Punto de restricción

[1]​ Originalmente, Howard Martin Temin demostró que las células de pollo alcanzan un punto en el que se comprometen a replicar su ADN y no dependen de las señales extracelulares.

Anteriormente, G1 se había definido simplemente como el tiempo entre la mitosis y la fase S .

No se conocían lugar-marcadores moleculares o morfológicos para la posición de una celda en G1.

Antes del punto R, una célula requiere que estos estimulantes extracelulares comiencen a progresar a través de las tres primeras subfases de G1 (competencia, entrada G1a, progresión G1b).

Además de otras funciones pro-crecimiento y pro-supervivencia, Akt inhibe la glucógeno sintasa quinasa-3β (GSK3β), previniendo así la fosforilación mediada por GSK3β y la posterior degradación de la ciclina D1[9]​ ( ver figura [10]​ ).

En última instancia, se produce la activación transcripcional de ciertos genes diana.

La ciclina D, sin embargo, tiene una alta tasa de rotación (t1/2<25 min).

Los complejos activos de ciclina D-cdk fosforilan la proteína del retinoblastoma (pRb) en el núcleo.

La Rb no fosforilada actúa como un inhibidor de G1 al prevenir la transcripción mediada por E2F.

Una vez fosforilada, E2F activa la transcripción de las ciclinas E y A.

[15]​[16]​[17]​ La ciclina E-cdk activa comienza a acumularse y completa la fosforilación de pRb, como se muestra en la figura.

E2F promueve su propia activación, y también promueve la inhibición de su propio inhibidor ( pRb ), formando dos circuitos de retroalimentación (entre otros) que son importantes para establecer sistemas biestables.

Algunos de los genes más comúnmente mutados en el cáncer incluyen Cdks y CKI; los Cdks hiperactivos o los CKI inactivos disminuyen la rigurosidad del punto de restricción, lo que permite que más células eviten la senescencia.

En condiciones fisiológicas normales, toda la proliferación celular está regulada por el punto de restricción.

Los medicamentos de quimioterapia típicamente atacan las células que están proliferando rápidamente.