Fue parte de la Intendencia de Trujillo, que llegó a tener nueve partidos que fueron Trujillo, Lambayeque, Piura, Cajamarca, Huamachuco, Chota, Moyobamba, Chachapoyas, Jaén y Maynas.
En sus orígenes parecía un cuartel general en el que se organizaban las expediciones de reconocimiento y misiones evangelizadoras.
Tras la fiebre del caucho en el río Amazonas, gran parte de la población, abandonó la región con el fin de encontrar nuevas riquezas, en su lugar, llegaron a la región las primeras familias extranjeras (principalmente de Francia, Rusia y el Imperio Otomano) que empezaron a desarrollar el movimiento comercial con el Brasil.
Hasta antes de la construcción vial, la comunicación regional se realizaba por vía aérea, y casi todas las localidades contaban con su propio aeropuerto o campo de aterrizaje, también era muy activo el flujo comercial fluvial con Iquitos y el Brasil.
En varias oportunidades los poderes políticos de Lima intentaron redefinir la región.
Durante la guerra contra el terrorismo entre 1990 y el año 2000, la zona sur de la región (Tocache, al igual que grandes áreas de las provincias de Mariscal Cáceres, Bellavista, Huallaga y numerosas localidades en el resto del departamento, quedaron inmersos en la violencia y poder del narcotráfico.
San Martín es una de las regiones con mayor crecimiento demográfico del país.
Se espera que para el 2021 la región supere con creces el millón de habitantes[cita requerida].
Los primeros habitantes de la región fueron los chachapoyas, chayahuitas, chazutas, huambishas, uquihuas, entre otros numerosos grupos étnicos que dejaron vestigios de su sociedad, tanto en nivel cultural, social, lingüístico y arquitectónico.
En la actualidad existen más de 16 grupos étnicos amazónicos distintos en San Martín, entre los cuales destacan los grupos quechua lamistas, aguaruna y chayahuita, que poseen aproximadamente 20,000 y 7,000 miembros respectivamente.
[cita requerida] Estas poblaciones tienen mayor representación en la zona del Alto Mayo (provincias de Moyobamba y Rioja) dónde poseen territorios respectivos, comercian entre miembros de cada comunidad y reciben educación bilingüe.
Suman unos 35 000 miembros, concentrándose la mayoría en la ciudad de Lamas y sus alrededores[cita requerida].
Son pocos los miembros de la primera gran migración que evitaron el mestizaje, en la actualidad se concentran en Moyobamba y otros en Lima.
La mayoría de ellos poseen apellidos reconocibles como Benzaquen, Mosés, o Bayamian.
Aunque no existen datos precisos se aproxima su población total entre 1,000 y 2,000 miembros, concentrándose en Moyobamba.
Sus miembros, alrededor de 200[cita requerida], se concentran sobre todo en Tarapoto, donde poseen una pequeña sinagoga, una emisora radial y un periódico virtual.
Existen también algunas familias de origen palestino, sirio, ruso y belga.
Existen centros avícolas numerosos, que han tenido en los últimos años un aumento de carácter explosivo.
Los principales platos típicos son: Las bebidas típicas más usuales son: masato, aguardiente, ventisho, siete raíces, uvachado, chuchuhuasi, chapo, chicha fuerte y cortesachados.