[1]​ Dado que la duplicación precisa del genoma es fundamental para una división celular exitosa, los procesos que ocurren durante la fase S están estrictamente regulados y ampliamente conservados.

La entrada en la fase S está controlada por el punto de restricción G1 (R), que compromete a las células con el resto del ciclo celular si hay nutrientes adecuados y señalización de crecimiento.

[2]​ En consecuencia, la entrada en la fase S está controlada por vías moleculares que facilitan un cambio rápido y unidireccional en el estado celular.

[5]​ Dado que el nuevo ADN debe empaquetarse en nucleosomas para funcionar correctamente, la síntesis de las proteínas de las histonas canónicas (no variante) se produce junto con la replicación del ADN.

[7]​ Sin embargo, una vez que termina la fase S, tanto la SLBP como el ARN unido se degradan rápidamente.

[9]​ Las histonas libres producidas por la célula durante la fase S se incorporan rápidamente en nuevos nucleosomas.

El núcleo del nucleosoma H3-H4 paterno permanece completamente separado del H3-H4 recién sintetizado, lo que da como resultado la formación de nucleosomas que contienen H3-H4 exclusivamente viejos o H3-H4 exclusivamente nuevos.

[10]​[11]​ Las histonas "antiguas" y "nuevas" se asignan a cada hebra hija de forma semi-aleatoria, lo que resulta en una división equitativa de las modificaciones reglamentarias.

La estrecha correlación observada entre H3.3/H2A.Z y las regiones transcripcionalmente activas prestan apoyo a este mecanismo propuesto.

[10]​ Durante la fase S, la célula examina continuamente su genoma en busca de anomalías.