Debido a su minoría de edad, se encargó de la regencia su madre Margarita, quien fue depuesta al volver a casarse al año siguiente (1514), por lo que tomó su lugar John Stewart, II duque de Albany, quien era el siguiente en la línea sucesoria después del rey y su hermano Alejandro, duque de Ross, fallecido en 1515.
Sin embargo, cuando la guerra estalló nuevamente entre Inglaterra y Francia, Archibald Douglas, VI conde de Angus, padrastro del joven monarca, expulsó a Albany y mantuvo confinado a Jacobo en el castillo de Edimburgo.
Margarita, divorciada de Angus en 1527, rescató a Jacobo, quien en 1528 asumió las riendas del gobierno.
Pero la frágil princesa no viviría más que seis meses, muriendo el 7 de julio del mismo año en Edimburgo.
El más famoso de los reformadores condenados a muerte fue Patrick Hamilton que fue quemado vivo como hereje en St.