasa
• Entrada de OMIM sobre hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa