La hormona antimülleriana ( AMH ), también conocida como hormona inhibidora de Müller ( MIH ), es una hormona glicoproteica estructuralmente relacionada con la inhibina y la activina de la superfamilia beta del factor de crecimiento transformante , cuyas funciones clave son la diferenciación del crecimiento y la foliculogénesis . [5] En humanos, está codificado por el gen AMH , en el cromosoma 19p 13.3, [6] mientras que su receptor está codificado por el gen AMHR2 en el cromosoma 12 . [7]
La AMH es activada por SOX9 en las células de Sertoli del feto masculino. [8] Su expresión inhibe el desarrollo del tracto reproductivo femenino, o conductos de Müller ( conductos paramesonéfricos ), en el embrión masculino , deteniendo así el desarrollo de las trompas de Falopio, el útero y la parte superior de la vagina. [9] [10] [8] La expresión de AMH es fundamental para la diferenciación sexual en un momento específico durante el desarrollo fetal y parece estar estrechamente regulada por el receptor nuclear SF-1 , los factores de transcripción GATA , el gen de reversión sexual DAX1 y el gen DAX1. hormona estimulante (FSH). [11] [12] [13] Se ha demostrado que las mutaciones tanto en el gen AMH como en el receptor de AMH tipo II causan la persistencia de derivados müllerianos en hombres que normalmente están masculinizados. [14]
La AMH también es un producto de las células de la granulosa de los folículos preantrales y antrales pequeños en las mujeres. Como tal, la AMH sólo está presente en el ovario hasta la menopausia . [15] Así, la AMH permite predecir la edad a la que se producirá la menopausia. La producción de AMH regula la foliculogénesis al inhibir el reclutamiento de folículos del grupo en reposo para seleccionar el folículo dominante, después de lo cual la producción de AMH disminuye. [15] [16] Como producto de las células de la granulosa, que envuelven cada óvulo y les proporcionan energía, la AMH también puede servir como biomarcador molecular del tamaño relativo de la reserva ovárica . [17] En humanos, esto es útil porque la cantidad de células en la reserva folicular se puede usar para predecir el momento de la menopausia. [18] En bovinos, la AMH se puede utilizar para la selección de hembras en programas de transferencia de embriones multiovulatorios prediciendo el número de folículos antrales desarrollados hasta la ovulación. [19] La AMH también se puede utilizar como marcador de disfunción ovárica, como en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP).
La AMH es una glicoproteína dimérica con una masa molar de 140 kDa . [20] La molécula consta de dos subunidades idénticas unidas por puentes de sulfuro y caracterizadas por el dímero N-terminal (pro-región) y el dímero C-terminal. [5] La AMH se une a su receptor tipo 2 AMHR2 , que fosforila un receptor tipo I bajo la vía de señalización del TGF beta . [5]
En los mamíferos machos, la AMH impide el desarrollo de los conductos de Müller hacia el útero y otras estructuras de Müller. [9] El efecto es ipsilateral, es decir, cada testículo suprime el desarrollo mülleriano sólo en su propio lado. [21] En los seres humanos, esta acción tiene lugar durante las primeras ocho semanas de gestación. Si no se produce ninguna hormona a partir de las gónadas, los conductos müllerianos se desarrollarán gracias a la presencia de Wnt4, mientras que los conductos de Wolff , que son responsables de las partes reproductivas masculinas, morirán debido a la presencia de COUP-TFII. [22] Las cantidades de AMH que se pueden medir en la sangre varían según la edad y el sexo. La AMH actúa interactuando con receptores específicos en la superficie de las células de los tejidos diana ( receptores de la hormona antimülleriana ). El efecto más conocido y específico, mediado a través de los receptores de AMH tipo II, incluye la muerte celular programada ( apoptosis ) del tejido diana (los conductos de Müller fetales).
La AMH es producida por las células de la granulosa de los folículos preantrales y antrales, restringiendo su expresión a los folículos en crecimiento, hasta que hayan alcanzado el tamaño y el estado de diferenciación en el que son seleccionados para predominar por la acción de la FSH hipofisaria. La expresión de AMH ovárica se ha observado ya en la semana 36 de gestación en fetos humanos. [23] La expresión de AMH es mayor en la etapa de reclutamiento de la foliculogénesis, en los folículos preantrales y antrales pequeños. Esta expresión disminuye a medida que los folículos se desarrollan y entran en la etapa de selección, momento en el que aumenta la expresión de FSH. [24] Algunas autoridades sugieren que es una medida de ciertos aspectos de la función ovárica, [25] útil para evaluar afecciones como el síndrome de ovario poliquístico y la insuficiencia ovárica prematura . [26]
La producción de AMH por las células de Sertoli de los testículos permanece alta durante la niñez en los hombres, pero disminuye a niveles bajos durante la pubertad y la vida adulta. Se ha demostrado que la AMH regula la producción de hormonas sexuales , [27] y los cambios en los niveles de AMH (aumento en las mujeres, disminución en los hombres) pueden estar implicados en el inicio de la pubertad en ambos sexos. También se ha descubierto que los receptores funcionales de AMH se expresan en neuronas del cerebro de ratones embrionarios y se cree que desempeñan un papel en el desarrollo del cerebro sexualmente dimórfico y el consiguiente desarrollo de comportamientos específicos de género. [28] En un clado de peces de roca Sebastes en el noroeste del Océano Pacífico, una copia duplicada del gen AMH (llamado AMHY ) es el gen maestro que determina el sexo. [29] Los experimentos in vitro demuestran que la sobreexpresión de AMHY provoca la inversión del sexo de mujer a hombre en al menos una especie, S. schlegelii . [29]
En los hombres, la actividad embrionaria inadecuada de AMH puede provocar el síndrome persistente del conducto de Müller (PMDS), en el que hay un útero rudimentario y los testículos generalmente no descienden . El gen AMH ( AMH ) o el gen de su receptor ( AMH-RII ) suelen ser anormales. Las mediciones de AMH también se han utilizado ampliamente en la evaluación de la presencia y función testicular en bebés con afecciones intersexuales , genitales ambiguos y criptorquidia . [30]
Un estudio publicado en Nature Medicine encontró un vínculo entre el desequilibrio hormonal en el útero y el síndrome de ovario poliquístico (SOP), específicamente la exposición prenatal a la hormona antimülleriana. [31] Para el estudio, los investigadores inyectaron AMH a ratones preñados para que tuvieran una concentración de la hormona más alta de lo normal. De hecho, dieron a luz a hijas que luego desarrollaron tendencias similares al síndrome de ovario poliquístico. Estos incluían problemas de fertilidad, pubertad retrasada y ovulación errática. Para revertirlo, los investigadores administraron a los ratones poliquísticos un fármaco de FIV llamado cetrorelix , que hizo que los síntomas desaparecieran. Estos experimentos deberían confirmarse en humanos, pero podría ser el primer paso para comprender la relación entre el ovario poliquístico y la hormona antimülleriana.
En mujeres sanas, la AMH es apenas detectable o indetectable en la sangre del cordón umbilical al nacer y demuestra un marcado aumento a los tres meses de edad; aunque sigue siendo detectable, cae hasta los cuatro años antes de aumentar linealmente hasta los ocho años y permanece bastante constante desde la mitad de la infancia hasta los primeros años de la edad adulta; no cambia significativamente durante la pubertad . [32] El aumento durante la niñez y la adolescencia probablemente refleje diferentes etapas del desarrollo del folículo. [33] A partir de los 25 años, la AMH disminuye a niveles indetectables en la menopausia. [32]
La medición estándar de AMH sigue el ensayo de Generación II . Esto debería dar los mismos valores que el ensayo IBC utilizado anteriormente, pero los valores de AMH del ensayo DSL utilizado anteriormente deben multiplicarse por 1,39 para ajustarse a los estándares actuales porque utilizaba anticuerpos diferentes. [34]
Evidencia débil sugiere que la AMH debería medirse sólo en la fase folicular temprana debido a la variación a lo largo del ciclo menstrual . Además, los niveles de AMH disminuyen con el uso actual de anticonceptivos orales y con el tabaquismo actual . [35]
Los rangos de referencia para la hormona antimülleriana, estimados a partir de grupos de referencia en los Estados Unidos , son los siguientes: [36]
Hembras:
Machos:
Las mediciones de AMH pueden ser menos precisas si la persona que se mide tiene deficiencia de vitamina D. [37] Tenga en cuenta que los hombres nacen con niveles de AMH más altos que las mujeres para iniciar la diferenciación sexual, y en las mujeres, los niveles de AMH disminuyen con el tiempo a medida que también disminuye la fertilidad. [37]
La comparación del nivel de AMH de un individuo con respecto a los niveles promedio [32] es útil en la evaluación de la fertilidad, ya que proporciona una guía para la reserva ovárica . Debido a que ningún factor externo puede alterar el nivel de AMH, ayuda a identificar si una mujer necesita considerar congelar óvulos o intentar un embarazo más temprano que tarde si su fertilidad futura a largo plazo es deficiente. [38] Se ha descubierto que un nivel más alto de hormona antimülleriana cuando se prueba en mujeres de la población general tiene una correlación positiva con la fertilidad natural en mujeres de 30 a 44 años que desean concebir espontáneamente, incluso después de ajustar por edad. [35] Sin embargo, esta correlación no se encontró en un estudio comparable de mujeres más jóvenes (de 20 a 30 años). [35]
La AMH es un predictor de la respuesta ovárica en la fertilización in vitro (FIV). La medición de la AMH respalda las decisiones clínicas, pero por sí sola no es un predictor sólido del éxito de la FIV. Las mujeres con niveles más bajos de AMH aún pueden quedar embarazadas [39] Además, los niveles de AMH se utilizan para estimar el suministro de óvulos restante de una mujer. [40]
Según las directrices NICE de fertilización in vitro , un nivel de hormona antimülleriana menor o igual a 5,4 pmol/L (0,8 ng/mL) predice una baja respuesta a la estimulación de gonadotropinas en la FIV, mientras que un nivel mayor o igual a 25,0 pmol/L (3,6 ng/mL) predice una respuesta alta. [41] Otros valores de corte encontrados en la literatura varían entre 0,7 y 20 pmol/L (0,1 y 2,97 ng/mL) para una respuesta baja a la hiperestimulación ovárica. [34] Posteriormente, los niveles más altos de AMH se asocian con una mayor probabilidad de nacer vivo después de la FIV, incluso después de ajustar por edad. [35] [42] De este modo, la AMH se puede utilizar para racionalizar el programa de inducción de la ovulación y las decisiones sobre el número de embriones a transferir en técnicas de reproducción asistida para maximizar las tasas de éxito del embarazo y minimizar al mismo tiempo el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). [43] [44] La AMH puede predecir una respuesta excesiva en la hiperestimulación ovárica con una sensibilidad y especificidad del 82% y 76%, respectivamente. [45]
La medición de AMH sola puede ser engañosa, ya que se producen niveles altos en afecciones como el síndrome de ovario poliquístico y, por lo tanto, los niveles de AMH deben considerarse junto con una exploración transvaginal de los ovarios para evaluar el recuento de folículos antrales [46] y el volumen ovárico. [47]
Los estudios sobre tratamientos para mejorar la reserva ovárica baja y los niveles bajos de AMH han tenido cierto éxito. La mejor evidencia disponible actualmente sugiere que la DHEA mejora la función ovárica, aumenta las posibilidades de embarazo y, al reducir la aneuploidía, reduce las tasas de aborto espontáneo. [48] Los estudios sobre DHEA para niveles bajos de AMH muestran que se debe tomar una dosis de 75 mg durante un período de 16 semanas. La mejora de la calidad de los ovocitos/embriones con la suplementación con DHEA sugiere potencialmente un nuevo concepto de envejecimiento ovárico, donde envejecen los entornos ováricos, pero no los ovocitos en sí. La DHEA tiene resultados positivos para las mujeres con niveles de AMH superiores a 0,8 ng/ml o 5,7 pmol/L [49] La DHEA no tiene ningún efecto aparente sobre los ovocitos o el entorno ovárico por debajo de este rango.
Los estudios sobre la suplementación con CoQ10 en un modelo animal envejecido retrasaron el agotamiento de la reserva ovárica, restauraron la expresión del gen mitocondrial de los ovocitos y mejoraron la actividad mitocondrial. [50] Los autores señalan que replicar las 12 a 16 semanas de uso de suplementos de CoQ10 en ratones para lograr estos resultados sería el equivalente a una década en humanos. [50]
Se cree que la vitamina D desempeña un papel en la regulación de la AMH. El promotor del gen AMH contiene un elemento de respuesta a la vitamina D que puede hacer que el estado de la vitamina D influya en los niveles séricos de AMH. Las mujeres con niveles de vitamina D de 267,8 ± 66,4 nmol/L muestran una tasa de éxito 4 veces mayor con el procedimiento de FIV que aquellas con niveles bajos de 104,3 ± 21 nmol/L. Se debe considerar la deficiencia de vitamina D cuando se obtienen los niveles séricos de AMH para el diagnóstico. [37]
En mujeres con cáncer, la radioterapia y la quimioterapia pueden dañar la reserva ovárica. En tales casos, una AMH previa al tratamiento es útil para predecir la pérdida de función ovárica a largo plazo posterior a la quimioterapia, lo que puede indicar estrategias de preservación de la fertilidad , como la criopreservación de ovocitos . [35] Una AMH posterior al tratamiento se asocia con una disminución de la fertilidad. [33] [35]
Los tumores de células de la granulosa del ovario secretan AMH, y las pruebas de AMH tienen una sensibilidad que oscila entre el 76 y el 93% para diagnosticar dichos tumores. [35] La AMH también es útil para diagnosticar la recurrencia de tumores de células de la granulosa. [35]
En medicina veterinaria, las mediciones de AMH se utilizan para determinar el estado de castración en perros y gatos machos y hembras. Los niveles de AMH también se pueden utilizar para diagnosticar casos de síndrome del remanente ovárico. [51]
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno endocrino que se encuentra con mayor frecuencia en mujeres en edad reproductiva y que se caracteriza por oligo o anovulación , hiperandrogenismo y ovarios poliquísticos (PCO). [52] Este trastorno endocrino aumenta los niveles de AMH casi dos o tres veces más en mujeres con síndrome de ovario poliquístico que en mujeres de tipo normal. Esto a menudo se atribuye al aumento del número de folículos característico del síndrome de ovario poliquístico, lo que indica un aumento de las células de la granulosa ya que rodean cada óvulo individual. [53] Sin embargo, el aumento de los niveles de AMH también se ha atribuido no solo al mayor número de folículos, sino también a una mayor cantidad de AMH producida por folículo. [54] Los altos niveles de andrógenos, característicos del síndrome de ovario poliquístico, también estimulan y proporcionan retroalimentación para una mayor producción de AMH. [24] De esta manera, la AMH se ha considerado cada vez más como una herramienta o biomarcador que puede usarse para diagnosticar o indicar el síndrome de ovario poliquístico.
El síndrome de Turner es la enfermedad hereditaria relacionada con los cromosomas sexuales más común en mujeres en todo el mundo, con una incidencia de 1 de cada 2000 nacimientos de mujeres vivas. [55] Una de las características patológicas importantes es la insuficiencia ovárica prematura, que conduce a amenorrea o incluso infertilidad. Se recomendó que los especialistas controlaran de forma rutinaria la hormona folículo estimulante y la inhibina B para especular sobre el estado del ovario. Recientemente, varios investigadores recomiendan la hormona antimülleriana como un biomarcador más preciso del desarrollo folicular. La función biológica de la hormona antimülleriana en el ovario es contrarrestar el reclutamiento de folículos primordiales desencadenado por la FSH, reservando el conjunto de folículos para un mayor reclutamiento y ovulación. Cuando llega la menopausia, la concentración sérica de la hormona antimülleriana será casi indetectable entre las mujeres normales. Por lo tanto, las variaciones en los niveles de AMH durante la infancia pueden teóricamente predecir la duración de la vida reproductiva de cualquier niña, suponiendo que la velocidad de la pérdida continua de folículos sea comparable entre individuos. [56]
Se ha sintetizado AMH. Su capacidad para inhibir el crecimiento de tejido derivado de los conductos de Müller ha generado esperanzas de utilidad en el tratamiento de una variedad de afecciones médicas que incluyen endometriosis , adenomiosis y cáncer de útero . Se están realizando investigaciones en varios laboratorios. Si hubiera ensayos de AMH más estandarizados, podría usarse como biomarcador del síndrome de ovario poliquístico . [57]
En ratones, se ha demostrado que un aumento de AMH reduce la cantidad de folículos en crecimiento y, por lo tanto, el tamaño general de los ovarios. Este aumento en la producción de AMH reduce los folículos primarios, secundarios y antrales sin reducir el número de folículos primordiales, lo que sugiere un bloqueo de la activación del folículo primordial. Esto puede proporcionar un método anticonceptivo viable que protege la reserva ovárica de ovocitos durante la quimioterapia sin extraerlos del cuerpo, permitiendo la posibilidad de reproducción natural más adelante en la vida. [58]
El adjetivo mülleriano se escribe mülleriano o mülleriano , dependiendo de la guía de estilo vigente ; el término derivado con el prefijo anti- es entonces antimülleriano , antimülleriano o antimülleriano . Los conductos de Müller llevan el nombre de Johannes Peter Müller . [59]
A continuación se muestra una lista de los nombres que se han utilizado para la hormona antimülleriana. En aras de la simplicidad, esta lista ignora algunas variaciones ortográficas ; por ejemplo, proporciona sólo una fila para "hormona inhibidora de Müller", aunque hay cuatro estilos aceptables para la misma (M mayúscula o m minúscula, guión o espacio).