Estas relaciones le permitieron ser nombrado, en 1467, obispo de Savona por el papa Paulo II para, posteriormente, ingresar en la Curia Romana y en 1473, ser nombrado cardenal por su antecesor, el papa Sixto IV.Su llamada a los monarcas cristianos resultó infructuosa porque estos andaban enzarzados en luchas entre sí.El principal obstáculo para la cruzada fue un prolongado conflicto con el rey Fernando I de Nápoles.Favorable al partido aragonesista, cuyo principal representante en la Curia era el cardenal Rodrigo Borgia (futuro papa Alejandro VI), continuó como su antecesor impulsando la Inquisición en los reinos de Castilla y Aragón.Envió al Sacro Imperio Romano Germánico a los inquisidores Heinrich Kramer y Jacob Sprenger (el «apóstol» del rosario), que realizarán la que es considerada como la primera «caza de brujas» de la Historia.[3] En 1486 Inocencio VIII prohibió la lectura de las cuatrocientas proposiciones del erudito Pico della Mirandola por considerarlas heréticas.
