Remodelación de la cromatina
Esta remodelación es realizada principalmente por: 1) Modificaciones covalentes de las histonas por enzimas específicas (ej.
: histona acetiltransferesas (HATs), deacetilasas, metiltransferasas y quinasas; y 2) Complejos proteicos remodeladores de la cromatina dependientes de ATP, los cuales mueven, eyectan o restructuran los nucleosomas.
Estas modificaciones enzimáticas incluyen acetilación, metilación, fosforilación y ubiquitinización, ocurriendo principalmente en los extremos N-terminal de las histonas.
Las lisinas metiladas son las marcas o modificaciones mejor conocidas del código de las histonas, ya que estas se corresponden con un estado de expresión génica activa.
Además de otras modificaciones, como la metilación del ADN, estas constituyen el código epigenético.
Existe evidencia de que este código está escrito por enzimas específicas, las cuales pueden, por ejemplo, metilar o acetilar el ADN ("escritoras"), eliminado por otras enzimas con actividad demetilasa o deacetilasa ("borradoras"), y finalmente, identificado por proteínas ("lectoras"), las cuales son reclutadas a estas modificaciones uniéndose vía dominios específicos (ej.
[13] Todos los complejos tienen una subunidad ATPasa, la cual pertenece a la superfamilia de proteínas SNF2.
Recientemente se ha identificado complejos dependientes de ATP que contienen una subunidad similar a Snf2 ATPasa, la cual también tiene actividad deacetilasa.
Aunque todos los remodeladores comparten un dominio común ATPasa, cumplen funciones específicas para diferentes procesos biológicos (reparación del ADN, apoptosis etc.) Esto se debe al hecho de que cada complejo tiene dominios proteicos únicos (helicasa, bromodominio etc.) en su región ATPasa, además de que están compuestas de diferentes subunidades.
[16] Esta parece iniciarse por PARP1, cuya acumulación en el sitio de reparación alcanza el 50% en 1,6 segundos tras la rotura del ADN.
Las mutaciones en estos remodeladores de la cromatina y las modificaciones covalentes en histonas pueden favorecer potencialmente la autosuficiencia en el crecimiento celular y el escape de las señales celulares reguladoras del crecimiento, dos importantes características del cáncer.
Los HDIs se utilizan principalmente para terapia adyuvante en diferentes tipos de cáncer.
[36] El estrógeno está bien caracterizado como un factor mitogénico en la tumorogénesis y progresión del cáncer de mama vía la unión al receptor alfa del estrógeno (ER-α).
La senescencia celular se refiere al término permanente del ciclo celular, donde las células, tras la mitosis, siguen siendo metabólicamente activas pero dejan de proliferar[45][46] La senescencia puede surgir debido a la degradación asociada con la edad, el desgaste de los telómeros, progeria, cáncer y otras formas de daño o enfermedad.
[47][48][45] Ocurre modificaciones en la arquitectura de la cromatina, ya que la heterocromatina constitutiva migra al centro del núcleo y desplaza a la eucromatina y la heterocromatina facultativa a regiones periféricas de este.
Esto altera las interacciones cromatina-lámina e invierte el patrón típico de una célula mitoticamente activa.
[49] Las variantes de histonas con dos exones se encuentran sobre-expresadas en células senescentes, produciendo nucleosomas modificados que contribuyen a una cromatina más permisiva a los cambios en la senescencia.
[50] Aunque la transcripción de variantes de histonas puede ser elevada, las histonas canónicas no se expresan debido a que esto solo ocurre en la fase S del ciclo celular y las células senescentes son postmitóticas.
