Se opuso al matrimonio de María con Lord Darnley en 1565, e inició la fallida rebelión conocida como 'Chaseabout Raid', junto al conde de Argyll y a los miembros del clan Hamilton, ante el temor de un retorno al catolicismo.

Fue declarado traidor, tras lo que huyó a Inglaterra.

Tras la muerte de David Rizzio, fue perdonado por la reina y regresó a Escocia.

Se mantuvo al margen del asesinato de Lord Darnley, y consiguió evitar las intrigas que rodearon el matrimonio de Maria con el conde de Bothwell huyendo a Francia.

Una vez resuelto el problema, Moray se centró en el gobierno de Escocia, consiguiendo restablecer la seguridad civil y eclesiástica, lo que le valió el título de "El Buen Regente".